MAKALAH FARMAKOKIMIA

INTERAKSI OBAT RESEPTOR

Disusun Oleh: Wagiyanti Annishfia L.R. Maya Indra R. Nurul Rahma F. Prihatiwi A. Kelompok Kelas FA/08395 FA/08399 FA/08400 FA/08405 FA/08406 : IX : FSI 2009

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS GADJAH MADA YOGYAKARTA 2011

INTERAKSI OBAT RESEPTOR A. PENDAHULUAN Obat adalah senyawa kimia unik yang dapat berinteraksi secara selektif dengan sistem biologi. Obat dapat memicu suatu sistem dan menghasilkan efek, dapat menekan suatu sistem, atau tidak berinteraksi secara langsung dengan suatu sistem tetapi dapat memodulasi efek dari obat lain. Reseptor didefinisikan sebagai suatu makromolekul seluler yang secara spesifik dan langsung berikatan dengan ligan (obat, hormon, neurotransmiter) untuk memicu proses biokimiawi antara dan di dalam sel yang akhirnya menimbulkan efek. (Ikawati, 2006). Reseptor merupakan senyawa biopolimer dalam tubuh orgnisme yang dapat berinteraksi dengan senyawa kimia tertentu sehingga menghasilkan tanggapan biologis. Secara umum, reseptor adalah suatu protein integral misalnya makromolekul polipeptida yang tertanam pada lapisan fosfolipida pada membran sel. Reseptor bekerja dalam lingkungan membran sel, sehingga sifat dan mekanisme aksi dari reseptor akan tergantung pada lingkungan kimia dari membran fosfolipid. Selain di membran sel, beberapa reseptor juga terdapat di dalam sitoplasma dan membran inti sel. Reseptor berfungsi untuk mengenal dan mengikat suatu ligan/obat dengan spesifitas yang tinggi dan meneruskan signal tersebut ke dalam sel melalui beberapa cara yaitu: 1. Perubahan permeabilitas membran 2. Pembentukan second messenger 3. Mempengaruhi transkripsi gen

Gambar 1. Pengikatan ligan oleh reseptor dan penerusan sinyal.

2

Berdasarkan tranduksi sinyalnya, maka reseptor dapat diklasifikasikan menjadi 4 kelompok, yaitu: a. Reseptor kanal ion (reseptor ionotropik) Reseptor kanal ion merupakan reseptor membran yang langsung terhubung oleh suatu kanal ion dan memperantarai aksi simpatik yang cepat. Contoh : reseptor asetilkolin nikotonik, GABA, dan glutamat. b. Reseptor terhubung dengan protein G Reseptor terhubung protein-G merupakan reseptor membran yang tergandeng dengan sistem efektor yang disebut protein G. Selain disebut reseptor metabotropik, reseptor ini juga sering disebut reseptor 7 trans membran karena rangkaian peptide ini melintasi membrane sebanyak 7 kali. Reseptor ini memperantarai aksi yang lambat beberapa neurotransmitter dan hormon. Contoh : reseptor adrenergik, serotonin, dan asetilkolin muskarinik. c. Reseptor yang terkait dengan aktifitas kinase (tirosin kinase) Reseptor tirosin kinase merupakan reseptor single transmembran yang memiliki aktivitas kinase dalam sinyal transduksinya. Contoh : reseptor sitokin, growth factor, dan insulin. d. Reseptor intrasel Reseptor intraseluler merupakan jenis reseptor yang berada pada membran sel khususnya pada sitoplasma dan nukleus. Artinya langsung mengatur transkripsi gen yang menentukan sintesis protein tertentu.Contoh : reseptor PPARγ.

Gambar 2. Macam reseptor berdasar transduksi sinyal.

3

dimana obat tidak akan dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor. Teori ini memperkirakan satu molekul obat akan menempati satu sisi reseptor. Interaksi yang terjadi antara struktur dalam tubuh (sisi reseptor) dengan molekul asing yang sesuai (obat) yang saling mengisi akan menimbulkan suatu respon biologis. Teori Pendudukan Dikemukakan oleh Clark pada tahun 1926. 2. Ada beberapa teori interaksi obat-reseptor. Teori Klasik Ehrlich (1907) memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep sederhana tentang interaksi antara obat-reseptor. B. antara lain: 1. Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahapan yaitu : 1. Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik dan memerlukan energi 2. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respon biologis dan memerlukan efikasi atau aktivitas intrinsik.Gambar 3. Obat harus diberikan dalam jumlah 4 . Macam reseptor berdasar transduksi sinyal. TEORI OBAT RESEPTOR Mekanisme timbulnya respon biologis dapat dijelaskan dengan teori interaksi obatreseptor. Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik molekul obat harus mempunyai faktor sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula.

3.berlebih agar tetap efektif selama proses pembentukan kompleks. maka terjadi efek antagonis. 4. Perubahan konformasi ini menyebabkan asam amino lisin dan metionin menjadi “tertutup” dan gugus SH menjadi terbuka. Senyawa dikatakan antagonis jika kecepatan asosiasi sangat besar sedangkan disosiasinya kecil. Teori Kecepatan Croxatto dan Huidobro (1956). Diduga bahwa enzim atau protein membran memegang peranan penting dalam pengangkutan ion. Teori Kesesuaian Terimbas (Fit-induced Theory) Koshland (1958) mengemukakan bahwa ikatan enzim dan substrat dapat menginduksi terjadinya perubahan konformasi struktur enzim sehingga menyebabkan orientasi gugus-gugus enzim. Besar efek biologis yang terjadi sesuai dengan jumlah reseptor spesifik yang diduduki molekul obat yang juga sebanding dengan banyak kompleks obat-reseptor yang terbentuk. Sedangkan bila obat menjadi terikat cukup kuat. Dan senyawa agonis parsial adalah jika kecepatan asosiasi dan disosiasinya tidak maksimal. Bila perubahan struktur protein mengarah pada konfigurasi sehingga obat tidak terikat kuat dan mudah terdisosiasi maka terjadi efek agonis. tipe kerja obat ditentukan oleh kecepatan penggabungan (asosisasi) dan peruraian (disosiasi) komplek obat-reseptor dan bukan dari pembentukan komplek obat-reseptor yang stabil. Kemudian teori ini dijelaskan oleh Paton (1961) yang mengemukakan bahwa efek biologis setara dengan kecepatan ikatan obatreseptor dan bukan dari jumlah reseptor yang diduduki oleh obat. Hal di atas digunakan sebagai dasar untuk menjelaskan mekanisme kerja obat pada 5 . Pada teori ini. Contohnya pada pengikatan substrat pada enzim fosfoglukomutase dapat menginduksi perubahan konformasi enzim. Respon biologis yang terjadi dapat merupakan rangsangan aktivitas (efek agonis) dan pengurangan aktivitas (efek antagonis). Senyawa dikatakan agonis jika kecepatan asosiasi (sifat mengikat reseptor) dan disosiasi besar. Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat dengan reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respon biologis akibat kompleks obat – resptor. Jadi respon biologis merupakan fungsi dari jumlah kompleks obat-reseptor. memberikan postulat bahwa obat hanya efisien pada saat berinteraksi dengan reseptor.

Contohnya: Garam akriltrimetilamonium pada reseptor muskarinik atau asetilkolinesterase. Sedangkan obat antagonis tidak mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga menimbulkan efek pemblokan (Gangguan konformasi tidak spesifik). Senyawa dikatakan antagonis bila keseimbangan menuju ke bentuk istirahat. histamin. Bila perubahan struktur protein mengarah pada konfigurasi sehingga obat terikat kurang kuat dan mudah terdisosiasi. 6. yaitu bentuk teraktifkan yang dapat menunjang efek biologi dan bentuk istirahat yang tidak dapat menunjang efek biologis. reseptor berada dalam kesetimbangan dinamik antara dua keadaan yang berbeda fungsinya. seperti asetilkolin. Obat agonis mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga menimbulkan respon biologis (Gangguan konformasi spesifik). Dan senyawa dikatakan agonis parsial bila terjadi bentuk dari keduanya. Bila interaksi obatprotein mengakibatkan perubahan struktur protein sehingga obat terikat cukup kuat. terjadi penataulangan struktur membran sehingga sifat pengaturan ion berubah. 2000). 5. seperti asetilkolin.reseptor. Teori Pendudukan-Aktivasi Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979) mengemukakan bahwa sebelum berinteraksi dengan obat. antihistamin pada reseptor histamin A (Siswandono dkk. Pada teori ini intinya adalah bahwa reseptor bisa menyesuaikan bentuk obatnya jika sudah berdekatan dengan obat (Siswandono dkk. interaksi mikromolekul obat dengan makromolekul protein dapat menyebabkan terjadinya perubahan bentuk konformasi reseptor. Proses interaksi enzim-substrat dijelaskan dengan mekanisme model tempat aktif elastis. Senyawa dikatakan agonis bila keseimbangan menuju ke bentuk teraktifkan. terikat pada protein membran yang bersifat amfifil. 2000). terjadi efek agonis. Substrat. terjadi efek antagonis. Senyawa agonis biasanya bersifat sangat polar. norepinefrin. distabilkan oleh 6 . Reseptor dari banyak senyawa bioaktif endogen. Diduga bahwa enzim atau protein membrane memegang peranan penting dalam mengatur pengangkutan ion. dan serotonin. Teori Gangguan Makromolekul (Teori Usikan Makromolekul) Menurut Belleau (1964). hormon peptida. akan mengikat reseptor atau protein membran dan mengubah kekuatan normal yang menstabilkan struktur protein.

1. glucagon. Tempat pengikatan senyawa agonis dan antagonis tidak perlu ditunjang oleh hubungan struktur dari masing-masing obat (Siswandono dkk. Interaksi hormonreseptor dapat mempengaruhi kadar siklik-AMP dalam intrasel. distabilkan oleh reseptor yang bersifat hidrofob dan dalam keadaan istirahat sehingga akan menggeser keseimbangan menuju ke bentuk istirahat. Bila rangsangan tersebut meningkatkan kadar siklikAMP. akan dipelajari aspek molekuler dan topografi serta stereokimia kompleks obat-reseptor. Interaksi kaptopril dengan ACE dapat berlangsung karena adanya gugus-gugus farmakofor spesifik dan hal ini dapat digunakan untuk merancang turunan kaptopril lain seperti enalapril dan lisinopril. hormon paratiroid. serotonin. Susunan spasial atom Struktur antihistamin secara umum adalah sebagai berikut: 7 . 2000). C. 7. Konsep Kurir Kedua (Second Messenger) Reseptor dari banyak hormon berhubungan erat dengan sistem adenil siklase.bentuk konformasi reseptor yang relatif polar dan akan menggeser kesetimbangan menuju ke bentuk teraktifkan yang bersifat lebih hidrofil. Enalapril mempunyai masa kerja lebih panjang karena mengandung gugus-gugus yang bersifat lebih lipofil. Sebagai contoh katekolamin. hormon dianggap sebagai first messenger. 8. Teori Mekanisme dan Farmakofor sebagai dasar Rancangan Obat Hal ini dapat diilustrasikan sebagai berikut: Obat hipertensi penghambat kompetitif enzim pengubah angiotensin (ACE) seperti kaptopril dapat mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II sehingga menimbulkan efek peningkatan tekanan darah. dan histamine telah menunjukkan pengaruhnya terhadap kadar siklik-AMP. Senyawa antagonis mempunyai gugus-gugus yang bersifat hidrofob. tergantung dari rangsangan dari adenilsiklase. sedangkan siklik-AMP sebagai second messenger. TOPOGRAFI DAN PERTIMBANGAN STEREOKIMIA Dalam bagian ini.

atau menjadi bagian dari sistem cincin. tidak mungkin untuk merasionalisasi fakta bahwa enantiomer. bercabang. yang bertanggung jawab dalam respon biologis. senyawa ini disebut antihistamin karena mereka merupakan antagonis dari reseptor histamin yang dikenal sebagai reseptor H1. N-. dimana Ar1 adalah aril. kebanyakan H1 bloker mengandung golongan amino tersier. Akibatnya. dermatitis kontak dan atopik. kecuali untuk efek mereka pada arah rotasi 8 . mengandung ikatan ganda.. atau heteroaril. fenil tersubstitusi. Bagian-bagian dari molekul obat yang berinteraksi dengan reseptor dikenal sebagai pharmacopore senyawa. Jika orang yang peka terkena alergen.Gambar 4. Meskipun antihistamin merupakan antagonis kompetitif histamin untuk reseptor H1. biasanya dimetiamin atau pirolidin. Sedangkan Ar2 berupa aril atau metal aril. misalnya fenil. Dari tampilan yang sangat sederhana interaksi obat-reseptor . yaitu senyawa gambar cermin yang identik di semua sifat fisik dan kimia. atau CH-. Pada pH fisiologi. golongan ini akan terprotonasi. ada kemungkinan bahwa persyaratan minimum yang mengikat. C-C adalah sebuah rantai karbon pendek yang mungkin jenuh. urtikaria. Kesamaan struktur antihistamin menunjukkan bahwa ada situs pengikatan spesifik pada reseptor histamin H1 yang memiliki topoghrapy sesuai yang dapat ber interaksi dengan kelompok tertentu pada antihistamin yang diatur dalam konfigurasi yang sama. Tidak seperti histamine. Struktur antihistamin. Karena esensialitas dari berbagai bagian dari molekul antihistamin. gatal. set yang sama dari atom-atom pada reseptor tidak perlu berinteraksi dengan agonis dan antagonis histamin. Interaksi tersebut melibatkan banyak interaksi lain. sulit untuk membuat kesimpulan mengenai struktur reseptor berdasarkan hubungan struktur-aktivitas antihistamin. Ikatan histamine dengan reseptor H1 dapat menstimulasi otot polos dan menyebabkan reaksi hipersensitiv atau alergi seperti demam.sehingga reaksi antigen-antibodi terjadi. dan syok anafilaktik. X berupa CH-O. maka antibody akan diproduksi. ruam obat. termasuk muatan negatif pada reseptor untuk berinteraksi dengan kation amonium dan hidrofobik (van der Waals) dalam interaksi dengan kelompok aril. Antihistamin dipakai secara luas untuk mengobati gejala tersebut.

epinefrin. Harus diingat bahwa (+) dan () nomenklatur mengacu pada efek senyawa pada arah rotasi bidang cahaya terpolarisasi.isomer hanya dapat memiliki dua situs interaksi. Reseptor mampu mengenali dan selektif mengikat isomer optik. Hal tersebut dapat menyebabkan efek samping dan toksisitas yang tidak diinginkan. Stereokimia tentang atom karbon kiral dicatat oleh konvensi (R. Dua enantiomer. tetapi dengan substituen yang berbeda dapat memiliki nomenklatur kiral berlawanan. akibatnya ia memiliki energi ikatan yang lebih rendah.dan (S )-(+). sedangkan isomer yang kurang aktif disebut distomer. dan stereoselektivitas dari satu senyawa dapat bervariasi untuk reseptor yang berbeda. seperti (R )-(-). S) Cahn et al. (R )-(-). dua senyawa yang memiliki stereokimia yang sama. ketika ada stereoselektivitas isomer. dapat memiliki sifat mengikat agak berbeda dengan reseptor. dan tidak ada hubungannya dengan konfigurasi stereokimia molekul. distomer untuk aktivitas biologis merupakan eutomer untuk efek samping. dan rahim. Rasio potensi enansiomer disebut rasio eudismic. Kiralitas obat dan reseptor Dua kompleks yang terbentuk antara reseptor dan dua enantiomer merupakan diastereomer. struktur reseptor αadrenergik yang berikatan dengan epinefrin tidak diketahui. dalam terminologi Ariens. reseptor dengan mudah dapat membedakan keduanya. Hal ini dapat menjelaskan bahwa reseptor tidak dapat membedakan kedua enantiomer tersebut. S) ditentukan oleh nomor atom dari substituen sekitar pusat kiral. usus. berinteraksi dengan reseptor yang hanya memiliki dua binding site. Dalam kasus tersebut. jika setidaknya ada tiga situs mengikat. Easson dan Stedman merupakan yang pertama mengenalkan konsep “three-point attachment” ini: reseptor dapat membedakan enantiomer jika ada sedikitnya tiga binding site. Rasio eudismic (R / S) untuk aktivitas vasokonstriktor dari epinefrin hanya 12- 9 . sehingga memiliki energi dan sifat kimia yang berbeda. Seperti pada reseptor β-adrenergik. Distomer sebenarnya dianggap sebagai pengotor dalam campuran atau. Senyawa kiral dapat memiliki stereoselektivitas dengan aksi reseptor. isomer lebih aktif disebut eutomer. Menurut nomenklatur Ariens. disebut ballast isomerik. Namun. Karena konvensi (R. Enantiomer juga mungkin memiliki efek yang berlawanan. 2.bidang cahaya terpolarisasi . reseptor α-adrenergik memediasi efek vasokonstriksi dari katekolamin pada otot polos bronkus.

Karena memiliki konfigurasi yang berbeda. Z. sebagaimana sinar-X. E-isomer dari obat antikanker dietilstilbestrol memiliki aktivitas estrogenik isomer E-mirip dengan estradiol. Ikatan energi antara ikatan reseptor mampu mengatasi formasi yang tidak stabil akibat konformasi. Sebaliknya. 4. aktivitas antipsikotik dari serangkaian Z-2-tersubstitusi analog doksepin ditemukan secara signifikan lebih besar daripada dalam E-isomer. E nomenklatur adalah tatanama yang lebih jelas bila digunakan. interaksi reseptor juga akan berbeda. Reseptor dapat mengikat satu conformer. Misalnya. Meskipun dalam beberapa kasus cis dan trans nomenklatur tidak sesuai dengan Z dan E. Isomer geometris Isomer geometrik merupakan diastereomer. atau teori perhitungan mekanik molekular. Sebuah pharmacopore tidak hanya didefinisikan sebagai serangkaian konfigurasi dari sebuah atom melainkan juga konformasi mereka pada hubungannya dengan reseptor. Asumsi bahwa interaksi obat-reseptor energi conformer terendah merupakan masalah terpenting dalam banyak desain grafis molekul obat. Selain itu. sebuah obat dapat mengalami banyak konformasi dalam stukturnya. yang mungkin disebabkan oleh struktur keseluruhan dan jarak interatomik antara dua hidroksil dalam oleh spektrofotometri magnet resonance nuclear (NMR).20. atau ditentukan teoritis dengan kristalografi 14 kali lebih besar dari Z-isomer. Sehingga merupakan senyawa yang berbeda. Komformer yang berikatan tidak membutuhkan energi rendah ditentukan secara yang diamati di bagian kristalnya. potensi neuroleptik dari Z-isomer obat antipsikotik chlorprotixene lebih dari 12 kali lebih besar daripada dalam bentuk E-isomer. Konformasi Isomer Sebagai akibat dari rotasi bebas dari ikatan dalam molekul asiklik dan fleksibilitas konformasi dalam beberapa senyawa siklik. Dalam rangka untuk 10 . stereoisomer yang memiliki atom yang berbeda penataan ruang. jadi menimbulkan banyak kebingungan. harus diingat bahwa istilah ini didasarkan pada konvensi yang berbeda. yang menunjukkan bahwa ada perbedaan yang relatif kecil dalam energi ikatan untuk dua isomer dengan reseptor α-adrenergik. 3.

Sebagai contoh yakni senyawa piperidin. terdapat 3 bentuk konformasi yang berbeda. Energi konformasi kapal lebih tinggi 6kkal dibandingkan dengan konformasi kursi. Sedangkan pada konformasi kursi. 5. Topologi cincin Obat-obat golongan psychomimetic akan memberikan banyak efek akibat aktivitas transisi yang berasal dari struktur-struktur suatu senyawa. seperti pada obat 11 .05 kkal/mol pada suhu 40ºC. Hal ini n yang akan mengakibatkan tidak adanya ikatan hidrogen yang terjadi.desain obat yang lebih efisien sangat penting untuk mengetahui konformasi aktif dalam komplek obat reseptor. Tiga konformasi kursi yang rigid disintesis untuk menentukan efek pada ikatan dengan reseptor. Pada uji relaksasi otot terhadap beberapa subyek. Melalui pendekatan yang unik. Analog konformasi rigid merupakan pilihan yang tepat karena lebih menguntungkan karena hanya memiliki sedikit efek anti emetik/mencegah muntah.diperoleh hasil bahwa konformasi 3. Cincin piperidin bisa berada dalam berbagai konformasi bebas R=F-C6H4CO(CH2)3 memiliki dua bentuk konformasi kursi dan dua bentuk konformasi kapal.40>3.37b lebih stabil dari 3. Perbedaannya berada dalam bentuk energi bebas diantara bentuk gugus hidroksi dibagian aksial dan equatorial yang terhubung dengan senyawa N-metil-4-piperidinol yakni sebesar 0. Pendekatan ini dapat digunakan untuk meningkatkan sintesis molekul obat yang lebih rigid melalui analog rigid konformasi.39>3.38 hal itu menunjukkan bahwa konformasi aksial lebih stabil dibanding dengan yang lain.(3.aksial maupun gabungan keduanya.konformasi dengan gugus hidroksi pada bagian ekuatorial. dapat digunakan untuk mengetahui kepastian konformasi aktif dari kompleks antara obat dengan reseptor. hal ini disebabkan pada konformasi kapal terdapat ikatan hidrogen sehingga senyawa cenderung lebih stabil.94±0.37c).

dan obat antidepresan murni seperti imipramin(3. Pergerakan konformasi adalah komponen integral yang berfungsi pada kanal ion.42) yang memiliki efek samping penenang. Sebuah pori yang bertanggung jawab terhadap perpindahan ion dan satu atau lebih gates yang membuka dan menutup karena respon spesifik yang diterima. kanal ion natrium akan membuka kemudian ion natrium akan masuk dan akan terjadi kelebihan potensial di dalam sel.penenang klorpromazin(3. Ligan dapat memperoleh akses dengan permeasi membran atau melalui bentuk saluran terbuka. Efek steroelektronik merupakan faktor kunci yang menyebabkan adanya perbedaan jalur mekanisme timbulnya efek penenang dan antidepresan. antidepresan amitriptilin (3. 3 bagian dari kanal membuka.44). keadaan ini menyebabkan jumlah ion kalsium 12 .46). Sudut β dibentuk dari perpanjangan melalui karbon no 1 dan karbon no 4 yang dipotongkan.43). menutup dan teraktivasi semua diyakini diatur oleh ke saluran baik perubahan konformasi. Sedangkan untuk antidepresan murni akan menghambat ketiga cincin.β dan γ.Efek penenang disebabkan penghambatan dari suatu molekul obat pada sudut alpha dan gamma tidak beta. Ketika potensial sel jantung mencapai ambang batas. 6. Pergerakan ion-ion kalsium ke dalam sel sangat penting untuk eksitasi dan kontraksi dari otot jantung. Sedang sudut γ adalah sudut torsi cincin aromatik dilihat dari sisi molekul(3.41). Kanal Ion Bloker Kanal ion adalah sebuah politransmebran yang terbentuk dari 3 elemen. baik α. dan β tidak γ. Sudut α dibentuk dengan cara menekuk bidang cincin(3. sedangkan campuran antidepresan-penenang akan menghambat sudut α.

senyawa dapat menggabungkan beberapa ikatan yang lemah sehingga secara total menghasilkan ikatan yang cukup kuat dan stabil (Siswandono. Untuk ini ikatan yang terlibat pada interaksi obat-reseptor relatif lemah tapi masih cukup kuat untuk berkompetisi dengan ikatan lain. Pada umumnya ikatan obat-reseptor bersifat reversible sehingga obat segera meninggalkan reseptor bila kadar obat dalam cairan ekstrasel menurun. Sehingga adanya ion-ion calcium channel blocker seperti verapamil nifedipin dan diltiazem dapat digunakan sebagai obat antiangina (mengurangi produksi oksigen). Pada interaksi obat dengan reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena adanya kekuatan ikatan kimia tertentu. Ikatan obat-reseptor antara lain sebagai berikut : Gambar 5. Adanya blokade ini akan menyebabkan berkurangnya kadar Ca di dalam sel sehingga akan menurunkan kekuatan kontraksi otot jantung sehingga kekuatan jantung untuk memompa oksigen akan berkurang. Kanal ion berfungsi dalam kontraksi otot. D. 2000).rendah. 13 . Tipe-tipe ikatan yang terlibat pada interaksi obat-reseptor. IKATAN YANG TERLIBAT DALAM INTERAKSI OBAT-RESEPTOR Respons biologis terjadi akibat adanya interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. aritmia jantung. Mekanismenya adalah sebagai berikut: obat-obat golongan Ca-bloker akan bekerja dengan cara menyekat kanal ion Ca tipe L. dan hipertensi.

Ion ini dapat bereaksi via reaksi alkilasi. Contoh : mekloretamin. fosfat dan sulfhidril pada rantai asam amino. pada suhu normal ikatan bersifat reversible dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Turunan nitrogen mustar Turunan nitrogen mustard adalah senyawa pengalkilasi yang pada umumnya digunakan sebagai obat antikanker. siklofosfamid. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini. asam nukleat dan protein yg sangat dibutuhkan untuk proses biosintesis sel. dengan gugus elektron donor. Gambar 6 . Interaksi obat-reseptor melalui ikatan kovalen menghasilkan ikatan yang cukup stabil. seperti gugus karboksilat. Ikatan kovalen merupakan interaksi obat-reseptor yang jarang terjadi selain pada enzim dan DNA (Istyastono. dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu (Siswandono dkk.dan membentuk kation antara yang tidak stabil yaitu ion etilen imonium. Mekanisme kerjanya dengan cara senyawa dapat melepas Cl. klorambusil. dan tiotepa.1. 14 . Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 100 kkal/mol. Contoh obat yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan kovalen : a. 2006). Akibatnya proses pembentuan sel menjadi terganggu dan pertumbuhan sel kanker dihambat. 2000). Ikatan kovalen Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Mekanisme reaksi alkilasi mekloretamin dengan protein sel kanker. kemudian diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium yang bersifat reaktif.

senyawa pengasilasi yang kuat dan mempunyai kekhasan tinggi terhadap gugus amino serin dari enzim transpeptidase. Reaksi asilasi gugus amino serin dari enzim transpeptidase oleh turunan antibiotika β -laktam c. baik pada manusia maupun serangga. b . Gambar 8. Reaksi asilasi ini menyebabkan kekuatan dinding sel bakteri menjadi lemah dan mudah terjadi lisis sehingga bakteri mengalami kematian. suatu enzim yang mengkatalisis tahap akhir sintesis dinding sel bakteri. sehingga terjadi penumpukan asetilkolin yang bersifat toksik terhadap serangga. Beberapa contoh senyawa organofosfat : 1) Diisopropilfluorofosfat (DFP) bersifat toksik dan dapat berinteraksi dengan enzim asetilkolinesterase. suatu gugus fungsional dari sisi aktif enzim asetikolinesterase.Gambar 7. Namun DFP masih banyak digunakan sebagai miotik dengan masa kerja yang panjang untuk pengobat glaucoma. pengobatan 15 . merupakan laktam. Senyawa organofosfat Suatu insektisida dapat berinteraksi dengan gugus serin. Turunan antibiotika β-laktam Turunan penisilin dan sefalosporin mengandung cincin β –laktam. Hambatan yang terjadi tersebut mempengaruhi proses katalitik asam amino. Atom P akan berikatan dengan atom O gugus serin melalui reaksi fosforilasi membentuk ikatan kovalen sehingga fungsi enzim menjadi terganggu. Reaksi alkilasi mekloretamin dengan gugus fosfat dan adenil asam nukleat nukleat. sehingga jarang digunakan sebagai insektisida.

Reaksi fosforilasi gugus serin enzim asetilkolinesterase oleh senyawa organofosfat d. Gambar 9.2) Malation bersifat sangat khas terhadap enzim asetilkolinesterase serangga. Sedangkan senyawa Hg-organik misalnya merkaptomerin dan Hg organik klormerodrin yang mempunyai efek diuretik. Gambar 10. 16 . Asam etakrinat Merupakan suatu diuretik yang strukturnya mengandung gugus α. Senyawa-senyawa ini dapat mengikat Senyawa senyawa gugus sulfhidril dari enzim atau sisi reseptor membentuk ikatan kovalen dan reseptor menghasilkan hambatan yang bersifat irreversible sehingga enzim tidak dapat bekerja secara normal. β-keto tidak jenuh. Senyawa As-organik dan Hg-organik organik Contoh senyawa asam organik adalah salvarsan dan karbarson yang digunakan sebagai antibakteri. Reaksi antara As-organik & Hg-organik dengan gugus sulfhidril enzim. Na+ yang tidak diserap kembali kemudian dikeluarkan dengan diikuti sejumlah air sehingga terjadi efek diuresis. sehingga banyak digunakan dalam bidang pertanian sebagai insektisida. Senyawa ini dapat membentuk ikatan ovalen dengan gugus SH dari enzim yang bertanggung jawab terhadap produksi energi yang diperlukan untuk penyerapan kembali ion Na+ di tubulus renalis. As organik e.

Mekanisme reaksi asam etakrinat dengan gugus SH enzim. 2. Perbandingan jarak antarion berbagai macam ikatan.Gambar 11. Ikatan ion Ikatan ionik adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan dimana kekuatan tarik menarik akan semakin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya. Keterangan a1 dan a2 D r : muatan ion 1 dan 2 : jarak antar ion : tetapan dielektrik medium Gambar 12. 2 . Gugus-gugus pada obat-reseptor akan saling tertarik ketika gugus-gugus tersebut memiliki muatan yang berlawanan. Interaksi ionik dapat memberi 17 . Energi (E) dari ikatan ion dapat dihitung melalui persamaan Coulomb sebagai berikut: = 1.

ester. 18 . 3. baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. Dipol-dipol tersebut yang kemudian tertarik oleh ion (interaksi ion-dipol) atau oleh dipol lain (interaksi dipol-dipol) dengan muatan yang berlawanan pada reseptor. 2006). Gugus-gugus karbonil. Gambar 13. amida.kefektifan pada jarak yang relatif lebih jauh daripada interaksi obat-reseptor lainnya dan juga dapat berlangsung lebih lama. Gambar 14. eter. S. Interaksi ion-dipol dan dipol-dipol Disebabkan karena adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom lain seperti O. nitril. Contohnya yaitu pada reseptor asetilkolin muskarinik. ester. dan N akan menyebabkan distribusi elektron yang tidak simetrik dan menimbulkan adanya dipol elektronik. terdapat anionic binding site yang dapat mengikat bagian kationik dari asetilkolin dan juga obat-obat seperti lachesine dan atropin. Dipol pada molekul obat mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain. amida. Interaksi ini dapat diperkuat oleh interaksi simultan yang lain sehingga ikatan ionik menjadi lebih kuat dan bertahan lama (Istyastono. Model ikatan antagonis muskarinik dengan reseptor muskarinik. eter dan nitril. Gugus-gugus yang mempunyai fungsi dipolar antara lain gugus karbonil.

Karena muatan yang dimiliki dipol kurang kuat dibanding dengan muatan yang dimiliki oleh ion. ssehingga senyawa tidak dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor analgesik. Ikatan hidrogen hanya dapat terjadi jika X dan Y adalah atom N. Bila gugus C=O dihilangkan atau diganti dengan gugus lain. Dalam bentuk siklik inilah obat-obat tersebut berinteraksi dengan reseptor analgesik. interaksi dipol-dipol juga lebih lemah dibanding interaksi ion dipol. Hal ini disebabkan oleh hilangnya daya tarik menarik dipol-dipol dan kemampuan membentuk siklik. 4. Ikatan hidrogen merupakan ikatan unik yang terjadi hanya pada hidrogen. O. 19 . Ikatan hidrogen Ikatan hidrogen merupakan salah satu tipe interaksi dipol-dipol yang dibentuk oleh proton dari gugus X-H (X merupakan suatu atom elektronegatif) dengan atom elektronegatif lainnya (Y) yang memiliki pasangan elektron bebas. Contoh Obat yang mekanisme kerjanya melibatkan interaksi ion dipol dan dipol-dipol adalah turunan metadon. Metadon merupakan narkotik analgesik dimana struktrnya mengandung gugus N-basa dankarbonil yang dalam larutan membentuk siklik akibat adanya daya tarik menarik dipol-dipol. maka aktivitas analgesiknya akan hilang. Hal ini disebabkan karena hidrogen merupakan satu-satunya atom yang memiliki muatan positif pada pH fisiologik sambil tetap terikat secara kovalen pada molekul. Gambar 15. Bentuk siklik metadon yang diakibatkan oleh adanya interaksi dipol-dipol. Ukuran hidrogen juga cukup kecil untuk bisa mendekati atom elektronegatif lain. atau F. X memindahkan kerapatan elektron pada hidrogen sehingga hidrogen yang terikat pada X memiliki muatan parsial positif (+) yang tertarik sangat kuat pada pasangan elektron bebas Y. misal CH2.

20 . seperti golongan senyawa pengalkilasi. Ikatan hidrogen intramolekul yaitu ikatan hidrogen yang terjadi dalam satu molekul. yaitu: a. Ikatan hidrogen dapat mempengaruhi sifatsifat kimia fisika senyawa. Asam orto hidroksi benzoat dan asam para hidroksi benzoat Asam orto hidroksi benzoat mempunyai ikatan hidrogen intramolekul dan secara efektif mengurangi aktivitas gugus -OH dan -COOH terhadap mol air sehingga kelarutan dalam air berkurang. seperti purin dan pirimidin pada DNA. b. Gambar 16.Ikatan Hidrogen ada dua macam. Kekuatan ikatan hidrogen intermolekul lebih lemah dibanding ikatan0 hidrogen intramolekul. titil lebur. Ikatan hidrogen juga membantu terhadap kestabilan konformasi α-heliks peptida-peptida dan interaksi pasangan basa khas. Perubahan sifat fisika kimia tersebut berpengaruh terhadap aktivitas analgesik dan antibakteri turunan hidroksi benzoat. kelarutan dalam air. Bentuk orto mempunyai keasaman yang lebih tinggi dan mempunyai kemampuan membentuk khelat yang lebih tinggi dibanding bentuk meta dan para. dapat mengalkilasi pasangan basa DNA dan mencegah pembentukan ikatan hidrogen sehingga replikasi normal dari DNA tidak terjadi. seperti titik didih. kemampuan pembtkn kelat dan keasaman. Ikatan hidrogen intermolekul : ikatan hidrogen yang terjadi antar molekulmolekul. Bentuk meta dan para hidroksibenzoat dapat membentuk ikatan hidrogen intermolekul sehingga mempunyai kelarutan dalam air lebih besar dibandingkan bentuk orto. Obat antikanker tertentu. Perubahan sifat-sifat tersebut dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis senyawa.

yang pada dasarnya merupakan interaksi dipol-dipol molekuler. 2006). Interaksi transfer muatan dipercaya menyediakan energi untuk interkalasi obat-obat antimalaria tertentu dengan DNA parasit. 5. 2006). maka donor elektron dapat memindahkan sebagian muatan pada akseptor alektron.Gambar 17. Sulfur dengan kemampuan untuk membentuk ikatan hidrogen jauh lebih lemah dibanding dengan oksigen tidak dapat berinteraksi secara ikatan hidrogen dengan reseptor. 21 . Struktur α-heliks protein Ikatan hidrogen juga bertanggung jawab terhadap berkurangnya aktivitas obat yang mengandung atom oksigen ketika atom oksigen pada obat tersebut disubstitusi oleh atom sulfur. sehingga stabilitas kompleks obat-reseptor berkurang (Istyastono. Kompleks transfer muatan Molekul (atau gugus) yang merupakan donor elektron yang baik berinteraksi molekul (atau gugus yang merupakan akseptor elektron yang baik. Contohnya atom H dari gugus –OH epinefrin dapat berikatan dengan atom O dari gugus –OH serin yang terdapat pada β-adrenergik reseptor. Gambar 18. Epinephrine dan reseptor β-adrenergik. contoh lain adalah interaksi antara tirosin pada reseptor dengan fungisida klorotanil (Istyantono. Hal ini dapat membentuk kompleks transfer muatan (charge-transfer complex).

Distribusi rapatan elektron nonsimetrik temporer. 6. Interaksi Transfer muatan. Intensitas ikatan Van Der Waals (V) dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut: 22 . Gambar 20. dipol temporer pada salah satu molekul akan menginduksi dipol temporer molekul yang lain. Hal ini mampu berkontribusi secara signifikan pada keseluruhan komponen ikatan obat reseptor (Istyastono. Gaya London dan Van Der Waals Atom-atom pada molekul nonpolar dapat memiliki distribusi rapatan elektron nonsimetrik yang bersifat temporer yang menghasilkan dipol temporer. dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. 2006). pada molekulmolekul komplementer masih banyak interaksi yang mungkin terjadi dan masingmasing berkontribusi sekitar 0. Ikatan Van Der Waals adalah kekuatan tarik menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan.5 kkal/mol dalam penurunan energi bebas. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meski demikian. Hal ini menimbulkan daya tarik intermolekuler yang disebut gaya Van Der Waals.Gambar 19. Gaya universal yang lemah ini hanya signifikan jika atom-atom yang saling berinteraksi berada pada jarak yang sangat dekat. Ketika atomatom pada molekul yang berbeda (misal obat dan reseptor) saling mendekat.

Daerah nonpolar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekulmolekul air di sekelilingnya. akan bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk struktur quasicrystalline (icebergs). suatu obat antivirus. dapat disimpulkan bahwa radius senyawa berdanding terbalik dengan aktivitas isatin-β-tiosemikarbazon sebagai antivirus. b) Turunan isatin-β-tiosemikarbazon. tetapi hasil penjumlahan ikatan Van Der Waals merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna. Gambar 21.A dan B: tetapan khas struktur elektronik atom r : jarak yang memisahkan dua pusat atom Meskipun secara individu lemah. Pada tabel di atas. Hubungan struktur dan aktivitas antivirus turunan isatin-βtiosemikarbazon dengan radius van der Waals. Contoh ikatan: a) Cincin benzen mengandung 6 atom C mempunyai kekuatan ikatan yang hampir sama dengan kekuatan ikatan hidrogen. 7. aktivitasnya ternyata berhubungan dengan radius Van Der Waals dari substituen pada posisi 5 dan 6. Ikatan Van Der waals terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor. 23 . terutama untuk senyawa yang mempunyai BM tinggi. Interaksi hidrofobik Ikatan hidrofobik merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah nonpolar molekul obat dengan daerah nonpolar reseptor biologis.

bersama-sama berada dalam lingkungan air. yang masing-masing dikelilingi oleh molekul air. namun cenderung merupakan penurunan energi bebas akibat dari peningkatan entropi 24 . sehingga menstabilkan kompleks obat reseptor. Akibatnya. seperti gugus hidrokarbon molekul obat dan daerah non polar reseptor. (Siswandono. struktur quasi-crystalline akan pecah menghasilkan peningkatan entropi yang digunakan untuk isolasi struktur non polar. Peningkatan energi bebas ini dapat menstabilkan molekul air sehingga tidak kontak dengan daerah non polar. Hal ini meningkatkan entropi (derajat ketidakteraturan) yang berakibat pada penurunan energi bebas. Hal ini sebenarnya bukan merupakan gaya tarik-menarik antara dua gugus nonpolar untuk “saling melarutkan”. Ketika dua gugus nonpolar. seperti gugus lipofilik pada obat dan gugus reseptor nonpolar. molekul air tersebut akan berusaha untuk berkumpul. Keberadaan molekul atau bagian molekul yang nonpolar menyebabkan molekul air di sekitarnya akan menyesuaikan diri sehingga pada keadaan relatif tidak stabil (higher energy state) daripada jika hanya molekul air saja yang ada dalam sistem tersebut.Bila dua daerah non polar. mendekat satu sama lain. Stabilisasi ini yang dikenal sebagai interaksi hidrofobik (hydrofobic interaction). Pembentukan ikatan hidrofob akibat penggabungan rantai-rantai non polar molekul obat dan reseptor. 2000) Gambar 22. maka akan mengalami suatu penekanan sehingga jumlah molekul air yang kontak dengan daerahdaerah non polar tersebut menjadi berkurang.

2006). Konformasi dan interaksi atropin dengan reseptor asetilkolin muskarini muskarinik. 2006). ion. seperti gugus fenil pada atropin dengan reseptor asetilkolin muskarinik. 8. ion-dipol dipol-dipol dan van der ikatan ion dipol waals pada interaksinya dengan reseptor sehingga secara total akan menghasilkan ikatan ya 25 . “kerjasama” oleh beberapa tipe interaksi sangatlah penting. Interaksi hidrofobik pada ibuprofen. Efek dari “kerjasama” ini adalah beberapa interaksi lemah dapat bersatu guna menimbulkan interaksi yang kuat. Ibuprofen merupakan salah satu obat golongan NSAID (non-steroid anti imflammatory drugs). Contoh lainnya adalah interaksi hidrofobik pada ibuprofen. Keterlibatan beberapa interaksi tersebut menghasilkan pula selektivitas interaksi obatobat reseptor (Istyastono. Senyawa dengan derajad kekhasan tinggi dapat memadukan berbagai ikatan-ikatan lemah. ikatan hidrogen. Interaksi Kombinasi Ketika interaksi nonkovalen pada umumnya bersifat sangat lemah. obat golongan NSAID (non non-steroid anti inflammatory drugs). Gambar 23. (non steroid interaksi hidrofobik Gambar 24. Contohnya ialah pada gugus ya fenil pada obat yang dapat berinteraksi dengan bagian nonpolar reseptor.pada molekul air yang melingkupinya (Istyastono.

4-dihydro2H-pyran-6-carboxylic acid) adalah obat anti-influenza khususnya yang disebabkan oleh virus influenza A dan B.yang cukup kuat dan stabil. suatu guanido-neuraminic acid. Gambar 26. Gambar 25. namun yang menyebabkan penetrasi virus ke 26 .2R)-1. Contohnya adalah ikatan asetilkolin dengan enzim asetilkolinesterase dan ikatan prokain dengan reseptor.3R. Salah satu obat yang dikaji dalam makalah ini mengenai interaksinya terhadap reseptor dengan membentuk ikatan kombinasi adalah Zanamivir.2. Sebagian besar obat berinteraksi terhadap reseptor dengan membentuk ikatan kombinasi (lebih dari satu macam ikatan). Zanamivir ((2R. Target aksi dari Zanamivir adalah enzim neuraminidase (NA). Ikatan prokain dengan reseptor. Asam N-asetilneuraminat merupakan komponen mukoprotein pada sekresi respirasi virus berikatan pada mucus.3-trihydroxypropyl)-3.4S)-4guanidino-3-(prop-1-en-2-ylamino)-2-((1R. yaitu analog asam N-asetilneuraminat (reseptor permukaan sel virus influenza). Ikatan asetilkolin dengan enzim asetilkolinesterase..

ikatan hidrogen. Oleh karena itu. jika penyakitnya berkembang (Tapar. Interaksi Ionik Pada pH fisiologis rantai samping arginin terprotonasi dan membentuk lingkungan kationik dan asam amino asam glutamat yang terdeprotonasi memberikan muatan negatif. a. ikatan polar (dipol-dipol). 2011). Zanamivir bekerja dengan berikatan pada sisi aktif dari neurominidase sehingga virus influenza tidak dapat lepas dari inangnya dan menginfeksi sel lain. Interaksi antara Zanamivir dengan enzim neurominidase dapat menyebabkan perubahan konformasi enzim sehingga afinitas sisi aktif untuk berikatan dengan substrat berkurang. obat dan reseptor dapat saling tertarik oleh muatan yang berlawanan pada permukaan mereka.permukaan sel adalah aktivitas enzim neuraminidase. dan ikatan van der Waal’s. Neurominidase berperan penting dalam replikasi virus dan memecah ikatan antara virus dengan inang. Dalam hal ini. hidrofobik. gugus –NH yang bermuatan positif dapat berinteraksi dengan glutamat dan atom –O yang bermuatan negatif dapat berinteraksi dengan arginin. Zanamivir juga menghambat replikasi virus secara invitro dan invivo. et Gambar 27. Hambatan terhadap neuraminidase mencegah terjadinya infeksi. Hambatan neuraminidase menurunkan kemungkinan berkembangnya influenza dan menurunkan tingkat keparahan. yang meningkatkan penyebaran virus dan intensitas infeksi. 27 . Struktur Zanamivir. Neuraminidase juga untuk penglepasan virus yang optimal dari sel yang terinfeksi. al. Interaksi yang terbentuk antara Zanamivir dengan neurominidase berupa interaksi ionik.

Arg (a) 118 (52%) and Arg (a) (66%) 371(55 menguatkan fakta di atas dan berinteraksi kuat dengan human neuraminidase melalui ikatan hidrogen (Tapar. Ikatan hidrogen yang terjadi adalah antara atom O pada gugus –OH fenolik dari asam amino dengan atom N sebagai donor hidrogen. 28 . Glu(a)277. Zanamivir memiliki empat atom nitrogen. Asam amino Arg (a) 371(55-57%). apar. drogen (a) (b) Gambar 29. glutamat. obat Ikatan hidrogen tunggal bersifat lemah tetapi bila terdapat beberapa ikatan hidrogen maka dapat mendukung interaksi obat-reseptor (Tapar. et al. dan triptopan. 2011). et al. Kekuatan interaksi obat reseptor bergantung kepada persentase ikatan hidrogen. Ikatan Hidrogen Ikatan hidrogen juga diperlukan dalam banyak interaksi obat-reseptor. donor hidrogen. arginin. 2011). pentingnya Hasil dari analisis docking (Trapan. Asam amino seperti Asp. et al. Struktur umum asam aspartat (a) dan triptopan (b) . dimana semua atom N dapat menjadi nitrogen.(a) (b) Gambar 28. 2011) menunjukkan bahwa tiga molekul air secara langsung mempengaruhi interaksi obat dengan neuraminidase. Ikatan hidrogen terjadi antara Zanamivir dengan neuraminidase yaitu pada residu asam amino aspartat. Arg(a) 292. Glu(a)227 terlibat dalam interaksi antara Zanamivir dan neuraminidase melalui air yang mendukung hipotesis dari keterlibatan air dan peran pentingnya dalam interaksi obat reseptor. b. Struktur umum asam glutamat (a) dan arginin (b) 28.

Kelompok acetamido pada posisi C-3 dari inti piran dan carboxylic group pada posisi C-6 menunjukkan daerah elektrofil kuat sebagai akseptor elektron dan dapat berinteraksi polar dengan atom O karbonil gugus – CONH.Gambar 30. Dengan begitu.trihydroxypropyl group pada posisi C-2 dari inti piran dan gugus fungsional guanidine pada posisi C-4 menunjukkan daerah elektropositif kuat sebagai donor elektron dan dapat berinteraksi polar dengan atom C karbonil dari gugus –CONH.dari asam amino. Ikatan polar (dipol-dipol) Gugus karbonil asam-asam amino dari dapat membentuk interaksi polar dengan bagian polar dari zanamivir. 1.asam amino untuk aktivitas anti-influenza. 3. Muatan ini mendorong terjadinya reaksi karena bagian nukleofil akan menyerang bagian elektrofil dari zanamivir dan sebaliknya bagian nukleofil dapat diserang oleh bagian elektrofil zanamivir. 29 . Kepolaran dari sisi aktif neuraminidase ini diakibatkan oleh gugus karbonil yang distribusi elektronnya bersifat asimetrik dimana elektron lebih tertarik ke atom O daripada ke atom C. (b) Berbagai macam asam amino berikatan dengan human H1N1 receptor melalui ikatan hidrogen c. atom O cenderung bermuatan negatif dan bersifat sebagai nukleofilik sedangkan atom C cenderung bermuatan positif dan bersifat sebagai elektrofilik. 2. (a) Persentase interaksi ikatan hidrogen antara Zanamivir and human H1N1 receptor.

1995). Interaksi hidrofobik Dalam interaksi obat-reseptor. Konformasi 3D Zanamivir (putih = daerah hidrofobik) . Akseptor (biru) dan donor (merah) elektron pada Zanamivir. hidrof Gambar 32. Zanamivir membentuk ikatan hidrobik dengan asam amino yang bersifat hidrofob seperti glisin dan triptopan dengan mengadakan interaksi hidrofobik dengan gugus –CH3 pada zanamivir.Gambar 31. 30 . Struktur umum glisin Gambar 31. d. Begitu pula dengan kasus ikatan zanamivir dengan neuraminidase. umumnya interaksi hidrofobiklah yang obat reseptor. memerankan peranan penting (Ajay dan Murcko.

et al. Gambar 32. Hal ini menimbulkan daya tarik intermolekuler yang disebut gaya van der Waals.e. (Blue: Negatif field points. Yellow: van der Waals surface field points (steric). 31 . Ikatan van der Waals Zanamivir juga berinteraksi dengan neuraminidase melalui ikatan van der Waal’s.Gold/Orange: Hydrophobic field points). Berdasar hasil docking (Tapar. 2011) terlihat bahwa atom-atom pada molekul nonpolar dapat memiliki distribusi rapatan elektron nonsimetrik yang bersifat temporer yang menghasilkan dipol temporer. dipol temporer pada salah satu molekul akan menginduksi dipol temporer molekul yang lain. Important field points with respective charges in Zanamivir. Red: Positif field points. Ketika atom-atom pada molekul yang berbeda (misal obat dan reseptor) saling mendekat.

The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action.K. Richard B. 1995. 2011. J. Yogyakarta Katzung. A. Zullies. K.E. page 1. 1995. 1995. Bambang Soekardjo. Med.. et al. Enade Perdana. Pengantar Farmakologi Molekuler. EGC. 38. and M.. Yogyakarta Istyantono. 2006. Universitas Sanata Dharma Press. Volume I.6 32 . Academic Press. 2006. 1989. Aspek Teoritis Aksi Obat. DAFTAR PUSTAKA Ajay. Jakarta Silverman. Journal of Computational Methods in Molecular Design. Murcko. Exploring the Mechanism of Zanamivir as Anti-AIV Agent by Molecular Docking and Receptor Based Electrostatic Analysis. Surabaya Siswandono. 2005. Airlangga University Press. 4953–4967 Ikawati. Computational Methods to Predict Binding Free Energy in Ligand-Receptor Complexes. Gadjah Mada University Press. A. Bambang Soekardjo. Airlangga University Press.. Farmakologi Dasar dan Klinik. Kimia Medisinal Jilid I. Surabaya Tapar. Kimia Medisinal Jilid II.. New York Siswandono. Chem.