ASPEK METASTASIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA PADA DAERAH KEPALA DAN LEHER

I. PENDAHULUAN Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1 Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi, sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2 Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh.3 Menurut literatur lain, mayoritas penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47% (1988-1997) dari 15% (1927-1934).4 Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%, palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya karsinoma ini.4 Tingkat perkembangan karsinoma lidah dapat digolongkan berdasarkan

sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee

1

on Cancer). TNM (T : Tumor primer, N : Nodus limfatikus, dan M : Metastase).6 Insidensi tertinggi metastase squamous cell carninoma ke kelenjar getah bening regional menurut klasifikasi TNM adalah N0 (50%), N1 & N2 (masing-masing 20%), dan N3 (10%).2 Tatalaksana terapi sangat tergantung dari stadium.7 Terapi pada tumor ini meliputi pembedahan, radiasi, kemoterapi atau kombinasi. Terapi pembedahan dapat berupa hemiglosektomi, eksisi luas serta rekonstruksi. Pemilihan cara pembedahan ini tergantung dari ukuran lesi, lokasi lesi serta metastase yang terjadi 3,8.

II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Etiologi Terjadinya karsinoma sel skuamosa rongga mulut merupakan proses multifaktorial dan multitahapan. Hal ini meliputi faktor ekstrinsik yaitu faktor lingkungan dan faktor instrinsik yaitu genetik. Tidak ada bahan kausatif atau faktor yang dapat ditentukan sebagai bahan karsinogen secara tunggal, tetapi kedua faktor ekstrinsik dan instrinsik bekerja bersama-sama. Faktor ekstrinsik yang berperan dalam terjadinya kanker mulut adalah tembakau, mengunyah sirih, alkohol, penyakit sifilis, malnutrisi, sinar matahari, dan faktor lain seperti paas (pada perokok), trauma, dan iritasi pinggiran gigi yang tajam atau gigi tiruan, kebersihan mulut yang kurang baik. Selain faktor di atas, virus human papilloma diduga sebagai penyebab terjadinya karsinoma sel skuamosa. Dasar genetik merupakan faktor instrinsik yang turut berperan dalam terbentuknya karsinoma sel skuamosa. Kehilangan atau berubahnya kontrol dari siklus sel tampaknya merupakan suatu faktor penentu dalam terbentuknya suatu kanker. Kehilangan p53 merupakan salah satu abnormalitas genetik yang ditemukan pada penderita karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Perubahan ke arah keganasan telihat pada analisis yang dilakukan pada lesi awal dan jaringan sekitar tumor yang memperlihatkan adanya peningkatan regulasi EGFr (Epidermal Growth Factor Reseptor) pada jaringan normal dan pada epitel yang mengalami displasia, penyimpangan pada kromoson 7 dan 17, dengan

2

Eksofitik Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapilpapil. Permukaan mukosa secara khas akan berubah dengan terbentuknya karsinoma endofitik atau eksofitik. 3 . Leukoplakia dan eritoplakia Keadaan leukoplakia dan ertitroplakia merupakan keadaan awal sebelum terbentuknya suatu masa atau ulserasi.1 Gambaran Klinis Tingkat permulaan dari karsinoma sel skuamosa. Pinggiran yang meninggi ini merupakan akibat dari tumor yang berinvasi ke bawal dan laterl ke jaringan epitel di bawahnya.meningkatnya jumlah polisomi. terdapat ulserasi. dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan sekitar sampai merah keputihan. yaitu : 1. Gambaran klinis ini identik dengan lesi premalignansi. Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada palpasi terasa keras (indurasi) 2. terlihat pada lesi-lesi displasia rongga mulut.2 Gambaran Klinis & Histopatologis 2. tergantung dari keratin yang terbentuk. Bila terjadi destruksi pada lapisan tulang di bawahnya. secara klinis tidak memberikan gambaran yang jelas. 3.daerah sentral dibatasi oleh penggiran yang meninggi berbentuk bulat (rolled border) yang berwarna merah keputihan. dan hanyamenimbulkan rasa nyeri yang minimal. dan 9p pada lesi-lesi preinvasis. Endofitik Lesi ini berbentuk cekung dan ireguler. Karsinoma sel skuamosa memiliki beberapa variasi gambaran klinis. dapat menimbulkan rasa sakit dan terlihat pada gambaran radologisnya sebagai ’moth eaten’ radiolusensi dengan tepi bergerigi.2. 2. Kehilangan alel 3p.

tampak adanya variasi dalam ukuran sel-selnya. sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel normal. 4 . lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang (Gambar 3).2. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik.tampak ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit untuk dikenali. karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi berdiferensiasi baik. dan diferensiasi buruk.2 Gambaran Histopatologis Beberap tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan diferensiasi pada sel-sel. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang. Mutiara epitel ditemukan pada beberapa kasus. menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya. yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel. diferensiasi sedang. Massa keratohialin ini bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin. Secara histopatologi.2. Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk. hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih banyak. Sel kanker tumbuh ke segala arah. ditandai oleh sel-selnya sebagian besar masih mirip dengan sel normal. ukuran inti sel.

Tumor berdiferensiasi buruk Sebagian besar karsinoma sel skuamosa rongga mulut adalah moderately atau well differentiated (tingkat I dan II).Gambar 1. Ditandai pula dengan adanya invasi ke struktur jaringan di bawahnya berbentuk sarang-sarang kecil sel hiperkromatik. 2. Terlihat adanya gambaran mutiaramutiara keratin dan sel terkeratinisasi. Tumor berdiferensiasi sedang C. Tumor berdiferensiasi baik B. tetapi beberapa yang lain dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer element.4 METASTASIS Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi kelainan genetik. beberapa di antaranya tetap “silent”. Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa 5 A. Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya. terjadi bersamaan dengan mutasi 5 .

6 . misalnya pembedahan 9.gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali. Tumor ganas diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas genetik yang tinggi. Gambar 2. 5) invasi lokal dan destruksi komponenkomponen matriks ekstraseluler dan parenkim. 9) sel-sel tumor berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening.11. sel-sel tumor harus memiliki atau mampumengembangkan sifat / fenotip metastasis. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen 7.10. 7) penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah. 4) suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan penglepasan faktor-faktor angiogenesis. Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai organ. 3) kemampuan sel tumor untuk menghindar dari immunesurveillance. 8) embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru. 10) menembus pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru (gambar 2).tetapi di lain fihak keberadaan sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis. Proses berurutan mulai tumorigenesis. sehingga meningkatkan kemungkinan untuk membentuk selsel dengan fenotip metastasis10. 6) migrasi sel tumor dari tempat asalnya. 2) proliferasi sel-sel yang ditransformasi. invasi dan metastasis digambarkan sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi).

akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat. Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel organ. Proses invasi dan metastasis Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. Dengan rusaknya membran basalis. Selanjutnya hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya invasi. memungkinkan terjadinya ikatan reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin. dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis ke tulang. yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang. Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas. Di dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan fibronectin. Pelbagai penelitian pada binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk jenis kanker tertentu.Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di tulang. Akibat rusaknya membran basalis tersebut. juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12. dijumpai adanya peningkatan aktifitas cyclogenase. suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian metastasis. yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV.Metastasis sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan 7 . Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12.Misal limfosit B yang aktif.Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan osteoklas. Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif. Invasi merupakan serangkaian proses. Pada metastasis kanker payudara di tulang.

2. sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitik.kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar sel kanker 12. 8 . Dari hasil peneliti in vitro yang dilakukan oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984. Proses invasi mempunyai tiga tahap12: 1. menyatakan bahwa invasi merupakan prosesyang aktif. sekresi enzim maupun mediator yang diperlukan dalam proses invasi. Tahap ketiga. Tahap kedua. invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang terjadi dan proliferasi sel yang progresif. Seperti contoh pada tumor jinak (myoma uteri dan fibroadenoma). Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar. melalui ikatan reseptor yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin. 3. Menurut teori mekanik tersebut. Dasar teori ini memberikan kemungkinan adanya kemampuan gerak amuboid sel kanker. namun tidak dijumpai adanya invasi. Pada awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. Kelompok lain. dimana pada transfection onkogen ras terjadi peningkatan ekspresi berbagai protease yang diperlukan dalam proses invasi. dan mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan perkembangan biologi molekuler sel. gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors(AMFs). Proses invasi merupakan proses bertahap yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis12. Namun banyak bukti yang kurang menyokong teori ini. tampaknya proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan mekanik saja12. sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel tubuh untuk memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik. Pada transfection onkogen ras memacu ekspresi gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi. Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel kanker yang tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel tersebut menjadi sel kanker yang dapat melakukan metastasis. keduanya jelas memberikan penekanan pada daerah di sekitarnya.

Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang berhubungan dengan berbagai mediator. 9 . pGm21. demikian pula bentuk mutan gen ras. Onkogen dan metastasis Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam metastasis. Kehilangan gen nm23 atau penurunan ekspresi gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan baik otokrin maupun parakrin. Berbagai mediator yang dihasilkan oleh berbagai onkogen. seperti protein yang dihasikan oleh onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. Seperti pada melanoma dan kanker payudara. Yang paling banyak mendapat perhatian adalah nm23. sehingga diduga gen nm23 termasuk golongan gen suppresor. antara lain polipeptida yang dapat memacu sintesis DNA.Ekspresi gen nm23 yang tinggi menunjukkan prognosis yang lebih baik14. mts-1 dan pMeta-1. Sejumlah gendiketahui terlibat dalam metastasis. Ekspresi nm23 yang rendah dijumpai pada kanker payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis buruk13. Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21 menunjukkan korelasi dengan kemampuan metastasis. kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker memproduksi cathepsin12. Tabel 1 memperlihatkan berbagai gen yang terlibat dalam pengendalian metastasis. faktor pertumbuhan dan reseptor faktor pertumbuhan. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan protein sitoskeletal dan membran. myc dan p53 yang menyebabkan transformasi sel dapat meningkatkan kemampuan metastasis. misalnya pLm59.

Tabel 1. cathepsin.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam metastasis. plasminogen. Gambar 3. hyaluronidase dan lainlain. kolagenase. heparanase. Gen yang dihubungkan dengan metastasis 11 Enzim-enzim proteolitik Agar kaskade metastasis dapat dimulai. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya 9 10 . mencakup lisis sel-sel pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif. sel yang mengalami transformasi bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah. Hal ini terjadi karena sel-sel tumor dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik. seperti metalloprotease. dan begitu ia berada dalam sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh.

tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease. prokolagenase. Karena itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses dinamis. 11 .Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel tumor untuk melakukan invasi. sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun. maka invasi dapat berlangsung15. Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat merangsang sel-sel sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke dalam jaringan. Sel-sel tumor yang bermetastasis harus terus menerus berinteraksi dengan unsur-unsur pejamu. sel mastosit dan lain-lain) Di antara zymogen tersebut yang banyak dipelajari adalah pro-cathepsin.Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi plasmin serine protease. Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang dapat menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain menjadi bentuk aktif. Pada keadaan ini. Berbagai penelitian membuktikan bahwa uPA diperlukan untuk migrasi dan invasi. Aktivasi plasminogen merupkan sistem proteolitik ekstraseluler. enzim-enzim inaktif (proenzim/zymogen) disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator yang lain yang diproduksi oleh sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya (fibroblast. yaitu uPA (urokinase plasminogen activator) dan tPA (tissue plasminogen activator). Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi.Bila faktor yang mendukung invasi melebihi faktor yang menghambat invasi. (PA). Tabel 2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi tumor. plasminogen. yang berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus menerus. metalloprotease dan plasminogen activator. yaitu matriks ekstraseluler. fibroblast dalam stroma.

Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk 12 . Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor 14 Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim uPA terikat pada reseptornya. (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma. menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel (3). UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan serine protease. Kompleks uPA-uPAR mempunyai aktivitas enzimatik dan terletak pada sisi/ujung tumor yang melakukan invasi. Siklus uPA dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan ke permukaan sel (1) lalu uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase plasminogen activator (pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA (2). Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan disosiasi plasmin mengatur proses invasi. misalnya plasmin.Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler. Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor plasminogen (PAI-1 dan PAI-2).Tabel 2. Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPARuPA (5) untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI. merupakan tumor yang sangat invasif. karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan dapat menginduksi sekresi jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR.

Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP. membran basal (tipe IV) atau kolagen tipe V. Gambar 4. juga memegang peranan penting pada metastasis sel tumor 5. Enzim proteolisis lain adalah 13 . yaitu matrix metalloproteinase (MMP). MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler. atau penglepasan uPA secara autokrin oleh sel tumor dan koekspresi uPAR 14. TIMP’s).Invasi matriks ekstraseluler oleh sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara parakrin. khususnya kolagen interstisial (tipe I-III). Matrix metalloproteinase (MMP) termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk proenzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase. Enzim lain.mengalami degradasi (7) dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4).15 . misalnya oleh selsel stroma disekitarnya. Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada permukaan sel yang sedang invasi 14 Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas.

Karena itu. karena itu aktivasi kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis. antara satu sel dengan sel di sebelahnya. berupa reseptor-reseptor adhesi dan masing-masing ligand-nya. masing-masing membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1. berbagai enzim lain befungsi sebagai inhibitor bagi proteases tersebut. 1993). Enzim-enzim ini berfungsi sebagai supresor invasi. seperti yang terlihat pada kanker.regulator transkrips. di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel. Seperti telah disebut di atas. Plasmin bertanggung jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut (Varmus. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel germinal testis tetapi hilang pada tumor testis. PAI-1 dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas.stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara.PAI-2 merupakan inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan alur sinyal transduksi. sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks ekstraseluler. TIMP-2).Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan dengan jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan kemampuan metastasis sel bersangkutan. dan secara umum kemampuan invasi ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis.Kontak antar-sel dan matriks ekstraseluler berlangsung melalui berbagai molekul adhesi. Molekul adhesi Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel. di antaranya TIMP’s (TIMP-1. dan penekanan ekspresi reseptor permukaan spesifik. Kolagenase tipe IV. dan matriks ekstraseluler (extracellular matrix. di samping enzim proteolisis yang mendukung invasi dan metastasis sel tumor. seperti halnya protease yang lain disekresikan dalam bentuk pro-enzim. Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh plasmin.Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga 14 . ECM) di sekitarnya. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa.

Gambar 5. di antaranya cadherin. biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang diikatnya. Reseptor adhesi golongan integrin 4 15 .Karena begitu kompleksnya keluarga integrin. . sedangkan yang lain dapat mengikat 2 atau 3 jenis ligand (tabel 3)4. tetapi selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain. serta golongan selectin(Dang.1999) Integrin merupakan glikoprotein permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit α dan β yang membentuk kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 5). fibronektin dan laminin. Tabel 3. Beberapa reseptor integrin merupakan reseptor monospesifik yang hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin 4 Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler (ECM) seperti kolagen.molekul adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan VCAM-1.integrin.

Di lain fihak.Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin. sedangkan molekul adhesi fokal biasanya diekspresikan dengan densitas rendah. misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker cenderung menurun. sedangkan penurunan ekspresi reseptor laminin α6β4 meningkatkan kemampuan metastasis.Integrin dapat diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan peptida. sebagian di antaranya spesifik sel. Pada sebagian besar sel ganas. baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit. Untuk bisa tumbuh. bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan ekspresi α5β1 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali. CD7. payudara.Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi sel dan atau metastasis.Molekul CD44 terbukti juga berperan dalam invasi dan metastasis sel kanker 11 . saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel kanker. sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi.Aviditas terhadap ligand sangat meningkat sebagai konsekuensi bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel. sel ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang menurun.Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada keadaan mana ligand tidak terikat.Di samping itu susunan integrin pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang. jadi memudahkan masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening.Pada interaksi itu 16 . CD28. Peran integrin pada pertumbuhan kanker telah dipelajari secara luas.Perubahan aviditas pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur konformasional domain pengikatan ligand. paru. deposisi fibronektin dan protein matriks ekstraseluler lain tidak ada.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak dengan membran basal yang ada dibawahnya. CD31 dan CD44. sehingga dengan demikian integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi yang fleksibel sebagai respons terhadap sinyal dari luar. Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya.Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel.

bagian paling penting adalah bagian yang terdapat intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi antara sel.Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6. menunjukkan hubungan Antara catenin dan sitoskeleton 4 Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang merupakan struktur di mana filamen actin tertancap pada membran sel. Molekul E-Cadherin. serdangkan bagian 17 . Gambar 6. yaitu Ecadherin (epithelial).Bagian tengah dari molekul β-catenin berikatan dengan cadherin. Pada sisi sitoplasmik tempat pertemuan ini . Tabel 4. Cadherin 4 Dari struktur cadherin.molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis. Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar sel terganggu. P-cadherin (placental) dan Ncadherin (neural) (tabel 4). E-cadherin berinteraksi dengan kelompok protein yang disebut catenin. Subtipe α catenin homolog dengan vinculin dan diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen actin.Secara umum. sel dengan densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya.Ada 3 golongan cadherin.

γ-catenin sangat mirip β-catenin dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan α-catenin. yaitu selectin terdiri atas P-selectin yang terdapat pada permukaan trombosit. makrofag dan dendritik. Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam berbagai penelitian.Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-α. Keluarga molekul adhesi yang lain. prostat dan ovarium membuktikan bahwa Ecadherin termasuk supresor tumor. IL-1 dan IL-4. (Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian meningkatkan risiko metastasis 2.Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi dengan proliferasi. Mutasi gen Ecadherin pada karsinoma lambung. Hal ini memerlukan stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses adhesi yang juga dilakukan oleh molekul-molekul adhesi tertentu. Intercellularadhesion molecule-1 (ICAM1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin yang terlibat dalam kaskade di atas. dan berkorelasi dengan potensi metastasis dan survival pendek. diduga berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat βcatenin. Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat dalam putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor terlepas dari induknya dan bermetastasis.ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas tinggi pada permukaan sel melanoma. L-selectin terdapat pada permukaan 18 . reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor.VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion molecule) terdapat pada permukaan sel endotel. Dalam hal ini produk APC yang dapat mengikat β-catenin. Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau disfungsi E-cadherin menyebabkantumor lebih invasif meningkatkan potensi metastasis2.Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor perlu melekat pada dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus dinding pembuluih dan masuk ke dalam organ sasaran. epitel. Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC ada hubungannya dengan E-cadherin.aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan α-catenin.

Struktur molekul selectin secara umum terlihat pada gambar 7. TNF. yaitu hanya berinteraksi dengan permukaan sel-sel kanker kolon. paru. Sasaran organ spesifik Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis ke dalam organ tertentu dan tidak ke organ lain. Berbagai faktor yang diduga berperan dalam pilihan lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum semua terungkap.E-selectin merupakan inducible selectin karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah dirangsang oleh sitokin di antaranya IL-1. berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi Pselectin dengan karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel kanker misalnya kolon.Sel-sel kanker terbukti lebih suka 19 . aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor. dan salah satu di antaranya adalah mucin.Salah satu faktor yang diduga memegang peran penting dalam penentuan sasaran metastasis adalah endotel. sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon. Struktur selectin 2 Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat.Molekulmolekul inhibitor ini merupakan satu keluarga anti-adhesi. tetapi tidak dijumpai pada permukaan kanker kolon. atau TGF-β2.Dalam kaitannya dengan kanker. Gambar 7. payudara.leukosit termasuk limfosit dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel.E selectin ternyata lebih spesifik. meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada jaringan sekitarnya. Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing inhibitor.Mucin diekspresikan dalam jumlah banyak pada permukaan epitel kolon.

tetapi pada endotel pembuluh darah organ tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis reseptor. hasil yang paling baik adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi jinak.Karena itu berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut sebagai upaya pengobatan seperti terlihat pada gambar 83. atau sel tumor terinduksi untuk apoptosis. Pengobatan gen korektif 3 Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor. sehingga dikenal dengan istilah mikrometastasis. Gambar 8.Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru paru 1. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor tertentu lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain. Beberapa peneliti 20 .Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke organ tertentu. kehilangan ekspresi molekul adhesi tertentu. Implikasi klinik Seperti telah diuraikan di atas. misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin. namun demikian preferensi itu tidak absolut. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa tidak ada reseptor organ spesifik. menunjukkan korelasi dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker.melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah besar.

21 .Kemudian tumor harus dapat bermigrasi melalui matriks ekstraseluler. untuk kemudian bersarang di lokasi baru. dan hal ini dilakukan dengan membentuk pembuluh darah baru (angogenesis). sel-sel tumor memerlukan suplai oksigen dan nutrisi. dan untuk hal ini perlu dibuat jalan yaitu dengan produksi berbagai enzim proteolitik. Baik proses angiogenesis maupun proses metastasis diatur oleh berbagai gen regulator positif dan regulator negatif. misalnya metalloproteinase dan berbagai serine protease.Penurunan ekspresi cadherin. sel-sel tumor harus mampu menghindar dari sistem imun. III. disusul dengan motilitas dan proteolisis. Begitu sampai dalam sirkulasi. KESIMPULAN Perjalanan sel-sel tumor dari tumor primer ke dalam sirkulasi merupakan tahap awal proses metastasis. dan harus mampu melekat pada dinding pembuluh darah dan menembusnya. Hasil-hasil penelitian yang mengungkapkan bahwa molekul-molekul adhesi menyertai perkembangan dan pertumbuhan tumor membuktikan bahwa molekul adhesi berperan penting pada proses metastasis. Walaupun proses invasi ke dalam pembuluh darah diawali dengan pelepasan sel tumor dari induknya. setiap tahap sebenarnya tidak berdiri sendiri tetapi saling berinteraksi. tetapi hasilnya masih diragukan3.lainmengusulkan untuk memperbaiki ekspresi reseptor dengan gene transfer.Untuk dapat hidup dan berkembang di tempat baru. dan integrin merupakan hal yang penting pada tahap awal ini. Pertama-tama adhesi antar sel harus dihilangkan.

Protokol Penatalaksanaan Kanker Rongga Mulut. Neville BW. 1993. Cell adhesion molecules in cancer. Radical Neck Dissection. St Louis : Mosby Year book. 1995.Head and Neck Surgery.p. Pathology. Putra. 2002. 4. 12. Saini A.1999. CW. American Joint Committee on Cancer. 2003. USA: Mosby. 1997. 2000 3. Philadelphia : WB Benjamin Cummings. Springer. United States of America 22 . Molecular Biology of Cancer. BIOS Scientidic Publisher. New York : Thieme. Macdonald F.com. 8. 24-26. Baker TA. Vol. In: Vile Rg (eds) Cancer metastasis: from mechanisms to therapies. 2004. Sunarto. 7. Philadelphia: Lippincott-Raven. Cummings.eMedicine. Et al. p. March. 59-89.P. Molecular Biology of the Gene. AJCC Cancer Staging Manual. John Wiley & Sons. 2003 5. New York. Protokol PERABOI. 1998. 2005. 4th ed. Casson AG. Oral &Maxillofacial Saunders Company. Molecular Biology of Human Cancers. 2nd ed. Reksoprawiro. Lanny Garth. P. Ford CHJ. 13.DAFTAR PUSTAKA 1. 6. Watkinson. Biologi Molekuler Kedokteran. Bell SP. 5th ed. www. Shah. United States of America. 2002 9. p. Close.C. Watson D J. Jatin . United States of America. Stell & Maran’s Head & Neck Surgery. J. Essential of Head and Neck Oncology. 3rd ed. 2. New York. ST. 2004.2.1248-1270. Oxford: Butterworth Heinemann. 11. Otolaryngology . 356-366.49-72. p. Schulz WA. Antonio R.. Airlangga University Press. 10. Head and Neck Surgery and Oncology.

Thiery JP. Glukhova M.14. Deugnier MA. Mol Med Today 23 . 1997.Tumour progression: the role of cadherins and integrins.

24 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful