P. 1
55511732-tinjauan-pustaka-troponin

55511732-tinjauan-pustaka-troponin

|Views: 234|Likes:

More info:

Published by: Nabila Maharani Gunawan on Jan 10, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

04/01/2015

pdf

text

original

1

BAB I PENDAHULUAN Penyakit jantung koroner menjadi penyebab kematian utama di

negara maju dan negara berkembang. Setiap tahun didapatkan lebih kurang 700.000 penderita infark miokard akut ( IMA ) baru dan 500.000 penderita IMA recurrent di USA.Pada tahun 2004 terdapat 1.565.000 penderita yang didiagnosa sebagai sindrom koroner akut ( SKA ) , 669.000 untuk Angina Tidak Stabil ( ATS ) dan 896.000 untuk IMA . Umur rata rata serangan jantung pertama kali adalah 65.8 tahun untuk laki-laki dan 70.4 tahun untuk perempuan , dimana 43% penderita SKA adalah perempuan . Tahun 2006 penyakit jantung menjadi penyebab kematian nomor satu di USA dengan jumlah 631.636 ( 26 % ) dari 10 penyakit terbanyak. Di Indonesia Pada tahun 2002 penyakit jantung iskemia menjadi penyebab kematian nomor satu dengan jumlah penderita 220.000 ribu orang ( 14 % ). Pada tahun 2007 berdasar Riskesdas , penyakit jantung iskemia menempati urutan ketiga sebagai penyebab kematian di indonesia ( 5,1 % ) . 1,4,8, Morbiditas dan mortalitas tersebut dapat dengan diturunkan antara lain diagnosis yang cepat dan akurat , sehingga terapi bisa segera

diberikan pada penderita IMA. Terapi trombolisis dan atau angioplasti koroner segera pada pasien IMA terbukti menurunkan morbiditas dan mortalitas.Terapi trombolisis dalam satu jam pertama setelah onset nyeri menurunkan mortalitas sampai 90%, sedangkan pada 10 hingga 12 jam penurunan mortalitasnya rendah. 2 Pada proses diagnosa IMA selain pemeriksaan klinis, dan EKG diperlukan pemeriksaan petanda jantung yang handal sebagai penunjang diagnosa SKA .Troponin I ( cTnI ) merupakan salah satu petanda jantung pilihan pertama untuk diagnosa infark miokard akut (IMA ) . cTnI memiliki sensitivitas dan spesifitas yang tidak tertandingi dalam mendeteksi nekrosis miokard yang masih sangat kecil. Pemeriksaan petanda jantung adalah hal penting karena banyak pasien salah didiagnosis sebagai IMA atau sebaliknya, didiagnosis bukan IMA. Pada audit penderita yang MRS dengan SKA dan dikonfirmasi dengan petanda jantung, didapatkan lebih kurang 5% penderita IMA, tidak sengaja dipulangkan. Kondisi ini disebabkan karena hanya sekitar 22% pasien IMA yang mempunyai tanda

2
dan gejala yang tipikal. Diagnosa IMA pada pasien tua biasanya sulit karena seringkali dengan gejala yang minimal dan tidak khas. EKG kurang sensitif terhadap IMA, karena sebagian besar pasien menderita IMA tanpa elevasi segmen ST. Meskipun EKG relatif spesifik untuk IMA ,tetapi sensitifitasnya berkisar antara 43% - 65 %.2,3 Kehandalan diagnostik petanda jantung ditentukan olah kadarnya yang tinggi pada miokard dan tidak didapatkan pada jaringan nonmiokard, dilepaskan kedalam aliran darah dalam diagnostic time window , sebanding dengan luasnya jejas miokard, reprodusibel yang baik, relatif murah , cepat , serta mudah dilakukan. Kriteria tersebut dimiliki oleh troponin I ( cTnI ) sehingga cTnI menjadi pilihan dalam evaluasi pasien dengan SKA untuk diagnosis, stratifikasi resiko dan pemilihan terapi. 2,5, 8. Tulisan ini bertujuan untuk memberikan informasi mengenai Troponin I ( cTnI ) sebagai petanda jantung serta strategi/algoritme pada Sindrom Koroner Akut . Pada tulisan ini akan dibahas tentang metode pemeriksaan kardiak troponinn I, kegunaan klinis akut. pemeriksaan kardiak troponin I, dan Algoritme pemeriksaaan kardiak toponin I pada penderita sindrom koroner

BAB II BIOKIMIA TROPONIN I (cTnI )

3
Dinding jantung tersusun atas 3 lapisan yaitu epikardium ( lapisan terluar ) , middle layer ( lapisan tengah ), dan endokardium (lapisan paling dalam,) endokardium paling peka terhadap iskemia karena perfusinya tergantung pembuluh darah yang paling kecil. Dinding jantung dibentuk oleh otot jantung ( miokardium ) yang tersusun atas berkas serat otot bergaris dengan diameter 10- 15 μm dan panjang 30 – 60 μm ( gambar 1 ). Setiap serat otot mengandung ratusan sampai ribuan miofibril. Setiap miofibril tersusun atas 1500 filamen aktin( filamen tebal ) dan 3000 filamen miosin ( filament tipis ). Ujung dari filament aktin tumpang tindih pada filament miosin membentuk A band. Bagian dari myofibril yang dibatasi oleh dua pita Z disebut sarkomer. Kerja otot jantung disebabkan oleh kontraksi dan relaksasi serat otot secara bergantian. Kontraksi terjadi ketika filamen aktin terdorong ke pusat filamen miosin.Proses kontraksi tersebut dikontrol oleh 2 protein yaitu troponin kompleks dan tropomiosin ( gambar 2 ).1,3,4.

Gambar 1.Diagram otot jantung dengan mikroskop cahaya dan mikroskop elektron. Troponin kompleks pada otot jantung pertama kali dideskripsikan oleh K.Bailey tahun 1946 yang menyatakan bahwa kontraksi otot bergaris diatur oleh protein komplek khusus yang sekarang disebut Troponin dan berlokasi pada filament aktin.Troponin kompleks pada otot jantung terdiri

4
atas : troponin C ( BM 18 kDa ), troponin T ( BM 37 kDa ) dan troponin I ( BM 22 kDa ). Troponin T dipresentasikan oleh gen 1q32 sedang troponin I dikode oleh gen 19q13.3.Troponin kompleks tersebut terutama terletak pada miofibril ( 94% - 97% ) dengan fraksi sitoplasma ( 3- 6 % ). Masing masing subunit terdiri atas isoform yang berbeda,yang distribusinya berbeda antara otot jantung dan otot rangka. Huruf “C”,“T”,“I” berasal dari fungsi utama dari protein tersebut. Troponin C mengikat Ca2+, troponin I menghambat ( inhibits ) aktivitas ATPase dari aktinomiosin dan troponin T mengatur ikatan troponin pada tropomiosin. Struktur asam amino troponin T dan I yang ditemukan pada otot jantung berbeda dengan struktur troponin pada otot skeletal, sedangkan struktur troponin C pada otot jantung dan otot skeletal identik. 1,2,3.

Gambar 2. kiri atas: susunan filament thin (actin) dan thick (myosin). Kanan atas: Sliding dari actin terhadap miosin selama kontraksi Kiri bawah : Detail hubungan miosin terhadap aktin. kanan bawah : gambaran susunan aktin, tropomiosin, dan tiga sub unit dari troponin (I, C, dan T). TnI mempunyai 3 isoform yaitu 1 isoform otot jantung dan 2 isoform otot skeletal (masing-masing 1 isoform slow skeletal (sskTnI) dan fast

5
skeletal (fskTnI) ) Ketiga bentuk isoform TnI tersebut dikode oleh 3 gen yang berbeda. cTnI mempunyai 32 asam amino tambahan pada Nterminal yang tidak didapatkan pada isoform otot skeletal. Tambahan asam amino tersebut menyebabkan perbedaan urutan asam amino sebesar 42 % pada slow skeletal (sskTnI) dan 45% pada fast skeletal (fskTnI), sehingga terhadap perbedaan ini dapat digunakan antibodi monoklonal ( MAbs ) yang spesifik terhadap cTnI dan tidak menyebabkan reaksi silang dengan isoform TnI otot skeletal. TnI otot skeletal terdiri atas 181 asam amino, sebaliknya cTnI terdiri atas 211 asam amino. Isotype otot skeletal mempunyai ukuran yang hampir sama lebih kurang 20kDA.
2,3

cTnI adalah molekul yang sangat tidak stabil ( gambar 3 ). Stabilitas cTnI pada kompleks ternary ( ICT ) terlidungi oleh komponen troponin adalah yang paling stabil karena yang lain terutama troponin

C.Penelitian terhadap tikus dengan iskemia kardiak, didapatkan adanya degradasi proteolitik cTnI menyebabkan kehilangan 17 aa residu pada Cterminal dan 62-72 aa residu pada N–terminus, sedang pada jaringan yang nekrosis degradasinya lebih hebat dan bervariasi.Degradasi cTnI dipengaruhi oleh adanya protease , fosforilasi oleh protein kinase A ( PKA ) dan protein kinase C ( PKC ) .

Pi

Pi

Ox

TnC cTnI

Lokasi proteolisis cTnI
Pi

fosforilasi

Autoantibodi
Ox

Heparin

lokasi

oksidasi reduksi

Gambar 3. skema faktor yang mempengaruhi pemeriksaan kadar

Degradasi proteolitik tidak hanya pada kardiomyosit yang mengalami nekrosis tetapi juga pada sirkulasi darah atau pada sampel darah. Akibat dari degradasi terbentuk fragmen cTnI yang berbeda beda dengan

6
ukuran fragmen diperkirakan antara 14 – 18 – kDa pada pasien IMA. Daerah yang paling stabil dari cTnI adalah asam amino residu antara 28 dan 110. Spesifitas antibodi terhadap bagian berbeda pada molekul troponin baik stabil atau tidak stabil “bertanggung jawab” terhadap perbedaan uji troponin satu dengan yang lain. Alat uji yang menggunakan antibodi yang spesifik terhadap bagian yang stabil dari antigen akan dapat mendeteksi baik intak ataupun molekul cTnI yang terdegradasi, sedang alat uji yang menggunakan antibodi yang spesifik terhadap bagian yang tidak stabil dari cTnI hanya akan mendeteksi cTnI yang tidak terdegradasi ( native ) dan tidak dapat mendeteksi fragmen proteolitik. 3,14 Pada beberapa penelitian, nampaknya fosforilasi terhadap cTnI dapat terjadi pada urutan bentuk asam dephospho amino dan 22,23,38, multiple 119,123,129,165.Sehingga pasien, akibatnya terjadi interaksi Mabs afiinitas

monophospho-, bis-, atau poliphospho cTnI didapatkan pada sampel darah perubahan bentuk struktur molekul cTnI , komponen troponin cTnI dan komplek sebagian dan hanya diantara

mempengaruhi interaksi beberapa antibodi dengan epitopnya. Beberapa hanya mengenali phosphorylated mengenali dephosphorylated cTnI .Oleh karena itu pemilihan antibodi harus didasarkan pada lokasi epitop yang tidak dipengaruhi oleh phosphorylation. 14 Selain fosforilasi, cTnI memiliki dua buah cysteine pada posisi 79 dan 96 yang dapat teroksidasi atau terduksi. Akibatnya terjadi perubahan struktur molekul cTnI dan mempengaruhi interaksi antara Antibodi dan epitopnya. Autoantibodi dapat mempengaruhi pemeriksaan kadar cTnI dengan berkompetisi terhadap antibodi yang digunakan dalam uji troponin.Kondisi ini sangat jarang, kejadiannya diperkirakan 5 -10 % dari total populasi. 14 Pada pH yang fisiologis ,cTnI mengandung muatan positif yang tinggi.Interaksi pembentukan elektrostatik komplek biner memegang antara peranan dengan penting TnC. dalam Interaksi cTnI

elektrostatik bertanggung jawab terhadap terjadinya ikatan kompleks lain antara cTnI dengan molekul selain TnC yang beredar dalam aliran darah, salah satunya adalah ikatan antara cTnI dengan heparin . BAB III TROPONIN I (cTnI ) PADA INFARK MIOKARD AKUT
14

7

Petanda Jantung didefinisikan sebagai test laboratorium kinik yang berguna untuk mendeteksi IMA atau kerusakan minimal dari miokard. Definisi IMA digunakan pada keadaan terjadinya nekrosis miokard akibat iskemia miokard.Pada penderita iskemia miokard akibat thrombus yang terbentuk pada arteri koroner terjadi oklusi total atau oklusi sebagian menyebabkkan berkurangnya aliran darah ,yang ditunjukkan oleh ada atau tidaknya elevasi segmen ST pada EKG .Pasien dengan elevasi segmen ST sebagian besar akhirnya berkembang menjadai Q-waveMI (QwMI) dan sebagian kecil menjadi non–Q-waveMI(NQMI). Penderita yang tidak menunjukkan elevasi segmen ST mungkin mengalami ATS atau Non ST-elevation Miokard infark ( NSTEMI ), perbedaan tersebut akhirnya didasarkan pada ada atau tidaknya petanda jantung seperti CK-MB atau Troponin pada serum darah.Sebagian pasien dengan NSTEMI akhirnya berkembang menjadi NQMI dan sebagian kecil menjadi QwMI. Spektrum gejala klinis dari ATS menjadi NSTEMI dan ST-elevation Miokard infark ( STEMI ) menggambarkan suatu SKA ( gambar 4 ). 1,6,8

Gambar 4. Skema Sindrom Koroner Akut Pada kondisi iskemia yang ditandai oleh tidak seimbangnya antara penyediaan dan kebutuhan oksigen,organ mengalami suplai darah yang tidak memadai untuk mempertahankan fungsi normal. Akibat iskemia adalah kondisi hipoksia jaringan sehingga terjadi hambatan metabolisme aerobik dan diganti dengan metabolisme anaerobik yang menghasilkan

8
piruvat. Piruvat kemudian direduksi menjadi laktat. Jika iskemia berlanjut ,terjadi akumulasi laktat dan zat asam intermediate dari proses glikolisis, terjadi penurunan cadangan creatinin phospat dan ATP. Sebelum 15 -20 menit setelah oklusi terjadi reperfusi, maka bisa terjadi recovery. Bila terjadi lebih dari 15-20 menit setelah oklusi, terjadi penurunan ATP sebanyak 60 % dan penumpukan laktat 12 kali lebih banyak dibanding pada kondisi normal, seluruh cadangan glikogen habis. Dengan habisnya cadangan glikogen dan creatinin phosphat, terjadi perubahan ultrastruktur yang hebat, yang mengindikasikan kerusakan yang irreversibel.Jaringan miokard mengalami lisis dan nekrosis, sel tidak dapat lagi mempertahankan integritas membran sel, maka membran sel menjadi permeabel , sehingga bahan-bahan intra selular dilepaskan dan masuk kedalam interstitial selanjutnya masuk ke sirkulasi sistemik melalui mikrovaskuler lokal dan aliran limfatik .Kecepatan pelepasan protein intraselular tergantung kepada mekanisme klirens sistemik, kecepatan dan perluasan reperfusi otot yang rusak, dan berat molekul protein.Protein-protein intraseluler ini meliputi aspartate aminotransferase (AST), lactate dehydrogenase,creatine kinase isoenzime MB (CK-MB), myoglobin,carbonic anhydrase III termasuk (CA III), myosin light chain(MLC) cardiac troponin I dan T (cTnI dan cTnT).Protein intraseluler

yang dilepaskan ketika terjadi iskemia tersebut dapat digunakan sebagai petanda jantung ( tabel 1 ). Dari semua petanda jantung tersebut aspartate aminotransferase (AST), lactate dehydrogenase, dan light chain (MLC) sudah jarang digunakan. 1.
3,7

myosin

Sejak tahun 1960 pemeriksaan CK-MB isoenzim telah diterima secara luas sebagai standard emas untuk penetapan diagnosis IMA tetapi saat ini CK-MB direkomendasikan sebagai petanda IMA pilihan kedua setelah troponin.Dengan kemajuan teknologi dan perkembangan antibodi monoklonal telah merubah pengukuran CK-MB kualitatif menjadi CK-MB kuantitatif (mass) yang lebih spesifik untuk nekrosis otot jantung namun dengan adanya peningkatan kadar CKMB secara bermakna pada pasien dengan trauma otot skeletal akut, penyakit otot kronik , dan gagal ginjal kronik menurunkan spesifitas pemeriksaan tersebut. 7,8 Mioglobin merupakan petanda paling dini untuk diagnosis IMA.Peningkatan yang lebih awal karena ukuran molekulnya yang kecil ( 17,8 KDa ) dan cepat menuju sirkulasi tanpa melalui saluran limfe

9
setelah jejas otot. Myoglobin adalah oxygen binding protein dari otot jantung dan otot skeletal. Pemeriksaann serum myoglobin tidak dapat membedakan asal dari jaringan yang rusak karena protein tersebut adalah identik antara yang berasal dari jantung atau otot rangka Peningkatan sensitivitas pemeriksaan mioglobin pada IMA, dari 50-60 % menjadi 100%, jika dilakukan pemeriksaan sampel darah segera serial setiap 2 jam dan kadarnya meningkat 2 kali pada sampel kedua.Spesifitas juga meningkat menjadi 98% pada pemeriksaan serial.Jika kadarnya tidak meningkat dalam 3 sampai 6 jam pertama setelah onset chest discomfort, menunjukkan tidak adanya IMA .Keterbatasan mioglobin adalah tidak spesifik untuk otot jantung. Peningkatan kadar juga ditemukan pada penyakit otot, syok dan gagal ginjal dan setelah olah raga yang berlebihan. Operasi by pass jantung dan konsumsi alcohol berat juga meningkatkan kadar mioglobin. Faktor ras, seks dan usia juga mungkin mempengaruhi kadar normal mioglobin. Kadar mioglobin meningkat sesuai dengan usia,kadarnya lebih tinggi pada laki-laki dibanding perempuan. Mioglobin mempunyai waktu paruh yang sangat pendek yaitu 10 menit dalam darah. 2,3 Sejarah troponin sebagai petanda jantung dimulai pada akhir tahun 1980an, dimana pada tahun 1987 Cummins menemukan analit baru ( troponin ) yang dapat digunakan untuk diagnosis IMA . Troponin sebagian besar terdapat dalam bentuk troponin komplek yang secara struktural berikatan pada miofibril , tipe sitosolik ( didalam sitoplasma ) sekitar 6-8% pada cTnT dan 2,8-4,1% pada cTnI.Troponin yang dilepaskan setelah terjadinya infark miokard terdapat dalam dua bentuk utama yaitu bentuk bebas dan bentuk kompleks, paling banyak dalam bentuk kompleks biner IC ( 90 % ) dan sedikit kompleks ternari ICT, kompleks biner IT, serta cTnI bebas. Bentuk yang lain juga ditemukan karena terjadinya modifikasi molekul akibat pembentukan dan
3,8,10

degradasi

kompleks troponin, oksidasi reduksi, dan fosforilasi. Sampai saat ini belum diketahui peranan dari berbagai bentuk troponin tersebut. Kadar cTnI mulai meningkat 3 jam setelah terjadi jejas dan tetap meningkat selama 5-7 hari. Mencapai kadar puncak pada 12-24 jam setelah jejas.Peningkatan troponin I hanya didapatkan pada jejas miokard, tidak ditemukan pada otot skeletal, setelah trauma atau regenerasi otot skeletal. Troponin I sangat spesifik terhadap jaringan

10
miokard, tidak terdeteksi dalam darah orang sehat dan menunjukkan peningkatan yang tinggi di atas batas atas pada pasien dengan IMA ( tabel 2 ). Pada penelitian yang melibatkan 718 penderita dengan dugaan IMA , kemudian dilakukan pemeriksaan kadar troponin .Dengan menggunakan cut off 0,040 ug/L didapatkan hasil sensitifitas 89% ,spesifitas 92%, negatif prediktif value 98% dan positif prediktif value 68%. Kekurangan cTnI adalah lama dalam serum,sehingga menyulitkan dalam menilai adanya reinfark . 2,3 Peningkatan bermakna cTnI didapatkan juga pada pembedahan jantung seperti coronary arteria bypass grafting ( CABG ) . Kadar puncaknya setelah 8-24 jam setelah operasi , dengan cut-off 12,91 ng/mL pada 8 jam setelah operasi dapat dugunakan sebagai petanda awal diagnosis perioperative myocardiali infarction (PMI). Sedangkan pada keadaan reinfark sulit untuk dideteksi dengan beberapa petanda biokimia, dan meskipun terdapat peningkatan yang lama cTnI setelah IMA ,tetapi beberapa penelitian menunjukkan bahwa peningkatan kembali dari kadar cTnI yang menunjukkan terjadi perubahan kadar troponin, cukup adekuat untuk diagnosis reinfark. 20,21 Tabel 1 : Pelepasan Petanda jantung setelah miokard infark Petanda (BM) Waktu mulai meningkat (rentang) Mioglobin (17,8) cTnI (23,5) cTnT (37) CK-MB (86) 3-12 jam 3-12 jam 3-12 jam 24 jam 12 jam-2 hari 24 jam 5-10 hari 5-14 hari 48-72 jam Sekali >12 jam Sekali >12 jam Tiap 12 jam x 3 1- 4 jam Waktu mencapai puncak (rerata)* 6-7 jam 24 jam Waktu untuk
2

Pola pengambilan ( rentang) onset nyeri Sering, tiap 1-2 jam

menjadi normal Sampel setelah

Tabel 2 : keuntungan dan kerugian cTnI dibanding petanda jantung lainnya.
2,

Marker CtnI

Kelebihan Indikator IMA yang sensitif dan sangat spesifik , Tidak

Kekurangan Sensitifitasnya rendah pada kurang dari 6 jam dan perlu

11
dipengaruhi penyakit ginjal,dan otot rangka , bermanfaat untuk stratifikasi, lebih sensitif dan spesifik dibanding CK-MB, kadar yang meningkat 5 sampai 7 hari memberikan jendela diagnostik IMA yang lebih lama pemilihan terapi dan reperfusi Nilai prognostik pada angina tidak stabil CTnT Indikator IMA yang sensitif dan spesifik , kadar yang meningkat 5 sampai 7 hari memberikan jendela diagnostic IMA yang lebih lama Nilai prognostik yang sangat kuat CK-MB pada angina tidak stabil Cepat, relative murah, akurat, dapat mendeteksi reinfark yang terjadi 48 jam setelah IMA awal. Peningkatannya yang lama setelah IMA mengaburkan perluasan IMA atau reinfark Spesifitasnya berkurang pada jejas atau penyakit yang mengenai otot rangka, termasuk pembedahan Kurang sensitif pada saat awal IMA ( kurang 6 jam dari onset ) dan setelah lebih 6 jam dari onset , Jendela diagnostik sampai 72 jam setelah IMA Kurang sensitif mendeteksi kerusakan minimal dari Mioglobi n Kadar serum cepat meningkat setelah IMA ( 2 jam ) Indikator dini IMA yang sangat sensitif , Kemampuan untuk menyingkirkan diagnosa IMA miokard. Spesifitasnya sangat rendah dengan adanya jejas atau penyakit yang mengenai otot rangka, dan banyak gangguan lain yang mempengaruhi. Spesifitasnya berkurang pada jejas atau penyakit yang mengenai otot rangka, pengulangan pada 8 sampai 12 jam apabila hasilnya negatif. Peningkatannya yang lama setelah IMA mengaburkan perluasan IMA atau reinfark.

12
cepat menjadi normal jendela diagnostik sampai 24 jam setelah IMA. BAB IV METODE PEMERIKSAAN TROPONIN I (cTnI ) Dibandingkan dengan pemeriksaan cTnT yang hanya dikuasai oleh satu vendor (Roche Diagnostics ), pemeriksaan immunometric cTnI yang tersedia saat ini ada berbagai macam. Secara umum terdiri atas point-ofcare testing (POCT) dan automatik platform ( tabel 3 dan 4 ) . Dibandingkan dengan penggunaan automated platform, penggunaan POCT mempunyai beberapa keuntungan antara lain tidak ada delay time akibat proses transportasi dan proses pemeriksaan pada laboratorium sentral, dan masih kurangnya laboratorium yang buka 24 jam. Pada penelitian yang membandingkan antara Liaison analyzer (DiaSorin, Saluggia, Italy) berbasis automated platform, dengan PathFast (Mitsubishi, Kagaku Iatron, Inc, Chiba, Japan) berbasis POCT dimana pada cutoff of 0.1 μg/L PathFast mempunyai sensitivitas dan spesifitas 100%. Terdapat perbedaan bermakna, waktu yang diperlukan untuk pemeriksaan sampel yang sama yaitu dengan PathFast vs Liaison adalah 20 ± 5 vs 104 ± 33 menit , dengan P < 0.001. 14,16 POCT secara umum kurang sensitif dan presisi untuk mencapai 99 th persentil URL atau 10 % CV cut off yang direkomendasikan .Beberapa POCT yang ada saat ini dapat secara simultan mengukur mioglobin, CKMB, dan troponin I .Berdasarkan Penelitian terhadap penggunaan kombinasi petanda jantung antara troponin I dan CK-MB didapatkan

bahwa, dengan hasil positif pada kedua petanda tersebut didapatkan resiko tinggi kematian atau IMA dalam jangka pendek ( 24 jam dan 30 hari ). Pada peningkatan troponin I tanpa disertai peningkatan CK-MB menunjukkan peningkatan resiko kematian pada 30 hari .Sedangkan pada peningkatan CK-MB saja, hasilnya tidak berbeda bermakna dengan kedua hasil yang negatif.Penggunaan kombinasi antara myoglobin , kardiak troponin dan CK-MB untuk menyingkirkan MI pada 6 jam setelah onset didapakan sensitifitasnya 95% tetapi spesifitasnya rendah terutama

13
disebabkan oleh spesifitas myoglobin sehingga perlu konfirmasi dengan petanda jantung yang lebih handal.8,14,16

Tabel 3 :methodologi 3 point-of-care-testing ( POCT ) cTnI Cardiac troponin assay Parameters Capture antibody(s) and matrix Response Biomedical RAMP Reader cTnI Latex particles coated with MAb- anti-cTnI Cartridge Fluorescentdyed latex particles coated with MAb-anti-cTnI Cartridge filter – discrete zone Fluorescent substrate Fluorescence 0.03 0.21 Abbott i-STAT cTnI MAb-anti-cTnI Electrochemica l sensor aa 41– 49 aa 88–91 ALP-MAb-anticTnI aa 27–39 aa 69–86 Electrochemica l sensor ALP substrate Amperometric signal 0.02 0.10

16

Inverness (BioSite) Reader cTnI

Triage

MAb-anti-cTnI Cartridge filter aa 27–40

Detection antibody(s) and tag Separation step Substrate(s) Detection Limit of detection, μg /L cTn, /L at 10% CV per manufacturer’s package insert

Fluorescenceconjugated- anticTnI aa location not determined Cartridge filter – discrete zone Fluorescent substrate Fluorescence 0.05 0.05 (15%–20% CV)

aa,letak asam amino dari anti-cTn antibodies; ALP, alkaline phosphatase; cTnI, cardiac troponin I; MAb, mouse monoclonal anti-cTn antibody. Semua pemeriksaan cTnI adalah capture type dimana antibodi sebagai fase diam secara spesifik mengikat cTn yang ada pada serum atau plasma.cTn yang terikat bereaksi dengan antibodi kedua, dan pada beberapa alat uji,antibodi yang ketiga dipasangkan dengan molekul indikator.Perbedaan alat tersebut ditentukan oleh antibodi yang

14
digunakan ,( biasanya merupakan kombinasi monoklonal dan atau poliklonal antibodi anti–cTnI dari tikus ),tempat epitop berikatan dan tipe indikator molekul yang digunakan.Untuk mendeteksi dan digunakan metode spektrofotometrik, fluoresen, chemiluminescent

electrochemical .Pemeriksaan troponin semakin lama semakin sensitif disebut sebagai ‘high-sensitivity’ atau ‘ultra-sensitif’ . 3,16 Pemeriksaan troponin I dipengaruhi oleh adanya hemolisis, ikterus, lipemia, antikoagulan dan penyimpanan sampel dan tidak dipengaruhi oleh kadar cTnI (Troponin-independent interferences ). Sampel hemolisis

15

merupakan masalah bagi alat yang menggunakan deteksi fluorometric signal.Heparin dapat mengikat cTnI menyebabkan penurunan kadar pada sampel plasma dibanding serum. Sumber interferens lain yang mempengaruhi proses deteksi dan menyebabkan false negatif meliputi :1) Vitamin C pada alat immunoenzymometric yang menggunakan alkaline phosphatase,2) biotin pada alat yang menggunakan biotinylated antibody, 3) streptokinase dengan adanya streptavidin. 14,16 Interferens lain adalah antibodi heterofil, yaitu antibodi endogen terhadap protein dari spesies non human. Antibodi heterofil yang paling banyak berpengaruh adalah natural atau autoimmune rheumathoid factors ( RFs ). Angka kejadiannya 1 : 5000. Adanya perubahan abnormal kadar cTnI tetapi tidak didukung oleh kondisi klinis harus diwaspadai adanya nilai yang false. Antibodi heterofil dapat menyebabkan false high ataupun false low. False low terjadi jika terjadi ikatan dengan varibel region pada capture antibodi, mimicking antigen yang diukur, dan penghambatan pengikatan cTnI.14,16 Human poliklonal anti-animal antibodies imunogen (HAAA) spesifik merupakan dari antibodi dan spesifik terhadap binatang

mempunyai affinitas yang tinggi . HAAA yang paling sering adalah human antimouse antibodies (HAMA) , selain itu juga terdapat antibodi terhadap kelinci , kambing dan domba. Adanya false high cTnI akibat HAMA pernah dilaporkan. 15,16 Autoantibodi juga merupakan interferen yang potensial , false positf dan false negatif bisa terjadi tergantung apakah pemecahan kompleks autoantibodi – analit menjadi fraksi analit bebas atau terikat autoantibodi. Identitas autoantibodi ini tidak diketahui , diperkirakan mempunyai BM 100–200 kDa, yang merupakan antibodi sirkulasi , berupa Ig. Daerah asam amino 87-91 pada cTnI nampaknya peka terhdap autoantibodi ini. 14,16 Kadar troponin pada orang sehat diperkirakan 0.0001–0.0002 mg/L (0.1–0.2 ng/L) Kadar URL cTnI yang direkomendasikan adalah 99th

16
persentil kadar populasi orang sehat. Dengan 99th persentil, kadar cTnI dapat bervariasi tergantung populasi yang digunakan.Penelitian terhadap 2992 sukarelawan sehat didapatkan kadar 99th persentil serum berturut turut 0.04 mg/L, 0.025 mg/L dan 0.034 mg/L dengan alat Access, Architect dan Vitros ECi , sebaliknya dengan alat yang sama didapatkan kadar 0.04 mg/L, 0.021 mg/L dan menyebabkan perbedaan 0.015 mg/L pada 108 populasi sehat yang klasifikasi klinik yang berdampak pada lain.Akibat perbedaan kadar yang terukur dengan alat yang berbeda prognostik pasien SKA dengan peningkatan resiko AMI.Semakin sensitif uji troponin semakin potensial untuk mendeteksai jejas miokard lebih awal dibanding dengan yang kurang sensitive.16,17 Perbedaan hasil uji cTnI antar metode tersebut disebabkan oleh tidak adanya standarisasi kalibrator, Variasi diantara uji cTnI generasi pertama antara 20 -40 kali bahkan sampai 100 kali, dan saat ini hanya 2 – 5 kali. Selain faktor standarisasi kalibrator , juga karena variabel imunoreaktiviti antibodi terhadap terdapat dalam plasma.Tidak isoform cTnI yang berbeda yang adanya kadar pembanding cTnI

menyebabkan kesalahan intrepretasi klinisi apabila menggunakan hasil dari laboratorium lain.oleh karena itu saat ini standarisasi uji troponin menjadi prioritas utama untuk dipecahkan. 16,18

17

BAB V STRATEGI DAN ALGORITMA PEMERIKSAAN TROPONIN I (cTnI )PADA PENDERITA SINDROM KORONER AKUT ( SKA ) Diagnosa IMA menurut WHO didasarkan atas didapatkannya dua atau lebih dari 3 kriteria yaitu: adanya nyeri dada, perubahan elektrokardiografi (EKG) dan peningkatan petanda jantung secara serial . Sedangkan American College of Cardiology/American Heart Association ( ACC/AHA ) pada tahun 2007 membuat pedoman ( troponin ) diatas 99th persentile untuk diagnosa IMA yang meliputi : ditemukan adanya peningkatan kadar petanda jantung URL , disertai tanda tanda iskemia miokard dengan minimal salah satu hal berikut : 1) gejala iskemia, 2)perubahan EKG yang menunjukkan iskemia baru ( perubahan ST-T baru atau left bundle branch blok ( LBBB ) yang baru, 3) adanya gelombang Q patologis pada EKG,4)secara radiologi ditandai hilangnya miokard yang viable atau daerah pergerakan dinding yang abnormal. Sebagai pemeriksaan penunjang diagnosa
2,5

IMA,

pemeriksaan

troponin I menjadi bagian dalam alur algoritma penderita SKA yang direkomendasikan oleh American College of Cardiology/American Heart Association ( ACC/AHA ) tahun 2007 . Karena gejala yang sama dan untuk membedakan ATS /NSTEMI dan STEMI memerlukan pemerikasaan lebih lanjut, maka digunakan working diagnosa sebagai SKA . Selanjutnya apabila didapatkan gambaran EKG berupa elevasi ST, maka dilakukan evaluasi untuk terapi reperfusi.Sedangkan pada penderita yahg tidak ditemukan adanya gambaran elevasi ST tetapi dengan perubahan gelombang ST dan T , nyeri yang terus menerus, cTnI positif dan gangguan hemodinamik maka segera dilakukan penatalaksanaan sebagai IMA.Pada penderita SKA tanpa ada kelainan EKG dan hasil pemeriksaan petanda jantung yang negatif saat awal MRS maka dilakukan obersvasi ≥ 12 jam . Bila didapatkan keluhan yang muncul kembali dengan petanda jantung yang positf maka didiagnosa sebagai IMA.Sedangkan apabila pada observasi didapatkan follow up yang negatif , dilakukan strees test untuk

18
memprovokasi timbulnya iskemia, bila hasil follow up positif maka didiagnosa sebagai IMA ( gambar 3 ). 8 Meskipun sensitif dalam mengidentifikasi adanya nekrosis miokard, tapi troponin I tidak dapat memberikan informasi tentang penyebab dari nekrosis miokard, sehingga diagnosis NSTEMI perlu dilengkapi dengan kriteria IMA yang lain yaitu gejala klinis dan gambaran EKG. Deteksi peningkatan dan penurunan cTnI lebih cocok untuk AMI dibanding dengan kadarnya yang tetap, tidak terjadinya peningkatan mungkin terjadi pada penderita jantung non iskemia. Oleh karena itu sebaiknya peningkatan cTnI diobservasi pada pengukuran serial. 6,8,9,10 Nekrosis miokard yang ditandai oleh peningkatan kadar cTnI tidak hanya disebabkan oleh infark miokard atau SKA tetapi bisa juga disebabkan oleh penyakit lain seperti sepsis, atrial fibrilasi, gagal jantung, emboli paru,miokarditis, kontusio miokard, dan gagal ginjal.Hal tersebut terjadi karena pelepasan troponin tidak hanya disebabkan oleh degradasi dari membran sel, tetapi kemungkinan juga disebabkan oleh peningkatan permeabilitas membran sehingga terjadi pelepasan troponin kedalam sirkulasi. 11,19 Selain sebagai pemeriksaaan penunjang diagnosa IMA , Troponin I dapat juga digunakan sebagai prediktor untuk menentukan resiko kematian pada SKA. Semakin tinggi kadar cTnI mortalitas juga semakin meningkat dalam jangka pendek ataupun jangka panjang. Penderita dengan kadar cTnI ≥ 10 ng/L mempunyai resiko tinggi kematian atau Infark miokard kurang dari 1 tahun setelah serangan pertama kali muncul, sedang pada penderita dengan kadar > 40 ng/L kematian jangka pendek yaitu < 30 hari. 8,12,13 mempunyai resiko

.

Gejala yang mengarah SKA

19

Diagnosa non kardiak

Angina stabil kronik

Mungkin SKA

Definitif SKA

Terapi sesuai alternatif diagnosa

Lihat pedoman ACC/AHA untuk Angina stabil kronik

NSTEMI

STEMI

Nondiagnostik ECG Petanda jantung normal

Perubahan gelombang ST dan atau T Nyeri terus menerus Petanda jantung positif Hemodinamik abnormal

Observasi 12 jam atau lebih dari onset

Evaluasi untuk terapi reperfusi

Nyeri tidak timbul lagi, Hasil follow up negatif

Nyeri kembali muncul atau hasil follow up positif Diagnosis SKA confirmed Lihat pedoman ACC/AHA untuk STEMI

Stress study untuk memprovokasi iskemia Evaluasi dahulu fungsi LV jika timbul iskemia

Negatif Kemungkinan diagnosis kelainan non iskemia, resiko rendah SKA

Positif Diagnosa SKA confirmed atau resiko tinggi

MRS Tatalaksana jalur IMA

Tatalaksana pasien rawat jalan

20
Gambar 3. Algoritma untuk pasien dengan suspek SKA.8 BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN Telah dibahas mengenai metode pemeriksaan kardiak troponinn I,, kegunaan klinis pemeriksaan kardiak troponin I, dan Algoritme pemeriksaaan kardiak toponin I pada penderita sindrom koroner akut. Troponin I adalah subunit dari troponin kompleks yang terdapat pada filamen aktin pada otot jantung dan dapat digunakan sebagai petanda jantung pada sindrom koroner akut. Troponin I merupakan petanda jantung pilihan pertama yang direkomendasikan oleh American College of Cardiology/American Heart Association ( ACC/AHA ) tahun 2007, sedangkan petanda jantung pilihan kedua adalah CK-MB. Hal ini disebabkan karena kelebihan troponin I dibanding petanda jantung yang lain yaitu, sensitifitas dan spesifitas tinggi , serta kadar yang meningkat 5 sampai 7 hari memberikan jendela diagnostik IMA yang lebih lama . Peranan klinis troponin I selain sebagai penunjang diagnosa pada sindrom koroner akut untuk menunjukkan ada tidaknya NSTEMI, juga dapat digunakan untuk stratifikasi resiko terjadinya kematian dalam jangka pendek ataupun jangka panjang, sebagai petanda awal diagnosis perioperative myocardiali infarction (PMI),dan reinfark. Penyakit jantung iskemia merupakan salah satu penyebab utama kematian di Indonesia .Diperlukan diagnosa yang cepat dan akurat untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakit tersebut.Oleh karena itu perlu kiranya tersedia test laboratorium yang praktis, tidak invasif dan relatif murah sebagai pemeriksaan penunjang diagnosa . Pemeriksaan tersebut adalah uji cTnI yang sensitivitas dan spesifitasnya tinggi. mendeteksi terjadinya

21
DAFTAR PUSTAKA

1. Appe FS, Jafe AS . Cardiac Function. in Tietz Textbook of Clinical
Chemistry and Molecular Diagnostics. 4th ed. Missouri: Elsevier saunders ; 2006. p. 1619 -1670

2. Samsu N, Sargowo D. Tinjauan Pustaka Sensitivitas dan Spesifisitas
Troponin T dan I pada Diagnosis Infark Miokard Akut. Maj Kedokt Indon. 2007; Volum: 57, Nomor: 10, 363 -372

3. Sanhai WR, Ellof BC, Christenson RH. Cardiac and Muscle Disease. in
Clinical Chemistry Theory Analysis and Correlation 5th ed. Missouri : mosby Elsevier; 2010. p. 677- 690

4. Ganong WF. Physiology of Nerve & Muscle Cells. in Review of
Medical Physiology.21 thed. New York: ange Medical Books/McGrawHill Medical Publishing Division ;2003. Section II. 5. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of myocardial infarction. European Heart Journal. 2007; 28, 2525–2538

6. Bhatt DL, Flather MD. Handbook of Acute Coronary Syndromes 2th
ed. London : Remedica Publishing ; 2004

7. Harun S, Alwi I, Infark Miokard Akut Tanpa Elevasi ST dalam Buku
Ajar Ilmu penyakit Dalam Edisi 1, Departemen Ilmu Penyakit dalam FKUI. Jakarta ; 2006,1641 -47 8. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE, et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non_ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2007;116:e148-e304.

9. Reichlin T, Hochholzer Wi, Bassetti S, Steuer S, Stelzig C, Hartwiger
S, et al. Early Diagnosis of Myocardial Infarction with Sensitif Cardiac Troponin Assays. N Engl J Med. 2009;361:858-67. 10.Babuin L, Jaffe AS. Troponin: the biomarker of choice for the detection of cardiac injury . CMAJ. 2005;173(10):1191-202 11.Skeik N, Patel DC. A review of troponins in ischemic heart disease and other conditions. Int J Angiol. Summer 2007 Vol 16 No 2.

12. Apple FS, Pearce LA, Smith SW, Kaczmarek JM, Murakami MA. Role
of Monitoring Changes in Sensitif Cardiac Troponin I Assay Results

22
for Early Diagnosis of Myocardial Infarction and Prediction of Risk of Adverse Events. Clinical Chemistry; 2009. 55:5. 930–937 13.Kavsak PA, Xue SW, Ko DT, MacRae AR, Jaffe AS. Short- and LongTerm Risk Stratification Using a Next-Generation, High-Sensitivity Research CardiacTroponin I (hs-cTnI) Assay in an Emergency Department Chest Pain Population. Clinical Chemistry. 2009; 55:10 1809–1815

14. AH Wu . Cardiac Markers 2 th ed. New Jersey : Humana Press Inc ;
2003 15.Melanson SE, Tanasijevic MJ, Jarolim P. Cardiac Troponin Assays: A View From the Clinical Chemistry Laboratory. Circulation journal of American Heart Association. 2007;116;e501-e504 16.Tate JR. Troponin revisited 2008: assay performance. Clin Chem Lab Med. 2008;46(11):1489–1500 17.Eggers KM, Jaffe AS, Lind L, Venge P, Lindahl B. Value of Cardiac Troponin I Cutoff Concentrations below the 99th Percentile for Clinical Decision-Making. Clinical Chemistry. 2009; 55:1 85–92 18.Panteghini M, Bunk DM, Christenson RH, Katrukha A, Porter RA, Schimmel H, et al. Standardization of troponin I measurements: an update. Clin Chem Lab Med 2008;46(11):1501–1506 19..Jeremias A, Gibson CM. Alternative Causes for Elevated Cardiac Troponin Levels when Acute Coronary Syndromes Are Excluded. Ann Intern Med. 2005;142:786-791 20.Comito, Sinatra R, Simon C, Capuano F, Roscitano A, Benedetto U, et al. Cardiac Troponin I vs EuroSCORE: Myocardial Infarction and Hospital Mortality. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2008;16:97-102 21.Jaffea AS, The clinical impact of the universal diagnosis of myocardial infarction. Clin Chem Lab Med. 2008;46(11):1485–1488

23

Tabel 4. Methodologi dari 13 uji cardiac troponin (cTn) pada automated platforms.

Cardiac troponi n assay

Sieme ns (Dade Behrin g) Stratu s CS

Tosoh AIA

Siem ens (Dad e Behri ng) Strat us Rxl cTnI MAbanticTnI Chro mium dioxi de parti cles

Beckm an Coulte r Access

DiaSo rin Liaiso n

Sieme ns (DPC) Immul ite

MKI Pathf ast

Abbot t AxSY M

Abbot t Archit ect

Siemens (Bayer) ADVIA Centaur

OrthoClinica l Vitros ECi

Innotr ac Aio!

24

Biome rieux Vidas

Parame ters Capture antibod y(s) and matrix

cTnI MAbanticTnI Glass fibre paper

cTnI MAbanticTnI Beads aa 41– 49

cTnI MAbanticTnI Param agneti c particl es aa 27– 40

cTnI MAbanticTnI Param agneti c particl es aa 27– 39

cTnI MAbanticTnI Beads

cTnI MAbanticTnI Para magn etic partic les

cTnI 2 MAbs - anticTnI Latex micro partic les aa 24–40 aa 87–91

cTnI 2 MAbsPara magn etic anticTnI partic les aa 87– 91 aa 24– 40 Acridi nium deriva tiveMAbanticTnI aa 41– 49

cTnI 2 BiotinylatedMAbs anticTnI Parama gnetic latex particle s aa 41– 49 aa 87– 91 Acridini um estergoat PAbanticTnI aa 27– 40

cTnI Biotin ylatedMAbanticTnI Plate well aa 24– 40 aa 41– 49

cTnI Biotin ylatedMAbanticTnI Plate well aa 41– 49 aa 190– 196

cTnI MAbanticTnI Solid phase recept acle

Detecti on antibod y(s) and tag

ALPMAbanticTnI

ALPMAbanticTnI aa 87– 91

ALPMAbanticTnI

ALPMAbanticTnI aa 4149

Isolu minolgoat PAbanticTnI aa 80– 110

ALPgoat PAbanticTnI

ALPMAbanticTnI

Biotin ylatedMAbanticTnI ALPPAbantibiotin aa 41–49 Glass fibre

HRPMAbanticTnI aa 87– 91

Europi umlabelle d MAbanticTnI aa 137– 148

ALPMAbanticTnI

Separat Glass ion step fibre paper

Magne tic field

Magn etic field

Magne tic field

Magn etic field

Magn etic field

Magn etic field

Magn etic field matri x

fieldq Magneti c avidinstreptmicrocoated

Plate well – streptavidincoated

Plate well – streptavidincoated

Solid phase recept acle

25

peroxide; MAb, mouse monoclonal anti-cTn antibody; 4-MUP, 4-methylumbelliferyl phosphate; PAb, polyclonal anti-cTn antibody.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->