1/13/2012

DR. INGGRID TANIA

FORMULASI TABLET
BETA KAROTEN - VITAMIN C - VITAMIN E

1006733013

Teknologi Sediaan Farmasi

Program Magister Herbal Universitas Indonesia

FORMULASI TABLET BETA KAROTEN - VITAMIN C - VITAMIN E

I.

Pendahuluan: Teori Dasar Sediaan Tablet

1.1. Sediaan Tablet Menurut Farmakope Indonesia Edisi III Tahun 1979, tablet adalah sediaan padat, kompak, dibuat secara kempa cetak dalam bentuk tabung pipih atau sirkuler, kedua permukaannya rata atau cembung mengandung satu jenis obat atau lebih dengan atau tanpa zat tambahan.1,2 Sebagian besar tablet dibuat dengan cara pengempaan, dan merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan. Tablet kempa dibuat dengan memberikan tekanan tinggi pada serbuk atau menggunakan cetakan baja. Tablet dibuat dalam berbagai ukuran, bentuk, dan penandaan permukaan tergantung pada desain cetakan.2,3 Berdasarkan bentuk dan ukurannya, ada 3 (tiga) macam tablet, yaitu:4,5 i. Round tablets Tablet ini mempunyai diameter antara 7 hingga 12 mm ii. Shaped tablets Tablet ini memiliki bentuk oval, oblong, triangular, rectangular, square, atau hexagonal. iii. Micro-tablets Tablet ini memiliki diameter 2 mm

Gambar 1.1. Berbagai bentuk, ukuran, dan warna tablet 4,5

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

Macam-macam sediaan tablet antara lain:6 a. Tablet oral: Tablet kempa Tablet effervescent Tablet hisap (lozenges) Tablet kunyah (chewable) Tablet salut (coated) Tablet lepas lambat (sustained release) b. Tablet non oral: Tablet bukal (ditempelkan di mukosa pipi) Tablet sublingual (dipakai di bawah lidah)

1.2. Keuntungan dan Kerugian Sediaan Tablet Bentuk sediaan tablet mempunyai beberapa keuntungan, diantaranya adalah sebagai berikut:2,6 i. ii. iii. iv. v. vi. vii. viii. Keseragaman obat terkontrol Ketepatan dosis Biaya produksi yang relatif mudah dan murah Mudah dalam pengemasan dan distribusi Tahan penyimpanan (stabilitas baik) Mudah dibawa, mudah digunakan, dan praktis dalam penyajian Bentuk yang memikat Rasa pahit dan bau dapat ditutupi atau disalut Sedangkan kerugian bentuk sediaan tablet dibandingkan bentuk sediaan .lainnya adalah :6 i. Ada beberapa kondisi pasien yang tidak dapat menelan obat, misalnya jika pasien dalam keadaan tidak sadar, pasien anak-anak, pasien yang sukar menelan obat karena kondisi tertentu, dan sebagainya.
dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi 2

ii. iii.

Aksi obat cenderung lebih lama dibanding sediaan cair. Beberapa macam tablet seperti tablet lepas lambat, tablet effervescent, memerlukan teknologi yang lebih rumit dan biaya yang lebih tinggi.

1.3. Metode Pembuatan Tablet Pembuatan tablet merupakan proses dengan tahap-tahap yang kompleks, di mana sebelum dihasilkan sediaan akhir, terjadi perubahan karakteristik fisik berkali-kali dari bahan-bahan yang digunakan. Secara tradisional, pembuatan tablet diawali dengan proses granulasi. Granulasi adalah suatu proses penting yang dilakukan untuk memenuhi 2 (dua) persyaratan formulasi tablet yang utama yaitu kompaktibilitas dan fluiditas.7 Proses granulasi akan meningkatkan karakteristik alir dan kompresi, mengurangi segregasi, menjaga keseragaman kandungan, dan mengeliminasi partikel halus yang berlebihan. sehingga hasil akhir dari proses ini adalah tablet yang berkualitas baik dengan defek yang sangat minimal, peningkatan produktivitas, dan mengurangi waktu produksi.8,9 . Berbagai proses terlibat dalam pembuatan tablet, diantaranya reduksi ukuran partikel (particle size reduction) dan penetapan ukuran (sizing), pencampuran (blending), granulasi (granulation), pengeringan (drying),

pemadatan (compaction), dan kadang-kadang penyalutan (coating). Beragam faktor yang berhubungan dengan prooses-proses tersebut dapat mempengaruhi keseragaman kandungan, bioavailabilitas, atau stabilitas.7

Gambar 1.2. Langkah-langkah pembuatan tablet7

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

Secara umum metode pembuatan tablet dapat dilakukan dengan 3 metode, yaitu granulasi basah, granulasi kering, dan kempa langsung.2,6-8 Pemilihan metode bergantung pada karakteristik individual dari bahan-bahan yang dipakai dan kemampuan alir, kompresi, ejeksi, dan disintegrasi. Pemilihan metode yang tepat membutuhkan investigasi mendalam terhadap bahan-bahan dalam suatu formula, kombinasi bahan-bahan tersebut, dan bagaimana kerja atau interaksi di antara bahan-bahan tersebut.8 Berikut ini dijelaskan secara singkat mengenai metode granulasi basah, granulasi kering, dan kempa langsung:2,6,7,9 a. Metode granulasi basah Metode granulasi basah merupakan metode yang paling sering digunakan dalam memproduksi tablet kompresi. Langkahlangkah yang diperlukan dalam pembuatan tablet dengan metode granulasi basah dibagi menjadi penimbangan dan pencampuran bahan-bahan, pembuatan granulasi basah, pengayakan adonan lembab menjadi granul, pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelincir, dan pembuatan tablet menjadi kompresi. Keuntungan granulasi basah antara lain: (1) meningkatkan kohesivitas dan kompresibilitas serbuk sehingga diharapkan tablet yang dibuat dengan mengempa sejumlah granul pada tekanan kompresi tertentu akan menghasilkan bentuk tablet yang bagus, keras, dan tidak rapuh, (2) mencegah segregasi komponen penyusun tablet yang telah homogen sebelum proses pencampuran, (3) memperbaiki kecepatan pelarutan zat aktif untuk zatzat yang bersifat hidrofob, dengan perantara cairan pelarut yang cocok pada bahan pengikat. b. Metode granulasi kering Pada metode granulasi kering, granul tidak dibentuk oleh pelembaban atau penambahan bahan pengikat ke dalam campuran serbuk obat, tetapi dengan cara memadatkan massa yang jumlahnya besar dari campuran serbuk, dan setelah itu memecahkannya dan menjadikan pecahan-pecahan ke dalam granul yang lebih kecil.

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

Keuntungan metode ini khususnya untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan metode granulasi basah, karena kepekaannya terhadap uap air atau karena untuk mengeringkannya diperlukan temperatur yang dinaikkan. c. Metode kempa langsung Metode cetak langsung ini digunakan untuk bahan-bahan yang memiliki sifat mudah mengalir sebagaimana juga sifat-sifat kohesifnya yang memungkinkan untuk langsung dikompresi dalam mesin tablet tanpa memerlukan granulasi basah atau kering. Kempa langsung juga memiliki keuntungan, yaitu tidak memerlukan tenaga kerja yang banyak, prosesnya kering, dan tahapan prosesnya pun sedikit. Tabel 1.1. Perbandingan langkah-langkah metode kempa langsung, granulasi kering, dan granulasi basah10

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

Selain 3 (tiga) metode granulasi di atas, ada metode granulasi mutakhir yang telah dikembangkan, diantaranya Pneumatic Dry Granulation (PDG) Technology, Freeze Granulation (FG) Technology, Foamed Binder

Technologies (FBT), Melt Granulation Technology, Steam Granulation, Moisture Activated Dry Granulation (MADG), Granulex Technology, dan Thermal Adhesion Granulation Process (TAGP).8

1.4. Bahan tambahan dalam pembuatan tablet Dalam suatu sediaan farmasi, termasuk sediaan tablet, dibutuhkan zat aktif dan eksipien atau bahan tambahan. Eksipien merupakan bahan selain zat aktif yang ditambahkan pada formulasi sediaan untuk berbagai tujuan atau fungsi.11 Dalam buku Handbook of Pharmaceutical Excipients, eksipien atau bahan penolong didefinisikan sebagai zat tambahan yang digunakan untuk merubah zat aktif menjadi bentuk sediaan farmasi yang sesuai untuk digunakan pada pasien.11,12 The International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC) mendefinisikan eksipien sebagai substansi selain obat atau prodrug yang telah dievaluasi keamanannya dan dimaksudkan untuk sistem penghantaran obat untuk berbagai tujuan berikut, yakni:11 i. ii. iii. iv. Untuk membantu selama proses pembuatan Melindungi, mendukung, dan meningkatkan stabilitas dan bioavailabilitas Membantu dalam identifikasi produk Meningkatkan keamanan dan efektifitas produk selama distribusi dan penggunaan Bahan tambahan harus stabil, tidak mempengaruhi zat aktif dan obat, netral, tidak berbau, tidak berasa, dan sedapat mungkin tidak berwarna.2 Beberapa kriterial umum yang esensial untuk eksipien yaitu:11 a. netral secara fisiologis, b. stabil secara fisika dan kimia, c. memenuhi peraturan perundangan, d. tidak mempengaruhi bioavailabilitas obat,

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

e. bebas dari mikroba patogen, f. tersedia dalam jumlah yang cukup dan murah. Walaupun eksipien bukan merupakan zat aktif, eksipien berperan dalam menentukan kesuksesan produksi sediaan yang dapat diterima. Eksipien mempunyai fungsi yang sangat penting dalam formulasi tablet. Hal ini karena tidak ada satupun zat aktif yang dapat langsung dikempa menjadi tablet tanpa membutuhkan eksipien.10,13 Jadi, secara umum komposisi sediaan tablet biasanya mengandung:2,6,7,14,15 1. 2. Bahan aktif Bahan tambahan atau pembantu (eksipien): a. Bahan pengisi (filler/diluent) Bahan pengisi diperlukan untuk memungkinkan suatu pencetakan sehingga menjamin tablet memiliki ukuran atau massa yang dibutuhkan. Bahan pengisi harus memenuhi persyaratan nontoksik, tersedia dalam jumlah yang cukup, harga cukup murah, inert atau netral secara fisiologis dan stabil secara fisik dan kimia, baik dalam kombinasi dengan berbagai obat atau komponen tablet lain, serta bebas dari mikroba. Bahan pengisi yang biasa digunakan diantaranya laktosa, sukrosa, amilum, kaolin, kalsium karbonat, dekstrosa, manitol, sorbitol, sellulosa, dan bahan-bahan lainnya yang cocok. Tabel 1.2. Klasifikasi bahan pengisi berdasarkan solubilitas7
INSOLUBLE TABLET FILLERS/DILUENTS SOLUBLE TABLET FILLERS/DILUENTS

Starch Powdered cellulose Microcrystalline cellulose Calcium phosphates

Lactose Sucrose Mannitol Sorbitol

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

b. Bahan pengikat (binder) Bahan pengikat ditambahkan dalam bentuk kering atau cairan selama granulasi basah untuk membentuk granul atau menaikkan kekompakan kohesi bagi tablet yang dicetak langsung. Penggunaan bahan pengikat yang terlalu banyak akan menghasilkan massa granul yang terlalu basah dan granul yang terlalu keras, sehingga tablet yang dihasilkan mempunyai waktu hancur yang lama. Sebaliknya, kekurangan bahan pengikat akan menghasilkan daya rekat yang lemah, sehingga tablet akan rapuh dan terjadi capping. Bahan pengikat yang biasa digunakan adalah polivinil pirolidon (PVP), gom akasia, gelatin, sukrosa, povidon, metilselulosa,

karboksimetilselulosa, dan pasta pati terhidrolisis. Bahan pengikat kering yang paling efektif adalah selulosa mikrokristal. Tabel 1.3. Klasifikasi bahan pengikat7
SUGARS NATURAL BINDERS SYNTHETIC/SEMISYNTHETIC POLYMER

Sucrose

Acacia

Methyl Cellulose

Liquid glucose

Tragacanth

Ethyl Cellulose

Gelatin

Hydroxy Propyl Methyl Cellulose (HPMC)

Starch Paste

Hydroxy Propyl Cellulose

Pregelatinized Starch

Sodium Carboxy Methyl Cellulose

Alginic Acid

Polyvinyl Pyrrolidone (PVP)

Cellulose

Polyethylene Glycol (PEG)

Polyvinyl Alcohols

Polymethacrylates

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

c. Bahan penghancur (disintegrant) Bahan penghancur ditambahkan guna memudahkan pecahnya atau hancurnya tablet ketika kontak dengan cairan saluran pernafasan. Dapat juga berfungsi menarik air ke dalam tablet, mengembang dan menyebabkan tablet pecah menjadi bagian-bagiannya. Fragmen-fragmen tablet itu mungkin sangat menentukan kelarutan selanjutnya dari obat dan tercapainya bioavailabilitas yang diharapkan. Contoh bahan penghancur yaitu pati dan selulosa yang termodifikasi secara kimia, asam alginat, selulosa mikrokristal, dan povidon. Tabel 1.4. Daftar bahan penghancur7
DISINTEGRANTS CONCENTRATION IN GRANULES (%W/W) SPECIAL COMMENTS

Starch USP

5-20

Higher

amount

is

required,

poorly compressible

Starch 1500 Avicel(PH 101, PH 102)

5-15

10-20

Lubricant properties and directly compressible

Solka floc

5-15

Purified wood cellulose

Alginic acid

1-5

Acts by swelling

Na alginate Explotab

2.5-10

Acts by swelling

2-8

Sodium

starch

glycolate,

superdisintegrant. Polyplasdone(XL)

0.5-5

Crosslinked PVP

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

Amberlite (IPR 88)

0.5-5

Ion exchange resin

Methyl cellulose, Na CMC, 5-10 HPMC AC-Di-Sol

1-3

Direct compression

2-4

Wet granulation

Carbon dioxide

Created in situ in effervescent tablet

d. Bahan pelicin (lubricant) Pada dasarnya, bahan pelicin terdiri dari lubricants (mengurangi friksi diantara granulasi dan dinding die selama kompresi dan ejeksi), antiadherents (mencegah perlengketan pada punch dan juga dinding die), dan glidants (meningkatkan karakteristik alir dari granulasi). Tabel 1.5. Daftar lubricants7
INSOLUBLE LUBRICANTS SOLUBLE LUBRICANTS

Magnesium Stearate, Calcium Stearate, Sodium stearate

Boric acid

Talc

Sodium benzoate

Sterotex

Sodium oleate

Waxes

Sodium acetate

Stearowet Glyceryl behapate(Compritol888)

Sodium Lauryl sulfate (SLS)

Magnesium lauryl sulfate (MLS)

Liquid paraffin

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

10

Tabel 1.6. Daftar anti-adherents7

ANTIADHERENT RANGE (%W/W) COMMENT

Talc

15

Lubricant with excellent antiadherents properties

Corn starch

3 10

Lubricant with excellent antiadherents properties

Colloidal silica

0.1 0.5

Does not give satisfactory results due to small surface area. Cab-O-Sil and Syloid

DL-Leucine

3 10

Water soluble lubricant; excellent antiadherents properties

Sodium lauryl sulfate

<1

Antiadherents with water soluble lubricant

Stearates

<1

Antiadherents with water insoluble lubricant

Tabel 1.7. Daftar glidants7

GLIDANTS

Starch

Talc

Colloidal pyrogenic

silica silica,

i.e.

syloid, hydrated

sodium silioaluminate

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

11

Secara umumnya, bahan pelicin bersifat hidrofobik, sehingga cenderung menurunkan kecepatan disintegrasi dan disolusi tablet. Oleh karena itu, kadar bahan pelicin yang berlebihan perlu dihindari. Contoh bahan pelicin yang biasa digunakan antara lain talk, magnesium stearat, aluminium stearat, asam stearat, asam palmitat, dan pati. Selain eksipien-eksipien utama di atas, ada juga eksipien lain yang kadang-kadang diperlukan, misalnya bahan pewarna (coloring agent / corigen coloris), bahan perasa (flavoring agent / corigen saporis), dan bahan pengharum (fragrance / corigen odoris).6

1.5. Evaluasi Sifat Fisik Granul dan Tablet Dalam rangka evaluasi sediaan tablet, perlu dilakukan evaluasi sifat fisik granul maupun evaluasi sifat fisik tablet.

I.5.1. Evaluasi Sifat Fisik Granul Evaluasi sifat fisik granul meliputi:2 1. Waktu alir Waktu alir yaitu waktu yang dibutuhkan sejumlah serbuk untuk mengalir. Waktu alir yang baik akan menghasilkan tablet yang memenuhi persyaratan, terutama persyaratan keseragaman bobot. Pada campuran serbuk atau granul, sifat alirnya dipengaruhi oleh beberapa faktor, diantaranya adalah rapat jenis, porositas, bentuk partikel, ukuran partikel, kondisi percobaan, dan kandungan lembab. Disamping itu, diameter corong (bagian atas dan bawah), panjang tangkai corong, cara penuangan sampel, dan pengaruh getaran luar juga mempengaruhi waktu alir granul. Suatu granul atau serbuk dengan berat 100 gram dan waktu alir lebih dari 10 detik akan mengalami kesulitan pada waktu penabletan. 2. Sudut diam

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

12

Sudut diam adalah sudut maksimum yang dibentuk permukaan serbuk dengan permukaan horizontal pada waktu berputar. Bila sudut diam lebih kecil atau sama dengan 300, biasanya menunjukkan bahwa bahan dapat mengalir bebas. Bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 400, biasanya daya mengalirnya kurang baik. 3. Pengetapan Pengetapan menunjukkan penerapan volume sejumlah granul, serbuk akibat hentakan (tap) dan getaran (vibrating). Makin kecil indeks pengetapan makin kecil sifat alirnya. Granul atau serbuk dengan indeks pengetapan kurang dari 20% menunjukkan sifat alir baik.

1.5.2. Evaluasi sifat fisik tablet Evaluasi sifat fisik tablet meliputi:1,2 1. Keseragaman bobot tablet Tablet ditimbang satu persatu sebanyak 20 tablet, dihitung bobot rata-ratanya. Persyaratan baku untuk tablet tidak bersalut dengan bobot rata-rata lebih dari 300 mg adalah tidak boleh lebih dari 2 tablet yang bobotnya menyimpang lebih dari 5% dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih dari 10% dari bobot rata-ratanya. 2. Kekerasan tablet Kekerasan merupakan parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan tekanan-tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan, dan terjadinya keretakan tablet selama pengemasan, pengangkutan, pendistribusian kepada konsumen. Kekerasan tablet yang baik adalah 4-8 kg. 3. Kerapuhan tablet Kerapuhan adalah parameter lain dari ketahanan tablet dalam pengikisan dan goncangan. dan

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

13

Faktor-faktor yang mempengaruhi ketapuhan tablet yaitu bentuk, ukuran, dan sifat mengembang dari bahan penghancur. Kerapuhan tablet yang masih diterima adalah kurang dari 1,0%. Kerapuhan di atas 1,0% menunjukkan bahwa tablet rapuh dan dianggap kurang baik. 4. Waktu hancur tablet Waktu hancur adalah waktu yang dibutuhkan untuk hancurnya tablet dalam medium yang sesuai, sehingga tidak ada bagian tablet yang tertinggal di atas kasa alat penguji. Waktu hancur tablet dipengaruhi oleh sifat granul dan kekerasan tablet, kecuali dinyatakan lain. Waktu hancur tablet tidak boleh lebih dari 15 menit

II.

Studi Formulasi

2.1. Beta karoten Beta karoten adalah senyawa terpene yang tersusun atas 8 (delapan) unit isoprene yang membentuk cincin pada tiap ujungnya. Rantai panjang dari ikatan ganda terkonyugasi memberikan warna jingga pada berbagai jenis sayuran seperti wortel, labu, aprikot, nektarin, dan lain-lain.16,17
CH3 CH3 H3C

H3C

CH3

CH3 C40H56

CH3

CH3

H3C

CH3

Molar mass 536.9 g/mol

Gambar 2.1. Struktur kimia beta karoten18

Beta karoten adalah salah satu dari 600 lebih karotenoid yang ada di alam. Karotenoid merupakan pigmen kuning, jingga, dan merah yang terdistribusi

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

14

luas pada beragam tanaman. Sekitar 50 karotenoid alami dapat menghasilkan vitamin A. Oleh karena itu, karotenoid tersebut dikenal sebagai karotenoid provitamin A.16

2.1.1. Makanan Sumber Beta Karoten Beta karoten merupakan provitamin A yang paling efisien yang terkandung berlimpah dalam bermacam-macam makanan kita. Beberapa makanan yang dikenal sebagai sumber beta karoten adalah sebagai berikut:16 a. b. Sayuran kuning atau jingga, misalnya wortel, ubi, labu, winter squash. Buah kuning atau jingga, misalnya aprikot, pepaya, mangga, peach, nektarin, cantaloupes (semangka kuning), carambolas. c. Sayuran berdaun hijau tua, misalnya bayam, brokoli, daun bit, mustard, selada air, chicory, dandelion, escarole, turnips (lobak cina), endive (andewi), kale (kubis/kol berdaun keriting kasar). d. Buah dan sayuran lain, misalnya asparagus, prune plums, sour cherries, kacang polong, summer squash. Kadar kandungan beta karoten dalam buah dan sayuran bervariasi, bergantung pada musim dan tingkat kematangan. Tabel 2.1. Kandungan beta karoten dalam berbagai buah dan sayuran16

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

15

2.1.2. Fungsi Beta Karoten dan Indikasi Suplementasi Beta Karoten Secara singkat, beta karoten berfungsi sebagai:16-19 1. sumber vitamin A (provitamin A) Vitamin A berguna untuk pertumbuhan dan perkembangan sel tubuh, meningkatkan fungsi sistem imun, dan memelihara organ penglihatan. 2. anti-oksidan. Sebagai anti-oksidan, beta karoten mampu menangkal radikal bebas dan memblok molekul oksigen reaktif, sehingga dapat mengurangi kerusakan sel yang diakibatkan oleh proses oksidasi lemak, protein, hormon, vitamin, asam nukleat dan polisakarida. Beberapa penelitian membuktikan bahwa beta karoten bersifat fotoprotektif, mampu mengurangi risiko terjadinya penyakit kanker (terutama kanker kulit, esofagus, dan lambung), dan mengurangi risiko penyakit kardiovaskuler, serta memperlambat penurunan fungsi kognitif akibat penuaan. Mengingat fungsi beta karoten demikian penting, maka indikasi klinis suplementasi beta karoten adalah sebagai berikut: a. b. pencegahan defisiensi vitamin A terapi light dermatoses: erythropoetic porphyria (protoporphyria, porphyria erythropoetica congenita) polymorphous light dermatosis light urticaria intoleransi sinar ultra violet A (UVA).

2.1.3. Absorpsi Beta Karoten Garam empedu dan lemak dibutuhkan dalam absorpsi beta karoten dalam usus halus bagian atas. Sekitar 10-50% dari beta karoten total yang dikonsumsi diserap pada saluran pencernaan. Proporsi karotenoid yang diserap akan menurun di saat asupan makanan meningkat. Dalam mukosa usus, beta karoten dikonversi
dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi 16

sebagian menjadi vitamin A (retinol) oleh enzim dioksigenase. Mekanisme ini diregulasi oleh status vitamin A tiap-tiap individu. Jika tubuh memiliki vitamin A yang cukup, maka konversi beta karoten menjadi vitamin A akan menurun. Oleh karena itu, beta karoten merupakan sumber vitamin A yang paling aman, karena asupan beta karoten yang tinggi tidak akan mengakibatkan hipervitaminosis A.16

2.1.4. Bioavailabilitas Beta Karoten Bioavailabilitas beta karoten dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara lain:16 a. Beta karoten yang berasal dari suplemen makanan lebih besar diabsorpsi dibandingkan beta karoten dari makanan. b. Pemrosesan makanan seperti dipotong-potong, dihomogenisasikan secara mekanik, atau dimasak, akan meningkatkan bioavailabilitas beta karoten. c. Adanya lemak dalam usus akan memfasilitasi penyerapan beta karoten.

2.1.5. Beta Karoten Skala Industri Beta karoten sintetik dalam bentuk kristak secara komersial sudah beredar di pasaran sejak tahun 1954.16 Kristal beta karoten berwarna merah-coklat hingga ungu tua dan sangat sensitif terhadap panas dan oksidasi. Kristal ini tidak larut dalam air dan gliserol, larut sebagian dalam eter dan aseton, kurang larut dalam alkohol dan lipid, namun larut dalam hidrokarbon terklorinasi (kloroform), benzena, n-heksana,dan karbon disulfida.18

Gambar 2.2. Kristal beta karoten berwarna merah-coklat dan kristalnya dalam cahaya terpolarisasi
dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi 17

Pola ikatan ganda terkonyugasi dari molekul beta karoten memberi warna kuning fluoresen pada larutan. Jika substansi ini dipanaskan dalam larutan, terutama dengan adanya cahaya, substansi ini akan mengalami isomerisasi hingga tercapai keseimbangan termodinamik.18

2.2. Vitamin C Vitamin C atau asam askorbat atau asam heksuronat atau vitamin antiskorbutik merupakan vitamin yang paling terkenal akan manfaatnya terhadap kesehatan. Vitamin ini larut dalam air, dan nama kimianya adalah L-ascorbic acid (2,3-endiol-L-gulonic acid-g-lactone), dehydro-L-ascorbic acid (2-oxo-L-gulonic acid- g-lactone).

Gambar 2.3. Struktur kimia vitamin C

2.2.1. Makanan Sumber Vitamin C Vitamin C tersebar luas dalam berbagai buah dan sayuran. Buah jeruk, blackcurrants, cabai, sayuran hijau (misalnya brokoli, brussels sprouts), dan buah-buahan seperti stroberi, jambu biji, mangga, dan kiwi adalah sumber makanan yang kaya akan vitamin C. Selain itu, kentang, kubis/kol, bayam, dan tomat juga merupakan sumber vitamin C yang penting.16 Kadar kandungan vitamin C dalam buah dan sayuran bervariasi, bergantung pada musim. Dalam 1 (satu) gelas jus jeruk segar (100 gram) terkandung vitamin C sebesar 15 hingga 35 mg.16

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

18

Tabel 2.2. Kandungan vitamin C dalam berbagai buah dan sayuran16

2.2.2. Fungsi Vitamin C Fungsi vitamin C diantaranya sebagai berikut:16,19,20 1. menstimulasi sistem imun fungsi ini penting bagi tubuh dalam pertahanan diri terhadap infeksi, terutama infeksi virus. 2. bersifat anti-alergi vitamin C dapat menghambat histamin, sehingga mencegah terjadinya reaksi alergi. 3. bersifat anti-oksidan vitamin C mampu menangkal radikal bebas, sehingga tubuh dapat menetralisir polutan dan racun, mencegah timbulnya kanker lambung, dan menstimulasi anti-oksidan lainnya, misalnya vitamin E. 4. memperkuat jaringan ikat vitamin C dibutuhkan dalam sintesis kolagen, substansi interseluler yang memberikan struktur pada otot, pembuluh darah, tendon, dan ligamen. 5. Menstimulasi penyembuhan luka Vitamin C bersama zinc berperan penting dalam menyembuhkan luka. 6. Memelihara kesehatan gigi dan gusi Vitamin C mencegah terjadinya gusi berdarah dan perdarahan pada gigi.

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

19

7.

Membantu penyerapan zat besi dan metabolisme empedu Vitamin C meningkatkan penyerapan zat besi dari makanan. Vitamin C juga dibutuhkan dalam metabolisme empedu yang berimplikasi pada kadar kolesterol darah dan batu kandung empedu.

8.

Memelihara kesehatan mata Vitamin C bersama-sama zinc dan vitamin lain yang bersifat anti-oksidan dapat memperlambat degenerasi makula pada mata akibat penuaan.

9.

Berperan dalam sintesis hormon peptida, neurotransmiter, dan karnitin.

2.2.3. Absorpsi Vitamin C Penyerapan vitamin C dalam usus halus bergantung pada jumlah vitamin C yang dikonsumsi. Jika asupan vitamin C meningkat, maka penyerapannya akan berkurang. Pada asupan vitamin C sebesar 30 hingga 180 mg, sekitar 70% hingga 90% akan terserap; pada asupan sebesar 1 - 1,5 g, akan terserap 50%; dan pada asupan sebesar 12 g, hanya akan terserap 16%. Vitamin C berkadar 500 mg atau kurang akan diserap melalui proses transpor aktif yang sodium-dependent, sedangkan vitamin C dengan dosis yang lebih besar akan diserap melalui proses difusi.

2.2.4. Vitamin C Skala Industri Sintesis asam askorbat pertama kali dilakukan pada tahun 1933, kemudian dilanjutkan dengan produksinya dalam skala industri pada tahun 1938. Saat ini, vitamin C sintetik yang diproduksi dari glukosa dengan proses sintesis secara biokimia sudah identik dengan natural vitamin C.

Gambar 2.4. Vitamin C dan kristalnya dalam cahaya terpolarisasi

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi 20

2.3. Vitamin E Vitamin E atau tokoferol adalah kelompok senyawa yang tersusun dari cincin kromanol yang dapat disubstitusi dengan rantai jenuh sisi C16 dalam tokoferol, dengan 3 ikatan ganda dalam tokotrienol. Vitamin E mencakup 8 (delapan) senyawa yang terdapat di alam yang larut dalam lemak. Empat senyawa yang pertama disebut tokoferol (-tokoferol, -tokoferol, -tokoferol, dan -tokoferol). Sedangkan empat senyawa yang kedua disebut tokotrienol. Senyawa -tokoferol merupakan bentuk vitamin E yang paling banyak dan paling aktif di alam. Tokoferol alami hanya ada dalam konfigurasi-RRR (RRR--tokoferol yang sebelumnya disebut sebagai d--tokoferol). Sintesis kimia dari -tokoferol menghasilkan campuran 8 (delapan) bentuk stereoisomerik yang berbeda yang disebut all-rac--tokoferol (atau dl--tokoferol). Aktivitas biologis bentuk sintetik lebih rendah dibandingkan bentuk alami.

Gambar 2.5. Struktur kimia vitamin E

2.3.1. Makanan Sumber Vitamin E Minyak tumbuh-tumbuhan (minyak zaitun, kedelai, kelapa sawit, jagung, safflower, bunga matahari, dan lain-lain), kacang-kacangan, serealia, dan gandum merupakan sumber vitamin E yang penting. Sumber vitamin E yang lain diantaranya biji-bijian dan sayuran berdaun. Kandungan vitamin E dalam buah, sayuran, ikan, daging, dan produk susu tergolong relatif rendah.

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

21

2.3.2. Fungsi Vitamin E Fungsi utama dari vitamin E adalah: 1. Anti-oksidan utama dalam tubuh yang larut dalam lemak Vitamin E mampu melindungi polyunsaturated fatty acids (PUFAs) dan komponen lain dalam membran sel dari oksidasi oleh radikal bebas, serta melindungi low density lipoprotein (LDL) dari oksidasi. 2. Berperan dalam transmisi sinyal antar sel,ekspresi gen, dan regulasi fungsi sel yang lain; serta menghambat agregasi trombosit, merangsang vasodilatasi, dan mengurangi adhesi komponen sel darah pada endotelium.

2.3.3. Absorpsi Vitamin E Vitamin E diabsorpsi di usus halus bersama dengan lemak, bergantung pada sekresi empedu dan fungsi pankreas yang adekuat. Ester tokoferol yang terdapat dalam suplemen makanan dan makanan olahan akan dihidrolisis terlebih dahulu sebelum diabsorpsi. Kemudian Vitamin E diinkorporasikan ke dalam kilomikron dan dibawa oleh sistem limfatik ke hati. Bentuk -tokoferol merupakan bentuk vitamin E yang dominan di dalam darah dan jaringan. Hal tersebut dikarenakan aksi dari protein hati (-tocopherol transfer protein) yang menginkorporasikan -tokoferol ke dalam lipoprotein yang membawa -tokoferol tersebut ke jaringan yang berbeda.

2.3.4. Vitamin E Skala Industri Vitamin E yang berasal dari sumber alami diperoleh dengan distilasi molekuler, dan sebagian besar dengan metilasi subsekuen dan esterifikasi dari produk edible vegetable oil. Vitamin E sintetik diproduksi dari fossil plant material dengan cara kondensasi trimetilhidrokuinon dengan isofitol.

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

22

Gambar 2.6. Vitamin E dan kristalnya dalam sinar terpolarisasi

III. Formulasi Denga mempertimbangkan sifat fisikokimia dan farmakodinamik dari beta karoten, berikut ini akan dijelaskan mengenai rancangan formula tablet yang mengandung bahan aktif berupa beta karoten, vitamin C, dan vitamin E, dengan metode pembuatan kempa langsung. Penambahan vitamin C dan vitamin E,

selain karena manfaatnya terhadap kesehatan, juga dimaksudkan untuk melindungi beta karoten dari oksidasi.

3.1. Bahan-bahan Bahan-bahan yang digunakan dalam pembuatan tablet ini adalah sebagai berikut: a. b. c. d. e. Serbuk kering beta karoten 10% DC (Direct Compression) (BASF); Asam askorbat C-97, digranulasi dengan pati 3% (Takeda Chemical); Serbuk kering vitamin E asetat 50 % DC (BASF); Ludipress (BASF); Magnesium stearat (Peter Greven).

3.1.1. Serbuk kering beta karoten 10% DC

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

23

Partikel Serbuk kering beta karoten 10% DC terdiri dari beta karoten yang dibenamkan ke dalam matriks gelatin dan sukrosa yang disalut dengan pati. Serbuk kering beta karoten 10% DC mengandung tokoferol (E 306), sodium askorbat (E 301) dan askorbil palmitat (E 304) sebagai anti-oksidan dan trikalsium fosfat (E 341) sebagai anti-caking agent.18 Serbuk kering beta karoten 10% DC merupakan serbuk free-flowing, berwarna merah tua dengan sedikit berbau khas, dengan partikel pati berwarna putih yang mungkin terlihat. Serbuk tersusun atas partikel sferis dengan ukuran partikel yang seragam. Serbuk ini sensitif terhadap oksigen, cahaya, panas, dan kelembaban, namun tahan terhadap tekanan.18

Gambar 3.1. Serbuk kering beta karoten 10%

3.1.2. Asam askorbat C-97, digranulasi dengan pati 3% Serbuk asam askorbat merupakan serbuk putih sedikit kuning yang melelh pada suhu 190C daengan dekomposisi, tidak berbau, dengan rasa yang tajam. Jenis asam askorbat yang disiapkan secara khusus untuk metode kempa langsung adalah asam askorbat C-97. Produk dibuat di dalam fluid bed granulator dan dalam bentuk granul. Asam askorbat C-97 mengandung asam askorbat 97% dan pati 3%.18 Asam askorbat rentan terhadap instabilitas selama pemrosesan, terutama pemrosesan menjadi tablet. Oleh karena itu, diperlukan formulasi yang tepat yang dapat memproteksi dari oksidasi dengan tetap mempertahankan kekuatan tablet dan tanpa mempengaruhi pelepasan obat.18

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

24

Gambar 3.2. Serbuk asam askorbat 97% dan pati 3%

3.1.3. Serbuk kering vitamin E asetat 50% DC Partikel serbuk kering vitamin E asetat 50% DC berisi DL--tocopheryl acetate 12 m droplet yang dibenamkan dalam matriks gelatin dan sukrosa yang disalut pati. Produk ini mengandung sodium aluminium silikat (E 554) sebagai anti-caking agent. Serbuk kering vitamin E asetat 50% DC merupakan serbuk kering berwarna putih, free-flowing, dengan partikel sferis dan tak berbau.18

Gambar 3.3. serbuk kering vitamin E asetat 50% DC

3.1.4. Ludipress Ludipress merupakan pre-formed granules yang tidak berbau dan tidak berasa, terdiri dari laktosa monohidrat sebagai bahan pengisi (filler), Kollidon 30 sebagai bahan pengikat (binder), dan Kollidon CL bahan penghancur (disintegrant) dan flow improver.18,21

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

25

Ludipress digunakan sebagai eksipien tablet pada metode kempa langsung. Dengan menggunakan Ludipress, proses pembuatan tablet kempa langsung menjadi lebih cepat, lebih mudah, dan lebih cost-effective 22 g effective. Selain alasan di atas, Ludipress dipilih karena material ini memiliki kemampuan alir atau flow yang sangat baik, sehingga mampu menghasilkan tablet dengan resistensi mekanik yang baik dan friabilitas yang rendah, dengan friabilitas pelepasan obat yang cepat.18

Gambar 3.4. Ludipress

3.1.5. Magnesium stearat tearat Magnesium stearat dengan rumus molekul [CH3(CH2)16COO]2Mg merupakan bahan pelicin (l (lubricant) yang sering digunakan pada pembuatan igunakan tablet dengan dosis/konsentrasi 0.25% hingga 5.0% w/w.12 Magnesium stearat merupakan serbuk putih yang sangat halus, ringan, dan memiliki bau ringan menyerupai asam stearat dan memiliki rasa yang khas. Serbuk ini berminyak saat disentuh, sehingga langsung melekat pada kulit.12

Gambar 3.5. Magnesium stearat

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi 26

3.2. Rencana Penilaian Sifat Fisik Bahan-Bahan Penyusun Granul Aspek farmakoteknikal dari bahan-bahan penyusun granul yang perlu ditentukan adalah:18 a. Bentuk partikel menggunakan metode mikroskopik (Reprostar 3 apparatus, dengan alat fotografi); b. Ukuran partikel menggunakan sonic sieving and sorting (Gilsonic Ultrasiever GA-8 apparatus); c. Waktu alir dan laju alir menggunakan pengukuran waktu alir pada sejumlah material melalui lubang-lubang dengan diameter standar (Erweka GDT apparatus); d. e. f. Sudut diam menggunakan fix cone method; Pengetapan atau tapping behaviour (Vankel Tap Density tester device); Haussner ratio dan Carr index (mengaplikasikan formula yang disebutkan pada literatur); g. Kadar kelembaban (halogen HR 73 Mettler Toledo humidity analyser).

3.3. Formula dan Cara Pembuatan Tablet Empat seri tablet dengan formulasi yang berbeda, diformulasikan dan disiapkan. Proporsi antara bahan aktif (beta karoten: vitamin C: vitamin E) diubah, sebagaimana terlihat pada tabel 3.1. Table 3.1. beragam konsentrasi tablet beta karoten
Formula Formula I Formula II Formula III Formula IV Beta karoten (mg) 6 6 7 12 Vitamin C (mg) 100 100 60 250 Vitamin E (mg) 30 30 25 125

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

27

Formulasi-formulasi empat seri tablet diperlihatkan pada tabel 3.2. Tabel 3.2. Beragam formulasi tablet beta karoten
kuantitas mg/tablet Bahan-bahan Formula I Fungsi dalam Formula II Formula III Formula IV formulasi

Beta-carotene dry powder 10% Ascorbic acid C-97 Vitamin E acetate dry powder 50% Filler, binder, Ludipress 175 238 245 105 disintegrant dan flow improver Kollidon VA 64 Kollidon CL Magnesium stearate TOTAL Dry binder, disintegrant disintegrant 60 60 50 250 Bahan aktif 60 60 70 120 Bahan aktif

100

100

60

250

Bahan aktif

30

20

30

Lubricant

400

500

460

750

Tahapan selanjutnya adalah persiapan pembuatan tablet-tablet dengan metode kempa langsung, yang terdiri dari langkah-langkah:

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

28

1. Komponen-komponen pada tiap formulasi ditimbang, diayak, dan dicampur selama 5 menit dalam cubic mixer. 2. Campuran bahan dikempa dengan kekuatan pengempaan rata-rata sebesar 18 kN, menggunakan mesin eksentrik dengan diameter punch 12 mm.

3.4. Rencana Penilaian Sifat Fisik Tablet Tablet yang dihasilkan dievaluasi dengan melakukan tes-tes di bawah ini: a. b. c. d. Evaluasi organoleptik Keseragaman bobot Waktu hancur assay dari beta karoten, asam askorbat, dan vitamin E, menggunakan metode HPLC e. f. uji keregasan atau friabilitas, menggunakan Vankel friabilator uji kekerasan, menggunakan VK 200 Tablet Hardness Tester uji disolusi, menggunakan Vankel VK 7000 Dissolution Testing Station dan Camspec M330 spectrophotometer.

IV.

Evaluasi Sebelum dilakukan evaluasi terhadap tablet beta karoten vitamin C

vitamin E, dilakukan penilaian sifat fisik dari bahan-bahan penyusun granul.

4.1. Evaluasi/Penilaian Sifat Fisik Bahan-Bahan Penyusun Granul Bahan-bahan penyusun memiliki bentuk yang hampir sferis, sedikit tidak beraturan, dan bahan aktifnya menyelubungi struktur granul. Produk praproses ini mempunyai penampilan dasar yang sama, bahkan jika granul-granul ini berisi obat-obat dengan kuantitas yang berbeda.

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

29

Granulometri menunjukkan bahwa lebih dari 80% partikel memiliki ukuran antara 300 - 425 m untuk beta-carotene dry powder 10%, antara 375 450 m untuk ascorbic acid C-97, dan antara 275 - 350 m untuk vitamin E acetate dry powder 50%.
40 35 35 30 26 % of particles 25 20 15 11 10 5 5 0 < 275 275 - 325 325 - 375 Particle size range (m) 375 - 425 > 425 23

Gambar 4.1. Analisis granulometri dari beta-carotene dry powder 10 % DC

Nilai waktu alir dan sudut istirahat menunjukkan bahwa bahan-bahan memiliki kemampuan alir yang optimal. Nilai bulk and tap density digunakan untuk menghitung Hausner ratio dan Carr index, menunjukkan tableting behaviour yang baik. Kadar kelembaban berada dalam batas normal yang tidak mempengaruhi stabilitas produk. Tabel 4.1. Sifat farmakoteknikal dari bahan-bahan penyusun granul
karakteristik Beta-carotene dry powder 10% Bentuk partikel Bobot partikel (m) Wakti alir (sec) Sudut diam (o) Hampir sferis 300-425 7.3 29 Ascorbic acid C97 Hampir sferis 375-450 8.2 35 Vitamin E acetate dry powder 50% Hampir sferis 275-350 8 32

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

30

V10-V500 Bulk density (g/cm3) Tap density (g/cm3) Haussner balance Carr index (%) Kadar kelembaban (%)

6 0.590 0.675 1.144 12.59 1.23

7 0.630 0.755 1.198 16.55 1.10

7 0.600 0.730 1.21 17.80 1.15

4.2. Evaluasi/Penilaian Sifat Fisik Tablet Hasil evaluasi atau uji terhadap tablet diperlihatkan dalam tabel 4.2. di bawah ini. Tabel 4.2. Hasil evaluasi/uji kuantitas dan kualitas tablet beta karoten
Parameter Penampilan Formula I biplanar, berwarna merah-coklat Diameter (mm) tinggi (mm) Bobot rata-rata (mg) Assay: -beta-carotene (mg/tablet) - vitamin E (mg/tablet) -ascorbic acid (mg/tablet) Friabilitas (%) Kekerasan (N) Waktu hancur (min.) 6.12 29.30 96.52 0.3 90 7.2 6.22 29.61 97.05 0.2 93 7.4 7.07 25.06 56.46 <0.1 105 8.1 12.19 125.10 242.98 <0.1 100 7.8 12 3.76 398.8 Formula II biplanar, berwarna merah-coklat 12 4.05 497.3 Formula III biplanar, berwarna merah-coklat 12 3.83 458.8 Formula IV biplanar, berwarna merah-coklat 12 4.18 747.2

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

31

Disolusi (%) setelah 30 menit

89.8

93.2

92.7

93.6

4.3. Evaluasi Lain Selain evaluasi fisik, perlu pula dilakukan evaluasi kimia, misalnya uji stabilitas kimia, yang hasilnya dapat berupa tabel di bawah ini:23,24 Tabel 4.3. Uji stabilitas kimia tablet beta karoten (40C, closed)
0 minggu Beta karoten 8.0 mg 15 minggu 7.8 mg

V. Penutup Dengan metode kempa langsung dan pemilihan bahan yang tepat serta formulasi yang sesuai, pembuatan tablet beta karoten vitamin C vitamin E dapat dilakukan dengan mudah, sehingga menjamin kestabilan produk dengan menghindari faktor panas dan kelembaban selama proses produksi.18 Tablet yang dihasilkan telah memenuhi spesifikasi kualitas yang disyaratkan oleh beragam Farmakope, misalnya Farmakope Eropa, dan lain-lain. Tablet-tablet ini juga menunjukkan resistensi mekanik yang tinggi, friabilitas yang mimimum, dan waktu hancur yanng baik serta laju disolusi yang sangat baik.18 Selain formulasi yang telah ditampilkan di atas, ada lagi beberapa formulasi tablet beta karoten vitamin C vitamin E yang dapat dibuat berdasarkan referensi lain. Berikut contoh formulasi dan cara pembuatannya:25

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

32

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

33

DAFTAR PUSTAKA

1.

Departemen Kesehatan RI. Farmakope Indonesia. Edisi III. Jakarta: Departemen Kesehatan RI; 1979.

2.

Dinata LPD. Formulasi Tablet Ekstrak Herba Tapak Dara (Catharantus roseus (L) G. Don) dengan Bahan Pengikat Gelatin dan Gom Arab pada Berbagai Konsentrasi. Skripsi. Surakarta: Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta; 2009.

3.

Departemen Kesehatan RI. Farmakope Indonesia. Edisi III. Jakarta: Departemen Kesehatan RI; 1995.

4.

Vifor

Pharma.

Solid

Dosage

Forms.

Dunduh

dari:

http://www.vifor.ch/Vifor/en/services/. Diakses 9 Januari 2012. 5. Bizen Chemical Co.Ltd. Formulation and Processing. Diunduh dari: http://www.bizen-c.co.jp/en/. Diakses 9 Januari 2012. 6. Suprapto. Mengenal Bentuk-Bentuk Sediaan Obat (Sediaan Farmasi). Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta. Diunduh dari: http://www. ums.ac.id/files. Diakses 9 Januari 2012. 7. Gohel MC. Tablet: The Ruling Dosage Form Since Years. Diunduh dari: http://www.pharmainfo.net/tablet-ruling-dosage-form-years/. Januari 2012. 8. Solanki HK, Basuri, Thakkar JH, Patel CA. Recent Advances in Granulation Technology. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, Volume 5, Issue 3, November-December 2010; Article-008: 48-54. 9. Tousey MD. The Granulation Process 101: Basic Technologies for Tablet Making. Pharmaceutical Technology TABLETING & GRANULATION; 2002: 8-13. 10. Gohel MC. A Review of Co-processed Directly Compressible Excipients. J Pharm Pharmaceut Sci, 8(1); 2005: 76-93. 11. Saifullah TN. Eksipien untuk Formulasi Sediaan Tablet. Diunduh dari: http://www.saifullah.staff.ugm.ac.id/?p=29. Diakses 9 Januari 2012. Diakses 9

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

34

12. Rowe RC, Sheskey PJ, Qiunn ME. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th Edition. London: Pharmaceutical Press; 2009. 13. Anonim. The New Era Of Functional Excipients - An Innovative Approach In Design Of Dosage Forms. PharmPro Newsletter. Diunduh dari:

http://www.pharmpro.com/articles/2011/05/raw-materials-FunctionalExcipients/. Diakses 9 Januari 2012. 14. Kalsz H, Antal I. Drug Excipients. Current Medicinal Chemistry, 13; 2006: 2535-2563. 15. Peck, Baley, McCurdy, Banker. Tablet Formulation and Design. Dalam: Lieberman HA, Lachman L, Schwartz JB. Editor. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume I. 2nd Edition. New York: Marcel Dekker Inc.; 1989: 75-130. 16. Spitzer V. Editor. Vitamin Basics - The Facts about Vitamins in Nutrition. 3rd Edition. Waldkirch: DSM; 2007. 17. ZMC. Beta Carotene A Beautiful Colorant and A Nutritional Precursor of Vitamin A. ZMC Beta Carotene Brochure. 18. Cretu E, et.al. Manufacturing Process and Characterization of Some BetaCarotene Tablets. FARMACIA, Vol. LVI, 3; 2008: 311-323. 19. Challem J. Nutritional ingredients that support healthy ageing. Functional Ingredients, January 2008: 32-40. 20. Orr KK, Hume AL. An Evidence-Based Update on Vitamins. Medicine and Health/Rhode Island, Vol.93 No.4; April 2010: 122-124. 21. Anonim. Ludipress. Diunduh dari:

http://www.pharmaceuticalonline.com/article.mvc/Ludipress-0001. Diakses 9 Januari 2012. 22. BASF. Ludipress and Ludipress LCE: The quickest route to direct tableting. BASF Ludipress and Ludipress LCE Brochure. 23. Bhler V. Generic Drug Formulation. 4th Edition. BASF; 2001: 55-56. 24. Bhler V. Generic Drug Formulation. 2nd Edition. BASF; 1998: 93-94. 25. Niazi SK. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations Compressed Solid Products. Volume 1. 2nd Edition. New York: Informa Healthcare: 245.

dr. Inggrid Tania 1006733013 | Teknologi Sediaan Farmasi

35