PENGARUH VIRGIN COCONUT OIL (VCO) DI DALAM BASIS KRIM TERHADAP PENETRASI ZAT AKTIF

Henny Lucida, Vinny Hosiana dan Vivi Muharmi Jurusan Farmasi FMIPA Universitas Andalas Padang E-mail: hennylucida@gmail.com ABSTRACT
A study on formulation of cream in a base containing Virgin Coconut Oil (VCO) with Piroxicam (1%) as a model has been undertaken. VCO concentration in the creambase were made 0 %, 31%, 36% and 41% respectively to determine the influence of VCO concentration on the penetration profile of the drug. The profil of penetration was d tr n db u i Fa zd fs n c l(eta t e wt temi si a dp 8 eemi e y s g rn i i e v rc ly ) i h n f o u l i p h cs k n H e n phosphate buffer as membrane and medium respectively. Concentration of piroxicam released was determined spectrophotometically at wavelength 353.2 nm. Results indicated that the penetration profile of piroxicam from formula 1, 2 and 3 followed zero order kinetic with the slope (k) of 0.0171 (r = 0.9913); 0.0217 (r = 0.9869) and 0.0217 (r = 0.9939) respectively, while that from formula 4 followed Higuchi equation with the slope (k) of 0,0570 mg/sec (r = 0.9853). The highest rate was observed from Formula 4 (VCO concentration was 41%). Statistical anlysis showed that VCO affected the release of piroxicam from the formulation significantly (p<0,01). Keywords: Virgin Coconut Oil (VCO), penetrant enhancers, piroxicam
1/ 2

PENDAHULUAN Rute pemberian obat secara transdermal merupakan suatu alternatif untuk menghindari variabilitas ketersediaan hayati obat pada penggunaan per oral, menghindari kontak langsung obat dengan mukosa lambung sehingga mengurangi efek samping obat tertentu, juga untuk memperoleh konsentrasi obat tr k lip d tmp t ej y. a n k l meu a a s au el as a a e a k r na N mu , ut rp k n u t barrier l o ir a i a mi a dengan lapisan terluar (stratum corneum) tersusun atas jalinan kompak ytl e li l le c s l id a l sehingga bersifat impermeabel terhadap sebagian r ai p n mea besar senyawa obat (Williams dan Barry, 2004). Beberapa teknik formulasi dengan tujuan memodifikasi atau melemahkan susunan lipid interselluler stratum corneum telah dikembangkan sehingga transport obat melalui kulit dapat ditingkatkan. Diantaranya adalah menggunakan senyawa peningkat penetrasi (penetration enhancers) seperti dimetil sulfoksida (DMSO), dimetil asetamida (DMA), dimetil formamida (DMF), propilen glikol, gliserol dan lain-lain (Williams dan Barry, 2004). Pemakaian pelarut organik seperti DMSO terbukti efektif dalam meningkatkan penetrasi senyawa obat seperti golongan barbiturat, steroid, dan

104

griseofulvin, namun memiliki kelemahan diantaranya bersifat iritan, menyisakan perubahan morfologis yang signifikan pada kulit dan toksik. Asam-asam lemak dilaporkan berpotensi meningkatkan penetrasi

beberapa senyawa obat (Niazy, 1991; Santoyodan Pygartua, 2000). Asam oleat dan asam laurat telah digunakan sebagai peningkat penetrasi senyawa obat seperti estradiol, progesteron, asiklovir, 5 fluorourasil dan asam salisilat (Williams dan Barry, 2004; Santoyodan Pygartua, 2000). Santoyo dan Pygartua (2000) melaporkan bahwa asam oleat dan asam laurat dapat meningkatkan absorpsi per-kutan piroksikam secara in-vitro. Minyak kelapa murni ( Virgin Coconut Oil atau VCO ) merupakan produk olahan asli Indonesia yang mulai banyak digunakan untuk meningkatkan kesehatan masyarakat. VCO mengandung 92 % asam lemak jenuh yang terdiri dari 48 - 53 % asam laurat (C12); 1,5 2,5 % asam oleat; asam lemak lainnya seperti 8 % asam kaprilat (C8) dan 7% asam kaprat (C10) (Syah, 2005). Kandungan asam lemak (terutama asam laurat dan oleat) dalam VCO, sifatnya yang melembutkan kulit serta ketersediaan VCO yang melimpah di Indonesia membuatnya berpotensi untuk dikembangkan sebagai bahan pembawa sediaan obat, diantaranya sebagai peningkat penetrasi. Tulisan ini menampilkan data eksperimental mengenai pengaruh penambahan VCO dalam basis krim terhadap profil dan laju penetrasi senyawa obat; sebagai model penetran digunakan piroksikam.

METODE PENELITIAN Alat yang digunakan pada penelitian ini yaitu sel difusi Franz tipe vertikal , pisau pencukur, Spektrofotometer UV-Visibel (Shidmadzu 1601), pengaduk magnetik, mikroskop yang dilengkapi mikrometer, pH meter (E-520), timbangan analitik dan alat-alat gelas lainnya. Sedangkan bahan yang digunakan adalah piroksikam (courtesy PT. Kimia Farma), VCO ( Bio Virco Phytomega), air suling, kulit mencit putih betina, NaCl 0,9 %, cetaceum, cera alba, boraks, parafin cair, asam stearat, gliserin, trietanolamin, semua bahan merupakan

pharmaceutical grade. Dilakukan pemeriksaan piroksikam, cetaceum, cera alba,boraks, parafin cair, gliserol, trietanolamin, dan asam stearat menurut persyaratan Farmakope Indonesia III dan IV. Dibuat 4 macam formula krim dengan kadar bahan aktif 1 %

105

dan variasi konsentrasi VCO, komposisi Formula 1 (F1) sampai F4 dapat dilihat pada Tabel I.

Tabel I. Formula krim piroksikam menggunakan basis yang mengandung VCO berbagai konsentrasi Nama Bahan Piroksikam (%) Parafin liq. (g) VCO (g) Cetaceum (g) Asam stearat (g) Cera alba (g) Trietanolamin (g) Boraks (g) Gliserol (g) Air suling (ml) F1 1 31 6,5 6,4 2,5 0,8 0,8 1 51 F2 1 31 6,5 6,4 2,5 0,8 0,8 1 51 F3 1 36 6,5 6,4 2,5 0,8 0,8 1 46 F4 1 41 6,5 6,4 2,5 0,8 0,8 1 41

Langkah pertama pembuatan krim yaitu membuat basis masing masing formula. Untuk F1: asam stearat, cetaceum, cera alba, dan parafin cair dilebur di penangas air pada suhu 700 C (masa 1). Trietanolamin, boraks dan air suling di tempat terpisah dipanaskan di penangas air pada suhu 700 C (masa 2). Pada suhu yang sama masa 1 dan masa 2 dicampurkan dalam lumpang panas sambil digerus sampai terbentuk masa krim yang homogen. Terakhir, dimasukkan gliserol yang diencerkan dengan air sama banyak dan diaduk hingga homogen. Untuk F2, F3, dan F4, VCO dimasukkan ke dalam massa 1. Masing-masing basis krim yang telah jadi ditambahkan sedikit demi sedikit sampai 100 g kepada piroksikam (1 g) di dalam lumpang, lalu terus digerus sampai homogen. Krim yang sudah jadi disimpan dalam wadah tertutup rapat di tempat yang sejuk dan terlindung cahaya. Sediaan ini dievaluasi meliputi pemeriksaan organoleptis,

homogenitas, pH sediaan, tipe krim, stabilitas fisik sediaan, daya tercuci, uji daya menyebar, distribusi ukuran partikel, uji iritasi kulit, dan pemeriksaan kadar piroksikam.

106

Validasi metoda analisis dilakukan dengan membuat larutan piroksikam di dalam dapar fosfat pH 8 dengan berbagai konsentrasi (0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 10; 12; 14 g/ml) diukur serapannya dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 353,2 nm. Linieritas dari respon alat terhadap kadar dilihat dari kurva kalibrasi, nilai batas deteksi (BD dan batas kuantitasi (BK) dari metoda analisis dihitung. Pada uji daya penetrasi krim piroksikam, kulit mencit yang telah dipotong dan dibersihkan dibilas dengan larutan NaCl 0,9 % dan disimpan dalam lemari es sebelum digunakan sebagai membran penetrasi. Kompartemen cairan penerima pada sel Difusi Franz vertikal diisi dengan larutan dapar fosfat pH 8 sampai penuh (115 ml). Sediaan krim ditimbang sebanyak 1 g, lalu dioleskan secara merata pada kulit mencit yang diletakkan pada alat Sel Difusi Franz tersebut. Sel Difusi kemudian diletakkan pada bejana kaca berisi air yang dilengkapi dengan termostat dan termometer. Suhu air pada bejana kaca diatur pada 370C 1C. Magnetik stirrer dihidupkan dan diatur skala untuk perputaran 120 rpm pada skala 4, suhu dijaga 370C. Pengambilan sampel larutan cairan penerima (5 ml) dilakukan pada menit ke 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225, 240. Volume sampel yang diambil diganti dengan larutan dapar fosfat pH 8 dengan volume dan suhu yang sama. Kadar piroksikam di dalam cuplikan ditentukan secara spektrofotometri. Data jumlah piroksikam yang berpenetrasi persatuan waktu diolah menggunakan beberapa model matematis yaitu: Persamaan Higuchi : M t K H ,5 t0
Keterangan: Mt = jumlah piroksikam berpenetrasi pada waktu t KH = konstanta laju penetrasi menurut Higuchi

Persamaan kinetika orde nol: M t M 0 0 K t

Keterangan: M0 = jumlah piroksikam berpenetrasi pada waktu 0 K0 = konstanta laju penetrasi menurut orde 0

Persamaan kinetika orde satu: log M t M 0 log

Keterangan:

log K1

2.303

K1 = konstanta laju penetrasi menurut orde 1

Berdasarkan model kinetika yang terbaik, dihitung konstanta laju penetrasi piroksikam dari masing-masing formula. Jumlah piroksikam yang berpenetrasi

107

pada waktu tertentu diuji secara ANOVA untuk melihat pengaruh basis terhadap konstanta laju penetrasi piroksikam.

HASIL DAN PEMBAHASAN Bahan baku dan bahan tambahan yang digunakan memenuhi

persyaratan Farmakope Indonesia untuk zat aktif; sedangkan VCO telah memenuhi standar mutu SNI 01-2902-1992. Validasi metoda analisis piroksikam secara spektrofotometer UV-Visible pada panjang gelombang 353,2 nm (Gambar 1) menunjukkan respon linier antara konsentrasi piroksikam terhadap absorban dengan persamaan regresi: Y = -0,0027 + 0,0489 X (r = 0,9979) dengan BD = 0,67 g/ml dan BK = 2,25 g/ml

Gambar 1. Spektrum serapan piroksikam di dalam larutan dapar fosfat pH 8

Formula basis krim F1, berbeda dengan formula lainnya, mengandung paraffin liquidum di dalam fasa minyak, sedangkan F2 F4 mengadung VCO dengan kadar bervariasi. Komposisi ini ditujukan untuk membandingkan laju penetrasi piroksikam dengan adanya VCO di dalam basis terhadap basis yang tidak mengandung VCO. Variasi jumlah VCO pada F2 F4 bertujuan untuk melihat pengaruh kadar VCO di dalam basis krim terhadap laju penetrasi piroksikam. Hasil evaluasi krim piroksikam (Tabel II) menunjukkan terbentuknya dua jenis tipe krim dengan sifat-sifat fisika yang tidak jauh berbeda. Berdasarkan tipe krim yang terbentuk akan dapat dilihat pengaruh dari dua faktor terhadap profil penetrasi proksikam dari basis krim, yaitu kandungan VCO dan pengaruh tipe

108

basis krim. Senyawa obat memiliki afinitas berbeda terhadap basis krim tipe a/m dan m/a karena sangat ditentukan oleh sifat fisikokimia senyawa obat tersebut. Makin kecil afinitasnya terhadap suatu basis maka senyawa obat akan lebih mudah berpermeasi atau lepas dari basisnya dan akan lebih cepat berpenetrasi melalui membran sel kulit (Aulton, M.E, 1988).

Tabel II. Hasil evaluasi krim piroksikam No. Pemeriksaan F1 F2 F3 F4 1. Homogenitas homogen homogen homogen homogen 2. Nilai pH 7,2 7,2 7,3 7,3 3. Daya tercuci ( ml ) 15 25 35 40 4. Daya menyebar(cm)* 6,610 6,001 5,659 5,498 5. Tipe krim m/a m/a a/m a/m 6. Kadar piroksikam (%) 97,22 98,76 97,56 98,25 Keterangan :*pertambahan luas 0,5 g sediaan bila diberi beban 45 g, m/a = minyak dalam air, a/m = air dalam minyak Piroksikam merupakan obat golongan anti inflamasi non steroid (obat AINS) yang bersifat sangat sukar larut air dan bekerja secara sistemik pada pengobatan rheumatoid arthristis. Pada bahan obat dengan kelarutan kecil dalam air, maka laju permeasi dari basis dan laju penetrasi zat aktif merupakan salah satu tahap penentu dari laju absorpsi. Dalam hal ini pemilihan basis akan mempengaruhi ketersediaan hayati dari bahan obat pada sediaan transdermal (Hadgraft dan Richard, 1989). Disamping kelarutan, ukuran partikel juga akan menentukan profil liberasi dan penetrasi obat-obat yang sukar larut dalam air. Distribusi ukuran partikel untuk masing-masing formula menunjukkan hasil sesuai kurva distribusi normal dengan partikel terbanyak berukuran 0 15 m sebanyak 45,6 % (F1), 50,9% (F2), 55,2 % (F3), dan 62,1% (F4). Jumlah partikel terkecil terlihat lebih banyak di dalam sedaan yang mengandung VCO lebih banyak. Di dalam pembuatan sedaan, perlakuan yang sama seperti penggerusan dilakukan pada masingmasing formula untuk menghindari pengaruh ukuran partikel terhadap profil

penetrasi piroksikam. Pada pengukuran kadar piroksikam berpenetrasi pada menit-menit awal proses penetrasi terutama pada F1 dan F2 (Tabel III) terlihat data kadar piroksikam masih dibawah limit kuantitasi (BK) metoda analisis. Penggunaan membran berupa kulit hewan menyebabkan hanya sebagian kecil zat aktif dapat

109

menembusnya. Namun secara kinetika yang akan dilihat adalah perubahan atau peningkatan jumlah piroksikam di dalam mdium bukan jumlahnya. Peningkatan kadar piroksikam di dalam mdium penerima seperti tampak pada profil penetrasi (Gambar 2) digunakan untuk menghitung parameter konstanta laju penetrasi pada masing-masing formula.

Tabel III. Data konsentrasi piroksikam dalam medium dapar fosfat pH 8 setelah penetrasi menggunakan sel diffusi Franz tipe vertikal Waktu No. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. (menit) 5 10 20 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 240 F1 SD 0,22560,0657 0,26950,0965 0,31910,1069 0,38270,1279 0,52860,1617 0,69850,1833 0,88310,2030 1,34110,2623 1,28600,2299 1,71990,1884 2,08640,1464 2,37500,1403 2,63290,1535 2,88270,0567 3,11170,0728 3,51700,0531 3,89590,1866 4,13730,2024 Konsentrasi yang berpenetrasi(g/ml)* F2 SD 0,30740,0472 0,38890,0735 0,50830,1362 0,62940,1731 0,84600,0902 0,74630,0425 1,08970,1687 1,32960,1747 1,94670,2123 2,42340,1634 3,13940,1802 3,40230,2046 3,78190,2213 4,06420,1925 4,14460,0371 4,35260,0299 4,83200,1026 4,97560,1708 F3 SD 0,49830,0425 0,75170,0631 1,03540,0877 1,19770,0393 1,15020,0834 1,67310,1314 2,07750,0471 2,55180,1347 3,00870,1899 3,45120,2143 3,68170,0413 4,02580,0301 4,20430,0300 4,44390,1039 4,83600,1276 4,85990,0613 5,27670,1975 5,49250,2153 F4 SD 1,08450,1198 2,01100,3155 1,23330,0875 2,52190,2874 3,62090,3311 4,11860,5662 4,65830,4603 5,03620,4071 5,63890,4630 5,89680,4387 6,15340,3899 6,45090,4581 6,70240,3813 6,79520,4652 6,87420,1329 6,91850,3085 6,96130,3851 7,01770,3768

*Ket : n = 3

110

7
konsentrasi piroksikam yang berpenetrasi (mg)

6 5 4 3 2 1 0 -1 0 50 100 150 waktu (menit) Formula 1 Formula 2 Formula 3 200 250 300

Gambar 2. Profil penetrasi piroksikam dari sediaan F1, F2 dan F3 (g/ml) diolah menurut kinetika orde nol Pengolahan data kinetika penetrasi piroksikam pada masing-masing formula memperlihatkan bahwa penetrasi piroksikam pada F1, F2 dan F3 mengikuti kinetika orde nol dengan konstanta laju berturut-turut 0,0171 (r = 0,9913); 0,0217 (r = 0,9869); 0,0217 (r = 0,9939), sedangkan proses penetrasi piroksikam pada F4 lebih mengikuti persamaan Higuchi dengan konstanta laju sebesar 0,0570 mg/det 1 / 2 (r = 0,9853) (Gambar 3; Tabel IV). Pada F1 dan F2 konstanta laju penetrasi sama, namun jumlah piroksikam yang berpenetrasi dari F3 lebih besar dari F2, hal ini berkorelasi dengan kandungan VCO yang lebih banyak di dalam F3. Data menunjukkan bahwa perbedaan jumlah VCO sebesar 5% memberikan laju penetrasi piroksikam sama, namun jumlah yang berpenetrasi lebih banyak. Hal ini dapat disebabkan karena hidratasi kulit mencit oleh VCO menyebabkan dalam waktu yang sama jumlah yang berpenetrasi lebih banyak, disamping itu bisa juga disebabkan konsistensi krim F3 yang lebih encer dari F2, sehingga piroksikam lebih banyak lepas dari basis F3. Proses penetrasi piroksikam pada F1, F2 dan F3 mengikuti kinetika orde nol sesuai dengan hukum Ficks untuk difusi dimana laju penetrasi konstan dan tidak dipengaruhi oleh kadar piroksikam dan faktor lain dalam formula. Sedangkan pada Formula 4 yang mengikuti persamaan Higuchi, proses penetrasi

111

merupakan proses difusi pasif dengan laju berubah-ubah per-satuan waktu tergantung jumlah piroksikam yang tersisa untuk berpenetrasi. Perbedaan profil penetrasi secara kinetika bisa terjadi yang menunjukkan mekanisme pelepasan dan diffusi obat yang berbeda antara F1 F3 dengan F4, meskipun demikian semua data menunjukkan bahwa profil penetrasi sesuai dengan Hukum Ficks untuk diffusi atau Hukum Ficks yang dimodifikasi. Tabel IV. Data konstanta laju penetrasi piroksikam dari masing-masing formula diolah menurut kinetika orde nol, orde satu dan persamaan Higuchi dan koefisien korelasi dari profil penetrasinya Sediaan F1 F2 F3 F4 Orde nol Ko r 0,0171 0,9913 0,0217 0,0217 0,0252 0,9869 0,9939 0,9347 Orde satu K1 (menit-1) r 0,0047 0,9817 0,0048 0,0037 0,0280 0,9741 0,9544 0,8550 Higuchi r KH mg/det 1 / 2 0,0449 0,9488 0,0576 0,0590 0,0570 0,9526 0,9782 0,9853

1
Jumlah piroksikam yang terpenetrasi (mg)

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0

y = 0,057x + 0,0058 r = 0,9853

10 Akar waktu (menit)

15

20

Gambar 3. Profil penetrasi piroksikam dari sediaan F4 diolah menurut persamaan Higuchi Data profil dan laju penetrasi piroksikam dari F2 (krim tipe m/a) dan F3 (krim tipe a/m) menunjukkan bahwa tipe basis krim tidak mempengaruhi laju penetrasi piroksikam dengan jumlah VCO pada F3 lebih besar dari F2. Dalam hal permeasi dan penetrasi zat aktif, perbedaan tipe krim berkaitan dengan afinitas zat aktif terhadap basis. Zat yang bersifat lipofilik akan memiliki afinitas

112

yang lebih besar terhadap basis tipe a/m sehingga sukar untuk lepas dari basis dan selanjutnya lambat berpenetrasi, dan sebaliknya untuk zat yang hidrofil. Piroksikam (Gambar 4) bersifat hidrofilik, secara teoritis akan memiliki afinitas yang lebih kecil terhadap basis krim tipe a/m sehingga akan lebih mudah lepas dari basis dan berpenetrasi. Data jumlah zat yang berpenetrasi mendukung teori ini, piroksikam pada F3 (krim tipe a/m) lebih banyak berpenetrasi dari pada F2 (krim tipe m/a) disebabkan piroksikam lebih mudah lepas dari basis F3.

Gambar 4. Struktur kimia piroksikam Hasil uji pengaruh VCO terhadap profil liberasi piroksikam dari krim menunjukan bahwa basis dengan kadar VCO 41% (F4) memberikan jumlah piroksikam terlepas dan laju penetrasi paling besar. Hal ini dapat disebabkan konsentrasi VCO yang lebih tinggi didalam krim melemahkan jalinan kompak ytl e li l le cs l r ai id a l kulit mencit sehingga lebih permeabel terhadap n p mea piroksikam, selanjutnya tingginya kadar VCO membuat konsitensi krim lebih encer sehingga piroksikam lebih mudah lepas dari matriks pembawa. Disamping itu, diduga sifat VCO yang bersifat mudah diserap kulit juga dapat mempermudah piroksikam melewati membran kulit. Williams & Barry (2004) melaporkan bahwa asam-asam lemak meningkatkan penetrasi zat aktif melalui interaksinya dengan lapisan lemak stratum corneum me g a ia s ma a n h sk n e c m pools y n l ag

mengurangi impermeabilitas lapisan lemak sehingga memfasilitasi permeasi atau penetrasi senyawa-senyawa hidrofilik melalui membran sel kulit. Hasil analisa variansi satu arah (ANOVA) konsentrasi piroksikam yang berpenetrasi setelah 240 menit dari masing-masing formula, diperoleh F hitung 74,7669 (F tabel 7,59; pada p >0,01) yang menunjukkan bahwa penetrasi piroksikam dari masing-masing formula krim sangat berbeda nyata. Selanjutnya dilakukan uji beda nyata terkecil terhadap data konsentrasi piroksikam yang

berpenetrasi setelah 240 menit dengan uji Student Newman Keuls (SNK) , hasilnya dapat dilihat pada Tabel V.

113

Tabel V. Hasil uji beda nyata terkecil terhadap konsentrasi rata-rata piroksikam berpenetrasi setelah 240 menit. Q.sx 0,828 0,760 0,740 Formula I II III Rata-rata 5,7957 6,4766 7,2616 IV 9,1115 3,3158* 2,6349* 1,8499* III 7,2616 1,4659* 0,7850* II 6,4766 0,6809 I 5,7957 Keterangan : * = berbeda nyata, Q.sx = nilai nyata terkecil Formula 0,602 IV 9,1115 -

KESIMPULAN Penelitian ini menunjukkan Virgin Coconut Oil (VCO) di dalam basis krim dapat meningkatkan laju penetrasi piroksikam melalui mebran kulit mencit secara in-vitro. Selanjutnya VCO juga meningkatkan konsentrasi berpenetrasi secara bermakna ( p<0,01 ). piroksikam yang

DAFTAR PUSTAKA Aulton, M.E., 1988, Pharmaceutics: The Sciences of Dosage Form Design, Churhill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne & New York Hadgraft, J. and Richard HG., 1989, Transdermal Drug Delivery, Marcel Dekker Inc, New York Niazy, EM., 1991, Influence of oleic acid and other permeation promoters on transdermal delivery of dihydroergotamine through rabbit skin, International Journal of Pharmaceutics, 67, pp 97 100 Santoyo, S. dan Pygartua, 2000, Effect of skin pretreatment with fatty acids on percutaneous absorption and skin retention of piroxicam after its topical application, European Journal of Pharmacy and Biopharmaceutics, 50, pp 245 250 Syah, A.N.A., 2005, Virgin Coconut Oil Minyak Penakluk Aneka Penyakit, Agro Media Pustaka, Jakarta, pp 1-104 Williams, AC., dan Barry, BW., 2004, Penetration Enhancers, Advanced Drug Delivery Reviews, 56, pp 603 618

114