ANATOMI DAN FISIOLOGI NYERI KEPALA

PENDAHULUAN
y Beberapa tipe nyeri kepala,termasuk migren, disebabkan oleh

aktivitas dalam aferen nosiseptif yang meninervasi mening cranial,terutama duramater dan pembuluh darah besar intrakaranial. y Nyeri, tetapi bukan sensasi lain, dapat dibangkitkan oleh ransang elektrik, mekanik,termal,atau kimia pada pembuluh darah dura,sinus atau arteri besar intracerebral. Sensasi nyeri tersebut dialihkan ke dermatom nervus trigeminal dimana nyeri kepala tersebut biasanya terlokalisir penelitian eksperimental intraoperatif klasik (Ray danWolff) y Studi tersebut menjadi dasar dari banyak pemeriksaan anatomi dan fisiologi yang dibuat dengan memperhatikan patofisiologi nyeri kepala.

REPRESENTASI MENINGEAL PADA GANGLION TRIGEMINAL

y Nervus kranialis V, berasal dari ganglion trigeminal (ganglion

semilunar atau ganglion gasseri) membawa informasi sensoris dari regio orofasial, termasuk struktur intracranial, ke sistem saraf pusat. y Mayberg et al. dan Steiger dan Meakin menelusuri aferen meningeal dengan mengaplikasikan Horseradish Peroksidase (HRP) pada struktur piamater dan dura kucing :
Aferen di sekitar a. meningea media terutama diproyeksikan ke nervus ophtalmicus (V1) dari ganglion trigeminal ipsilateral, sebagian kecil diproyeksikan ke nervus maxillaris (V2) dan mandibularis (V3). Dura mater basal di fossa cranii media terutama diproyeksikan pada n.V3.

INERVASI DURAMATER KRANIAL DAN PEMBULUH DARAH INTRASEREBRAL

y Persarafan duramater :
1. 2. 3.

serabut saraf aferen ,yang sebagian besar berasal dari ganglion trigeminal ipsilateral serabut saraf simpatis yang sebagian besar berasal dari ganglion cervikalis superior ipsilateral. persarafan parasimpatis (relative jarang)

y Persarafan pembuluh darah besar intraserebral (pial) mirip

dengan persarafan duramater, dengan lebih banyak serabut saraf parasimpatis yang sebagian besar berasal dari ganglia sphenopalatina dan karotis interna.

y Serabut saraf meningen imunoreaktif terhadap substansi P,

neurokinin A dan calcitonin gene related peptide (CGRP) diduga berhubungan dengan sistem aferen ( sensoris) y Serabut saraf yang imunopositif terhadap neuropeptide Y berhubungan dengan serabut simpatis y Serabut saraf parasimpatis imunoreaktif terhadap polipeptida intestinal vasoaktif

y Serabut saraf dan sel ganglion trigeminal yang imunoreaktif terhadap

CGRP menginervasi meninges jauh lebih banyak dibandingkan serabut saraf yang imunoreaktif terhadap substansi P suatu pengayaan CGRP pada serabut trigeminus yang menyuplai pembuluh darah intracranial. y Ko lokalisasi dari substansi P dan CGRP terdapat dalam proporsi kecil dari sel ganglion trigeminal. y Perdarahan subarachnoid pada tikus mengakibatkan berkurangnya serabut saraf yang imunoreaktif terhadap subtasi P pada duramater,namun tidak terdapat perubahan pada serabut saraf CGRPimunoreaktif. y Dapat disimpulkan, inervasi trigeminal yang mengandung CGRP pada struktur intracranial memegang peranan penting dalam nosiseptif meningen.

y Serabut

sensoris meningen dapat distimulasi untuk melepaskan neuropeptida dari akhiran perifer di meningen neuropeptida tersebut dapat membangkitkan komponen inflamasi neurogenik, termasuk ekstravasasi plasma dura,dan juga vasodilatasi pembuluh darah pia dan dura. y Substansi P berikatan dengan reseptor neurokinin-1 berperan dalam ekstravasasi, sedangkan CGRP menyebabkan vasodilatasi neurogenik. y Inflamasi neurogenik telah dihipotesiskan berperan dalam patogenesis nyeri kepala

RESPON SENSORIS AFEREN PRIMER NEURON DURAL

y Aktivasi serabut saraf sensoris meningeal diduga terlibat dalam beberapa tipe y

y y

nyeri kepala,termasuk migren. Untuk mengidentifikasi tipe stimulus yang dapat mengaktivasi serabut saraf sensoris meningeal, studi elektrofisiologi pada binatang telah dilakukan untuk melihat sifat respon neuron aferen primer yang menginervasi duramater cranial. Pada studi ini, perekaman unit tunggal diperoleh dari ganglion trigeminal atau nervus nasosiliaris. Aferen dural secara tipikal diidentifikasi menurut responnya terhadap stimulus elektrik pada dura atau sekitar sinus venosus, misalnya sinus sagitalis superior atau tranversus, atau a.meningea media. Berdasarkan latensi responnya, sebagian besar neuron dapat diklasifikasikan sebagai serabut C atau Ad, meskipun terdapat sejumlah kecil serabut A b, yang sesuai dengan observasi anatomi.

y Neuron pada dura dapat diaktivasi oleh :

1. 2. 3. 4.

tusukan,pukulan,dan tarikan. (ransang mekanik) ransang termal,baik hangat maupun dingin. ransang kimia seperti cairan hipertonik, yang diberikan baik secara topikal pada dura maupun melalui infus intravaskular pada sinus sagitalis superior. pemberian sejumlah agen algesik pada dura, seperti potassium klorida, capsaicin, cairan buffer dengan osmolaritas rendah atau tinggi atau campuran mediator inflamasi (bradikinin,PGE2,serotonin, histamine).

y Selain mengaktivasi neuron,mediator inflamasi meyebabkan terjadinya sensitisasi atau

pengayaan respon terhadap ransang mekanik. Sensitisasi dari aferen primer meningeal dapat berkontribusi terhadap gejala klinik nyeri kepala. y Sifat respon neuron aferen dura yang polimodal dan respon eksitatori dan sensitisasi terhadap agen inflamasi dan algesik, mendukung ide bahwa beberapa neuron tersebut mempunyai fungsi nosiseptif dan mungkin teraktivasi di bawah kondisi patologis seperti peningkatan tekanan intracranial atau meningitis.

ORGANISASI NUKLEUS TRIGEMINAL

y Prosesus sentral aferen primer trigeminal membentuk radiks sensoris nervus

y y

trigeminus, memasuki batang otak pada pontine dan berakhir di nukleus, yang secara keseluruhan disebut sebagai Trigeminal Brain Stem Nuclear Complex (TBNC). TBNC dibentuk dari nucleus sensoris utama dan nucleus trigeminal spinalis. Nervus trigeminal aferen non nosiseptif diameter besar berakhir di nucleus sensoris utama, sedangkan serabut dengan diameter besar dan kecil menuruni traktus trigeminal spinalis. Akson yang descenden memberi cabang kolateral yang meluas ke dalam nucleus trigeminal spinalis, yang kemudian bercabang menjadi tiga subnuklei: subnukleus oralis rostral,subnukleus interpolaris media, dan subnukleus caudalis caudal. Subnukleus caudalis sering disebut pula sebagai cornu medularis dorsal (Medullaris Dorsal Horn :MDH)karena kemiripan anatomi dan fisiologi dengan cornu dorsalis spinal.

y Olszewski mengidentifikasi tiga regio yang berbeda secara

histologi pada cornu medularis dorsal:

1. 2. 3.

Regio marginal eksterna, Substansia gelatinosa Regio magnoseluler interna.

y Gobel et al mengajukan

pembagian laminar cornu medularis dorsal yang mirip dengan nomenklatur cornu dorsalis medulla spinalis dari Rexed :
1. 2. 3. 4.

Lamina I berhubungan dengan lapisan marginal Lamina II berhungan dengan substansia gelatinosa Lamina III dan IV dengan regio magnoseluler. Lamina V yang berada paling ventral bergabung dengan formation retikularis meduler sehingga batas ventral dari MDH tidak terlalu jelas.

y Berdekatan dengan bagian rostral dari nucleus spinalis

trigeminal, sekelompok neuron ditemukan tersisip pada traktus trigeminus spinalis,turun diantara nucleus interpolaris dan nucleus caudalis. y Sel-sel neuron tersebut dikenal sebagai Pulau Cajal intersisial(nukleus paratrigeminal atau interstitial) mempunyai fungsi yang homolog dengan neuron pada lamina I dan II nucleus caudalis, karena keduanya cenderung menjadi spesifik nosiseptif dan memiliki lapangan receptif yang terbatas.

y Nukleus sensoris utama (Vp), traktus trigeminalis medulla spinalis, dan subnukleus Vsp

secara topografi diatur dalam sebuah arah ventrodorsal yang luas:

1. 2. 3.

Aferen mandibular terutama berakhir pada aspek dorsal setiap subnukleus trigeminal (dorsomedial dari MDH), Aferen optalmik berujung di ventral (ventrolateral MDH), Ujung maxillar terletak di MDH.

y Susunan retrokaudal TBNC kurang jelas, tetapi di dalam nucleus caudalis, aksis

retrokaudal wajah direpresentasikan dari rostral ke kaudal. y Hasil penelitian anatomik dan neurofisiologi sebelumnya mengusulkan bahwa setiap subnukleus menerima informasi dari semua bagian kepala. y Jacquin dkk menandai berbagai nervus mandibularis pada tikus dengan HRP proyeksi ke semua subnukelus trigeminalis, meskipun afferen anterior dan oral sebagian besar cenderung berakhir pada TBNC rostral, sedangkan afferen perioral-aurikular posterior berakhir terutama pada aspek kaudal

y Nucleus caudalis secara primer bertanggung jawab terhadap pemrosesan informasi

y y y y

nosiseptif dan temperatur dari wajah dan kepala nukleus caudalis berperan penting dalam mempersepsikan nyeri pada jaringan trigeminalis Vp terlibat dalam pengolahan informasi taktil. Lesi yang terisolasi pada Vc menyebabkan hilangnya sebagian atau seluruh sensasi nyeri dan temperatur secara ipsilateral, sedangkan sensasi taktil masih intak. Sjoqvist metode tractotomi trigeminal untuk menyembuhkan nyeri fasial (transeksi traktus trigeminalis medulla spinalis pada level obex). Pasca tractotomi obex sensasi nyeri fasial tidak hilang seluruhnya, khususnya sebagian daerah intraoral dan perioral. Dan juga, reaksi atau kemampuan reaksi tingkah laku terhadap stimulus orofasial yang berbahaya masih ada setelah tractotomi atau lesi Vc pada hewan coba. Sebaliknya, kemampuan reaksi nosiseptif berkurang dengan adanya lesi yang lebih rostral pada kompleks trigeminal. bukti peran bagian rostral kompleks nukleus trigeminalis dalam nosiseptik

TERMINAL/AKHIR AFFEREN TRIGEMINAL DAMAN NUKLEUS TRIGEMINALIS MEDULLA SPINALIS

y Hayashi dan jacquin dkk menginjeksikan HRP ke dalam afferen primer fasial yang

diidentifikasi secara fungsional masing-masing di dalam Vsp kucing dan tikus, untuk memeriksa akhir sentral akson yang telah ditandai ambang tinggi afferen A mekanoreseptif (nosiseptif) yang membentuk area terminal yang luas pada Vi superfisial dan, yang lebih nyata, pada lamina I dan, ke daerah yang kurang luas, (yaitu) lamina eksterna IIVc. Pada tikus, area terminal kedua dilokalisir pada lamina III sampaiV Vc. y Proyeksi sensorik dari kornea, yang diperkirakan terutama adalah nosiseptif, ditunjukkan terfokus pada lamina eksterna Vc. Terpisah dari proyeksi yang tebal afferen primer nosiseptif ke Vc, sebuah proyeksi tipis afferen kornea dan pulpa gigi terlihat pada Vp dan Vo. y Sesuai dengan distribusi ujung afferen nosiseptif pada Vsp yang terlihat dengan teknik HRP, serabut saraf immunoreaktif SP dan CGRP telah ditunjukkan pada spesies yang berbeda terutama di sekitar substansia gelatinosa Vc dan zona transisi antara Vi dan Vc (Vi/Vc). y Pada musang, immunoreaktivitas SP dan CGRP yang paling padat terdapat pada lamina eksternaVc dan bagian kaudal Vi, kurang padat pada Vo danVp.

y Rhizotomi trigeminal pada kucing menyebabkan hilangnya sebagian besar serabut

y y

immunoreaktif CGRP di seluruh TBNC, sedangkan sejumlah serabut immunoreaktif SP masih intak area sumber sentral. Immunohistokimia mikroskop elektron pada Vsp kucing: immunoreaktivitas CGRP dalam substansia gelatinosa dalam terminal/ujung akson, yang presinaptik terhadap profil dendrit dan postsinaptik ke serabut saraf yang lain. SP secara khusus telah diterapkan dalam pemprosesan nosiseptif di dalam Vsp stimulasi duramater dengan larutan asam membangkitkan pelepasan SP immunoreaktif di dalam batang otak trigeminal medullar (diukur dengan teknik mikroprobe/satelit mikro) Henry dkk pemberian iontophoretic SP pada Vc kucing secara selektif mengaktifkan neuron nosiseptif. Ekspresi reseptor CGRP dan SP pada serabut saraf trigeminal pada Vc manusia ditemukan dengan pemeriksaan immunohistokimia.

HUBUNGAN DIANTARA SUBNUKLEUS TRIGEMINAL

y Informasi nosiseptif yang diproses di dalam nukleus TBNC mencerminkan

hubungan diantara subnukelus yang memungkinkan transfer informasi di dalam sistem trigeminal. y Penelitian anatomik yang menggunakan teknik degenerasi telah menunjukkan proyeksi dari Vc ke nukleus TBNC yang lebih rostral, yang telah dikonfirmasi dengan penelitian fisiologis yang menunjukkan aktivasi antidromik neuron Vc dariVo. y Jacquin dkk pelacakan anterograd untuk menunjukkan hubungan ascending antara setiap subnukleus TBNC dan proyeksi yang lemah ke Vsp kontralateral pada tikus MDH menghubungkan informasi ke semua komponen lokalTBNC. y Vc subnukleur utama yang menerima proyeksi langsung dari afferen primer trigeminal yang tidak bermyelin sejumlah penelitian telah memeriksa apakah Vc bertanggung jawab untuk menyampaikan input nosiseptif ke subnukleus yang lebih rostral.

y Hallas dan Jacquin

sejumlah neuron Vi yang bertanggung jawab terhadap stimulus fasial yang berbahaya tidak berubah setelah gangguan/penghentian (karena) pembedahan proyeksi ascending dariVc. y Greenwood dan Sessle respon neuron pada Vo dan Vp terhadap stimulus berbahaya secara reversibel/sementara didepresi/ditekan oleh blokade dingin input ascending dari Vc. y Davis dan Dostrovsky blokade dingin pada Vc menghilangkan respon terhadap stimulus cerebrovaskuler pada beberapa, tetapi tidak pada semua neuron di Vi danVo. y Penelitian ini mengindikasikan bahwa input nosiseptif mencapai subnukleus rostral sebagian melalui jalur/penghubung pada Vc. Kesimpulan ini selanjutnya diperkuat dengan temuan terbaru bahwa respon yang dibangkitkan oleh serabut saraf C pada neuron Vo dapat ditekan oleh mikroinjeksi morfin ke dalam Vc, tetapi tidak bisa dengan mikroinjeksi ke dalamVo.

PROPERTI RESPON NEURON DALAM NUKLEUS TRIGEMINALIS

y Mayoritas neuron yang telah direkam dalam Vc menghambat lapangan

reseptif orofasial dari (daerah) mana mereka dapat diaktifkan oleh stimulasi mekanik atau termal yang tepat. y Lapangan reseptif neuron Vc diatur dalam representasi somatotopik dermatom trigeminalis yang berlanjut dengan representasi regio kepala dan leher posterior dalam cornu dorsalis cervicalis superior. Pengaturan somatotopik dalam Vc mengikuti proyeksi afferen primer itu . y Aksis rostrokaudal wajah digambarkan/dimainkan dari rostral sampai kaudal dalam Vc, dan aksis dorsoventral wajah direpresentasikan dari ventral ke dorsal (atau ventromedial ke dorsolateral, tergantung pada spesies dan tingkat rostrokaudal di dalam nukleus).

Kategori Neuron pada Vc (berdasar modalitas stimulasi yang lebih terpilih dalam lapangan kutaneus atau mukosa) :
1. 2. 3.

low-threshold mechanoreceptive (LTM)/mekanoreseptif dengan ambang rendah, termoreseptif yang tidak merusak Nosiseptif berdasar respon neuron terhadap intensitas stimulasi mekanik yang berbeda (derajatnya) dari rentang yang tidak berbahaya (menggosok) sampai yang berbahaya (cubitan), dibedakan menjadi nociceptor specific (NS) atau wide dynamic range (WDR/kisaran dinamis yang luas)

Sebuah kelompok neuron NS yang berbeda telah dijelaskan pada kucing dan monyet pada lamina I corda medulla pinalis dan Vc, diistilahkan sebagai panas, cubitan dan dingin (HPC/heat, punch, dan cold). y Baik neuron WDR ataupun NS menerima input afferen primer dari serabut saraf yang konduksinya lambat (A sendiri atau A +C), sementara neuron WDR juga memberikan respon terhadap panas yang berbahaya yang diaplikasikan kepada lapangan reseptif kutaneus mereka. Proporsi yang lebih kecil juga berespon terhadap stimulus dingin yang tidak berbahaya.
y

y Distribusi laminer neuron pada Vc

1. 2. 3. 4. 5.

neuron termoreseptif dan HPC dalam lamina superfisialis (I-II), neuron LTM di lamina profunda (III-IV danV), neuron NS terutama di dalam lamina I-II tetapi juga di V, neuronWDR terutama/primernya di laminaV. neuron trigeminothalamic (diidentifikasi secara antidromikal ) sebagian besar ditemukan pada lamina I-II danV meliputi semua nosiseptif (WDR, NS, dan HPC) dan neuron termoreseptif (hanya pada lamina I), tetapi relatif sedikit neuron LTM. Input neuron LTM ke thalamus naik terutama dari bagian rostral kompleks trigeminal konsisten dengan efek minor relatif lesi Vc pada sensasi taktil.

y y

Neuron nosiseptif pada Vc terutama menerima input dari jaringan nonkutaneus meliputi otot (masseter dan temporalis), artikulasio temporomandibuler, mukosa intranasal, kornea, pulpa gigi, pembuluh darah duramater intrakranial. Konvergenitas input afferen dari jaringan periferal superfisial dan profunda yang berbeda juga terlihat pada neuron nosiseptif dalam medulla spinalis dan juga telah diteorikan sebagai dasar fenomena klinis referred pain yang asalnya (dari organ) dalam atau viseral. Neuron Vc yang menerima input dari jaringan yang dalam secara umum menunjukkan lapangan reseptif kutaneus juga, dan juga biasanya nosiseptif pada properti/perlengkapan respon kutaneus mereka. Secara luas, lapangan reseptif kutaneus nosiseptif ditunjukkan oleh beberapa neuron yang menerika input konvergen dari jaringan dalam konsisten dengan kualitas radiasi yang difus, terlokalisir dengan buruk yang seringkali cirinya adalah nyeri dari asal organ dalam atau viseral. Neuron yang mengekspresikan protein C-fos (sebuah produk gen yang diinduksi setelah aktivasi neuronal, terutama stimulasi yang berbahaya) ditemukan pada sejumlah besar lamina I-II dan, ke luas yang lebih sedikit, ke lamina V dari Vc, dan C1-2 setelah stimulasi yang berbahaya pada kulit orofasial, kornea, pulpa gigi, atau jaringan yang dalam seperti artikulasio temporomandibuler, mukosa intranasal. Beberapa penelitian telah mendeskripsikan neuron nosiseptif dalam interpolaris dan oralis, termasuk neuron yang menerima input konvergen dari pulpa gigi, otot dan dura. Beberapa dari neuron ini memiliki lapangan reseptif yang meliputi regio intraoral dan perioral, dan hal ini berkorelasi dengan baik dengan temuan dari penelitian neurologis dan tingkah laku yang menunjukkan adanya persistensi nosiseptif oral setelah terjadi lesi padaVc.

AKTIVASI SEREBROVASKULER NEURON TRIGEMINAL

y Penelitian elektrofisiologis pada kucing dan tikus

menings kranialis direpresentasikan pada Vc, Vi dan Vo, corda cervicalis superior (Vc/C1 dan C2, yang juga disebut sebagai kompleks trigeminocervical), dan nukleus cervicalis lateralis. y Pada tikus, sebagian besar neuron dapat diaktivasi oleh stimulasi elektrik dari dura (sinus transversus atau duramater parietal) yang ditemukan di Vc kaudal, tetapi terdapat puncak yang lain pada distribusi situs/area yang tercatat di sekitar level obex yang sesuai dengan regio Vi/Vc Sebagian besar dari neuron ini memiliki input kutaneus yang konvergen, dan lapangan reseptif fasialnya secara istimewa terletak pada area periorbita, frontal dan parietal y Ray dan Wolff nyeri kepala yang dibangkitkan oleh stimulasi pada struktur dural supratentorial dirasakan pada area periorbita, frontal dan parietal. y Dasar penelitian tentang input korneal neuron di Vc dan Vc/C1 adalah yang paling penting dalam memproses infromasi nosiseptif dari afferen primer ,untuk memediasi aspek membedakan/diskriminatif-sensorik pada nyeri, sementara regio Vi/Vc mungkin terlibat dalam refleks otonom atau motorik.

y Penelitian pada kucing hampir semua neuron Vc dengan input meningeal

memiliki lapangan perseptif fasial yang terletak pada divisi optalmika, sedangkan proporsi neuron yang mungkin pada Vo dan Vi memiliki lapangan perseptif fasial di area maksila dan mandibula. y Neuron yang responsif terhadap dura pada Vc terutama terdistribusi di dalam porsio ventrolateral (optalmika) dari nukleus. y Lapangan reseptif fasial neuron yang responsif terhadap dura secara khas adalah nosiseptif (WDR atau NS), sesuai dengan peran dari neuron tersebut dalam memediasi nyeri dural. y Shock dural neuron yang responsif terhadap dura juga dapat diaktivasi secara potensial oleh bentuk yang berbahaya dari stimulasi dural alami, yaitu traksi pembuluh darah dura dan infus topikal atau subarachnoid atau injeksi bradikinin intrasinus dan agen algesik atau inflamasi lainnya.

y Penelitian yang memberikan tanda/label intraseluler juga telah mengkonfirmasi

distribusi neuron yang reponsif terhadap dura pada bagian ventrolateral lamina V dan telah lebih lanjut menunjukkan bahwa neuron semacam itu naik ke sistem proyeksi aksonal yang luas yang arborisasi pada berbagai tingkatVc dan bagian kaudalVi. y Penandaan immunositokimia untuk c-fos setelah stimulasi elektrikal dan mekanikal pada pembuluh darah dura atau stimulasi kimia pada spatium subarakhnoid menemukan neuron yang bertanda fos pada lamina I dan V cornu dorsalis dan Vc tersebar luas distribusinya pada rostrokaudal yang meluas dari cervicalis superior sampai ke level/tingkat medullar. y Area aktivasi yang sama ditemukan dalam penelitian yang mengukur peningkatan aliran darah regional dan metabolisme selama stimulasi elektrik SSS. y Proyeksi intratrigeminal yang luas neuron yang responsif terhadap dura turut berkontribusi pada pola difus aktivasi neuronal yang ditemukan dalam penelitian c-fos. Penelitian fos juga menunjukkan regio aktivasi yang terpisah pada batas antara Vc dan Vi, sebuah area yang juga menunjukkan adanya penandaan fos setelah stimulasi korneal.

y Aktivitas neuronal dan penandaan fos pada regio di Vc dan cornu dorsalis cervicali

superior yang diinduksi oleh stimulasi elektrik pembuluh darah dural dilemahkan oleh pemberian sistemik agen yang digunakan dalam terapi migrain dan sakit kepala lainnya, yaitu alkaloid ergot dan serotonin 1B/D reseptor agonis. y Supresi pada respon neuronal terhadap stimulasi dura oleh senyawa ergot ketika diaplikasikan secara ion-tophoretical melalui mikropipet recording, meningkatkan kemungkinan bahwa efek terapeutik agen tersebut dapat terjadi secara sebagian melalui aktivasi situs sentral. y Efek inhibitori pada aktivitas neuron yang responsif terhadap dura telah lama ditemukan setelah aktivasi farmakologis sejumlah sistem neuromodulator lainnya, termasuk GABAA, opioid-, adenosine A1 dan cannabinoid. y Neuron yang responsif terhadap dura direkam pada Vi dan Vo kucing. Mereka memiliki properti yang sama dengan yang dideskripsikan pada Vc, meskipun persentase neuron nonnosiseptifnya lebih tinggi daripada yang ditemukan untuk neuron yang responsif terhadap dura pada Vc.

PROYEKSI DARI NUKLEUS TRIGEMINALIS KE THALAMUS

y Thalamus menerima input kontralateral langsung dari setiap subnukleus

TBNC. y Mayoritas neuron TBNC yang berproyeksi ke thalamus kontralateral ditemukan pada Vp, dengan neuron sisanya berlokasi di Vi, dan sejumlah kecil lainnya di Vo dan Vc. y Pada tikus, kucing, dan monyet serabut saraf kontralateral dari Vp naik di lemniscus medialis ke nukleus medial ventoposterior (VPM) dan seringkali disebut sebagai lemniscus trigeminalis, y Proyeksi thalamus mayor yang berkaitan dengan persepsi nyeri dan suhu muncul dari neuron pada Vc dan ekuivalen dengan traktus spinothalamikus. Jalur ini memproyeksikan ke thalamus melalui jalur silang yang menghubungkan traktus spinothalamikus kontralateral

y y y y

y y y

Akson trigeminothalamicus berakhir di beberapa nukleus yang berbeda di thalamus. Tempat terminasi mayor untuk neuron di Vp adalah VPM, yang terletak di bagian medial kompleks ventrobasal thalamus (VB). Neuron pada Vo memproyeksikan ke nukleus lateralis sentralis kompleks intraluminar pada kucing, tetapi hanya mengirim sedikit akson keVPM. Namun, terdapat perbedaan antar spesies, dan sebuah proyeksi yang signifikan dari Vo ke PVM mungkin ada pada tikus. Sebaliknya, neuron Vi berproyeksi ke VPM kontralateral, tetapi tidak ke CL. Neuron trigeminothalamicus di Vc secara primer terletak di lamina I atau lamina V. Sel lamina V memiliki proyeksi mayor ke VPM (atau batasnya pada kucing), tetapi yang pada lamina I berakhir di beberapa regio yang terpisah lainnya, yang tergantung pada spesiesnya. Pada monyet terdapat proyeksi yang menyolok dari lamina I Vc ke nukleus ventromedial posterior (VMpc) begitu pula ke nukleus medialis ventrokaudal (MDvc), tetapi hanya proyeksi tipis keVPM. Pada kucing, neuron lamina I berproyeksi terutama ke batas ventral VPM dan nukleus yang berbatasan,VPM dorsomedial, dan nukleus submedius. Pada tikus, neuron lamina I berproyeksi secara luas ke VPM, nukleus posterior, nukleus triangularis posterior, dan submedius.

PEMPROSESAN INFORMASI NOSISEPTIF PADA THALAMUS

y Informasi nosiseptif yang naik dari regio kraniofasial dimediasi

secara primer, jika secara khusus, oleh proyeksi asendens yang menyampaikan ke thalamus dan berakhir di korteks. y Terdapat hubungan resiprokal/timbal balik yang luas antara korteks dan thalamus, thalamus memainkan peran penting dalam pemprosesan informasi nosiseptif dan memediasi sensasi nyeri. y Penelitian pada tikus tentang jalur nosiseptif yang luas yang naik ke amigdala melalui nukleus parabrakhial yang melewati thalamus menunjukkan bahwa beberapa aspek sensasi nyeri dapat naik tanpa terhubung ke thalamus, meskipun mungkin hal ini tidak terjadi di primata/bangsa kera.

y Terdapat dua regio mayor thalamus yang telah diterapkan dalam

nosiseptif:
1. 2.

thalamus lateral, khususnya VB dan regio yang berbatasan secara ventroposterior (yaitu VMpo dan kompleks porterior [POm]) thalamus medial (yaitu MDvc).

y Porsio

kedua regio ini menerima proyeksi dari traktus spinothalamicus dan ekuivalen trigeminalnya yang secara primer berasal dari Vc. y Regio terbaik yang telah diteliti adalah VB, yang menerima proyeksi mayornya dari nukleus kolumna dorsalis dan Vp, tetapi juga menerima beberapa input nosiseptif dari Vc dan medulla spinalis.

y VB mengandung neuron yang diorganisir secara somatotopik yang menyalurkan

y y y y

informasi taktil dari wajah ke mulut dan sisa bagian tubuh ke korteks somatosensorik primer. Sebagian besar neuron di regio ini adalah non-nosiseptif dan merespon pada input mekanik yang ambangnya rendah. Neuron di porsio medialis thalamus VB (misalnya, pada VPM) memiliki lapangan reseptif orofasial. Pada tikus dan primata, neuron nosiseptif (sekitar 10%) melintang sepanjang VB; pada kucing, neuron nosiseptif hanya ditemukan pada tepi nukleus. Neuron nosiseptif pada regio ini pada primata tipenya WDR dan NS. Namun, pada VB tikus, sebagian besar neuron nosiseptif adalah NS, dan beberapa memiliki lapangan reseptif yang luas yang seringkali bilateral dan melibatkan struktur yang diinervasi secara orofasial dan spinal; susunan neuron nosiseptif yang somatotopisnya tersusun rapi tidak ada pada tikus.

y Posterior atau ventroposterior VB (dan dorsal pada tikus) adalah regio lain dimana y

y y

y y

neuron nosiseptif secara konstan telah direkam. Meliputi regio yang disebut sebagai PO (posterior nukleus) pada tikus dan POm pada kucing. Pada primata, regio ini lebih kompleks dan mungkin meliputi sejumlah nukleus yang terpisah. Beberapa neuron NS telah dilaporkan terdapat pada nukleus inferior ventroposterior (VPI) dan pada regio yang terpisah, yang dinamakanVMpo. VMpo menerima input mayor dari lamina I Vc dan cornu dorsalis dan berproyeksi ke SI dan korteks insula; kedua regio tersebut telah diimplikasikan dalam penelitian imaging nosiseptor baru-baru ini. VPI berproyeksi ke korteks somatosensorik sekunder (SII), yang juga telah ditunjukkan menjadi aktif oleh stimulasi nyeri pada beberapa penelitian. Stimulasi regio ventroposterior terhadap VB pada manusia seringkali menyebabkan sensasi nyeri, termasuk sensasi di regio kraniofasial.

y Dejerine dan Roussy dan Head dan Holmes

nyeri kronik akan sering muncul setelah terjadi kerusakan pada thalamus lateral dan proyeksinya keterlibatan thalamus medial dalam nyeri y Peran nucleus di thalamus medius dalam memediasi nyeri : menerima input dari traktus spinothalamikus, Vc atau formation reticularis dan mengandung neuron nosiseptif. y Head dan Holmes thalamus medius memediasi aspek afektifmotivasional dari nyeri. y Pada primate, craig telah melaporkan suatu proyeksi yang unik dari target proyeksi lamina I,MDVC, ke area 24c dari sulkus cinguli anterior. Korteks tersebut telah berulang kali menunjukkan aktivasi oleh ransang yang dapat menimbulkan nyeri.

INPUT VISERAL DAN CEREBROVASKULAR KE TALAMUS.

y Terdapat beberapa studi yang menguji efek dari input nyeri dari struktur visera. Telah

ditemukan bahwa terdapat proporsi yang besar dari neuron VB pada sebuah area yang menerima di kutan (cutaneus receptive field (RF)). y Pada tikus, kucing dan monyet menerima input yang konvergen dari serabut aferen nonkutan, seperti input dari organ visera neuron di talamus diaktivasi oleh input dari visera cenderung lebih banyak di sebarkan dan lebih sering diklasifikasikan sebagai LTM pada basis dari kutaneus RF. y Davis dan Dostrovsky melaporkan bahwa keberlangsungan dari neuron adalah dieksitasi oleh stimuli listik oleh MMA dan SSS. Beberapa juga menunjukkan bahwa terdapat stimuli mekanik di pembuluh darah. Semua mengeksitasi RFs di wajah, hanya beberapa diklasifikasikan sebagai NS dibasis dari kutaneus RF. y Zagami dan Lambert juga meneliti bahwa efek dari stimuli MMA dan SSS terdapat pada neuron talamus kucing. Kurang lebih 50% neuron yang teraktivasi dari struktur ini telah ditemukan di VPM dan 10% di perifer ventral VPM. Hampir 50% adalah LTM

y Dan terdapat RF pada wajah. Sebagian besar RF terdapat pada divisi V1 atau

termasuk bagian V1. Beberapa neuron tampak menjadi tereksitasi oleh bradikinin (lihat Gambar 4). Dalam penelitian selanjutnya, mereka juga menunjukkkan bahwa capsaicin berlaku untuk pembuluh darahyang mengeksitasi beberapa sel pada VPM dan POm tetapi, menariknya, hanya sel-sel yang memiliki lapangan reseptif nosiseptif. Akhirnya, pada tahun 1995 AngusLeppan dkk meneliti konvergensi input SSS dan pulpa gigi pada sel thalamus kucing. Lebih dari 50% sel tereksitasi oleh stimulasi TT dan SSS dan terletak pada nukleus VB atau interlaminar. Namun, sel juga ditemukan hanya dieksitasi oleh salah satu dari input-input tersebut. Goadsby dkk melaporkan bahwa stimulasi elektrik SSS menghasilkan peningkatan aktivitas metabolik pada VPM dan POm, dan temuan ini konsisten dengan laporan yang disebutkan tentang adanya neuron pada regio yang tereksitasi oleh stimulasi serebrovaskuler. Telah terdapat pada penelitian bahwa aktivitas cerebrovaskuler telah diperiksa pada neuronVMpo.

PROYEKSI DARI NUKLEUS TRIGEMINAL KE STRUKTUR SUBKORTIKAL LAINNYA

y y

Neuron TBNC juga memproyeksikan ke sejumlah area di diensefalon dan batang otak yang terlibat dalam pengaturan fungsi otonom, endokrin, afektif, dan motorik. Sebagai contoh, semua subnukleus TBNC mengandung neuron yang memproyeksikan secara langsung ke hipothalamus. Mayoritas neuron tersebut ditemukan secara bilateral pada lamina I, II, dan V pada C1-2 dan Vc, pada zona transisional antara Vc dan Vi, dan pada nukleus paratrigeminal adanya peran pada nosiseptif. Neuron traktus trigeminohipothalamikus pada C1-2 dan Vc secara eksklusif merespon terhadap stimulasi mekanik dan suhu yang berbahaya pada kulit wajah dan stimulasi elektrik, mekanik, dan kimia pada duramater ensefalon. Di dalam thalamus, neuron ascending ini berproyeksi pada preoptik lateralis, anterior, lateral, periforniks, dan kaudal. Neuron pada nukleus hipothalamicus mengintegrasikan fungsi fisiologis dan tingkah laku yang kompleks, dan karena gangguan emosi, endokrin, otonom dan fungsi fisiologis lainnya seringkali dihubungkan dengan serangan migrain, neuron traktus trigeminohipothalamicus mungkin memberikan cabang afferen untuk inisiasi gejala-gejala tersebut. Stimulasi dural menghasilkan aktivasi neuron pada hipothalamus (dinilai dengan sintesis protein Fos).

y Proyeksi bilateral yang penting dari TBNC ke nukleus parabrakhial dan Kolliker-

Fuse juga telah diidentifikasi. Neuron pada kompleks trgeminalis medulla spinalis kaudal, termasuk yang terdapat pada lamina superfisialis MDH, mengirimkan akson ke portio eksterna area parabrakhial lateral. y Hayashi dan Tabata sejumlah besar persentase neuron somatosensorik pada nukleus parabrakhial merespon secara eksklusif terhadap stimulasi yang berbahaya. y Bernard dkk proyeksi bilateral dari TBNC ke nukleus parabrakhial dan Kolliker-Fuse adalah bagian dari jalur trigeminopontoamigdaloid yang dapat terlibat dalam reaksi afektif, tingkah laku dan otonom terhadap kejadian yang berbahaya, yang juga mungkin berlaku untuk nyeri kepala hebat seperti migrain. Sebaliknya, proyeksi desendens langsung dari nukleus parabrakhial ke TBNC telah diduga terlibat dalam pengendalian nosiseptif trigeminal.

Penelitian tentang pelacakan traktus juga telah menunjukkan proyeksi afferen trigeminal dan TBNC ke sejumlah nukleus batang otak yang lain. Colliculus superior, misalnya, menerima proyeksi dari seluruh TBNC. Subnukleus TBNC, khususnya Vi, menunjukkan proyeksi yang kuat ke serebellum ipsilateral dan ke oliva inferior kontralateral. TBNC juga telah ditunjukkan berproyeksi ke nukleus traktus solitarius. Jalur ini mungkin penting dalam koordinasi refleks somatik dan viseral. Sejumlah peneliti telah menunjukkan bahwa neuron dalam proyeksi TBNC ke formasio retikularis yang berbatasan, menghasilkan kemungkinan substrat lainnya untuk memproses informasi nosiseptif. Jalu yang terakhir ini dan proyeksi dari neuron lamina I Vc ke berbagai nukleus otonom batang otak tampaknya penting dalam mediasi beberapa efek nonperseptual lainnya (misalnya otonom) yang diperoleh dari stimulus nosiseptif. y Sejumlah regio batang otak di luar kompleks trigeminal mengandung neuron yang dapat diaktivasi oleh atimulasi fasial yang tidak berbahaya, dan oleh sebab itu dapat ikut serta dalam memproses atau memodulasi nosiseptif orofasial; meskipun responnya terhadap input serebrovaskuler belum diteliti, nampaknya input semacam ini juga akan efektif. Karena regio ini membentang di luar zona transisi terminal/akhir afferen primer trigeminal, input trigeminalnya diperkirakan disampaikan secara primer melalui proyeksi dari neuron di dalam kompleks trigeminal. Dua dari regio tersebut yang perannya pada nosiseptif yang telah menjadi subyek dalam beberapa penelitian akhir-akhir ini adalah nukleus parabrakhial dan formasio retikularis medullaris.
y

Area parabrakhial merupakan target yang penting proyeksi dari neuron nosiseptif pada lamina I cornu dorsalis pada level spinal dan trigeminal. Bagian lateral area parabrakhial (subnukleus lateral dan eksternal) mengandung sejumlah penting neuron yang berespon terhadap stimulasi kutaneus mekanik atau suhu (panas atau dingin) yang berbahaya dengan lapangan reseptif yang khas menutupi bagian tubuh yang luas. Beberapa neuron tersebut berproyeksi ke hipothalamus ventromedial dan nukleus sentralis amygdala. Bagian paling lateral dari formasio retikularis terlibat dalam kompleks trigeminal sebagai lamina V (atau V/VI) Vc dan mengandung neuron nosiseptif dan nonnosiseptif dengan lapangan reseptif yang secara umum terbatas pada dermatom trigeminal ipsilateral. Namun, bagian formasio retikularis yang terdalam, dimana terdapat diluar area proyeksi utama dari aferen primer trigeminal, juga mengandung neuron yang berespon terhadap stimuli wajah rangsang yang tidak berbahaya, tetapi area penerimaan dari neuron ini biasanya lebih luas, seringnya bilateral, dan terkadang termasuk seluruh tubuh. Salah satu populasi neuron yang memiliki area penerimaan nosiseptif yang luas dan telah diteliti adalah berada di subnukleus retikularis dorsalis. Neuron di regio ini berpartisipasi dalam hubungan secara anatomi dengan kornu dorsalis medula spinalis dan telah dipostulasi memiliki peranan penting dalam mengontrol inhibisi rangsang tidak berbahaya yang difus, sebuah bentuk modulasi inhibisi dari transimisi nosiseptif. Neuron nosiseptif trigeminal tidak diragukan lagi juga mengaktivasi struktur lain di batang otak, termasuk periaquductal abu-abu, nucleus raphe magnus, formasio retikularis, dan berbagai nucleus otonom batang otak.

PROYEKSI TRIGEMINAL KE KORTEX CEREBRI

y Masih belum dimengerti bagaimana proses nyeri di level kortikal. Stimulasi dari

kortex jarang akan mencetuskan nyeri, dan lesi kortikal jarang dan tidak sesuai menghilangkan nyeri. Akhir-akhir ini, penelitian di bidang pencitraan telah membuktikan stimuli nyeri menghasilkan aktivasi yang simultan di beberapa regio kortex. Beberapa regio yang paling banyak di aktivasi secara terusmenerus adalah korteks somatosensorik primer dan sekunder, bagian dari insula dan bagian anterior koteks singuli. Sebagai tambahan, di percobaan binatang, aktivasi neuron oleh rangsang biasa digunakan oleh tubuh dan wajah, telah dijelaskan di regio ini. Tidak ada keraguan bahwa stimuli cerebrovaskular juga akan mengaktivasi neuron diregio ini, meskipun belum ada penelitian yang spesifik yang menlaporkan tentang itu. Hal ini tampaknya dikarenakan sensasi nyeri bergantung kepada beberapa regio, meskipun nampaknya beberapa aspek yang berbeda dari sensasi nyeri diperantarai oleh aktivitas dari regio-regio ini.