ASPEK METASTASIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA PADA DAERAH KEPALA DAN LEHER

I. PENDAHULUAN Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1 Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi, sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2 Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh.3 Menurut literatur lain, mayoritas penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47% (1988-1997) dari 15% (1927-1934).4 Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%, palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya karsinoma ini.4 Tingkat perkembangan karsinoma lidah dapat digolongkan berdasarkan

sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee

1

on Cancer). TNM (T : Tumor primer, N : Nodus limfatikus, dan M : Metastase).6 Insidensi tertinggi metastase squamous cell carninoma ke kelenjar getah bening regional menurut klasifikasi TNM adalah N0 (50%), N1 & N2 (masing-masing 20%), dan N3 (10%).2 Tatalaksana terapi sangat tergantung dari stadium.7 Terapi pada tumor ini meliputi pembedahan, radiasi, kemoterapi atau kombinasi. Terapi pembedahan dapat berupa hemiglosektomi, eksisi luas serta rekonstruksi. Pemilihan cara pembedahan ini tergantung dari ukuran lesi, lokasi lesi serta metastase yang terjadi 3,8.

II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Etiologi Terjadinya karsinoma sel skuamosa rongga mulut merupakan proses multifaktorial dan multitahapan. Hal ini meliputi faktor ekstrinsik yaitu faktor lingkungan dan faktor instrinsik yaitu genetik. Tidak ada bahan kausatif atau faktor yang dapat ditentukan sebagai bahan karsinogen secara tunggal, tetapi kedua faktor ekstrinsik dan instrinsik bekerja bersama-sama. Faktor ekstrinsik yang berperan dalam terjadinya kanker mulut adalah tembakau, mengunyah sirih, alkohol, penyakit sifilis, malnutrisi, sinar matahari, dan faktor lain seperti paas (pada perokok), trauma, dan iritasi pinggiran gigi yang tajam atau gigi tiruan, kebersihan mulut yang kurang baik. Selain faktor di atas, virus human papilloma diduga sebagai penyebab terjadinya karsinoma sel skuamosa. Dasar genetik merupakan faktor instrinsik yang turut berperan dalam terbentuknya karsinoma sel skuamosa. Kehilangan atau berubahnya kontrol dari siklus sel tampaknya merupakan suatu faktor penentu dalam terbentuknya suatu kanker. Kehilangan p53 merupakan salah satu abnormalitas genetik yang ditemukan pada penderita karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Perubahan ke arah keganasan telihat pada analisis yang dilakukan pada lesi awal dan jaringan sekitar tumor yang memperlihatkan adanya peningkatan regulasi EGFr (Epidermal Growth Factor Reseptor) pada jaringan normal dan pada epitel yang mengalami displasia, penyimpangan pada kromoson 7 dan 17, dengan

2

terlihat pada lesi-lesi displasia rongga mulut.1 Gambaran Klinis Tingkat permulaan dari karsinoma sel skuamosa. dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan sekitar sampai merah keputihan. 3. yaitu : 1. Bila terjadi destruksi pada lapisan tulang di bawahnya.2. Permukaan mukosa secara khas akan berubah dengan terbentuknya karsinoma endofitik atau eksofitik. secara klinis tidak memberikan gambaran yang jelas. 2. Pinggiran yang meninggi ini merupakan akibat dari tumor yang berinvasi ke bawal dan laterl ke jaringan epitel di bawahnya.daerah sentral dibatasi oleh penggiran yang meninggi berbentuk bulat (rolled border) yang berwarna merah keputihan. Eksofitik Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapilpapil.2 Gambaran Klinis & Histopatologis 2. dan hanyamenimbulkan rasa nyeri yang minimal. Endofitik Lesi ini berbentuk cekung dan ireguler. dan 9p pada lesi-lesi preinvasis. 3 . terdapat ulserasi. dapat menimbulkan rasa sakit dan terlihat pada gambaran radologisnya sebagai ’moth eaten’ radiolusensi dengan tepi bergerigi. Gambaran klinis ini identik dengan lesi premalignansi. tergantung dari keratin yang terbentuk. Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada palpasi terasa keras (indurasi) 2. Karsinoma sel skuamosa memiliki beberapa variasi gambaran klinis.meningkatnya jumlah polisomi. Kehilangan alel 3p. Leukoplakia dan eritoplakia Keadaan leukoplakia dan ertitroplakia merupakan keadaan awal sebelum terbentuknya suatu masa atau ulserasi.

tampak ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit untuk dikenali.2. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang. sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel normal. Massa keratohialin ini bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin. Mutiara epitel ditemukan pada beberapa kasus. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik. yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel. Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk. ukuran inti sel. tampak adanya variasi dalam ukuran sel-selnya. hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih banyak. Secara histopatologi. 4 . diferensiasi sedang. dan diferensiasi buruk. karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi berdiferensiasi baik. ditandai oleh sel-selnya sebagian besar masih mirip dengan sel normal. Sel kanker tumbuh ke segala arah. menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya.2.2 Gambaran Histopatologis Beberap tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan diferensiasi pada sel-sel. lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang (Gambar 3).

2. beberapa di antaranya tetap “silent”. Tumor berdiferensiasi buruk Sebagian besar karsinoma sel skuamosa rongga mulut adalah moderately atau well differentiated (tingkat I dan II). tetapi beberapa yang lain dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer element. Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa 5 A. Ditandai pula dengan adanya invasi ke struktur jaringan di bawahnya berbentuk sarang-sarang kecil sel hiperkromatik. Terlihat adanya gambaran mutiaramutiara keratin dan sel terkeratinisasi. Tumor berdiferensiasi sedang C. terjadi bersamaan dengan mutasi 5 .4 METASTASIS Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi kelainan genetik. Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya. Tumor berdiferensiasi baik B.Gambar 1.

6 . 10) menembus pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru (gambar 2).tetapi di lain fihak keberadaan sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis. 2) proliferasi sel-sel yang ditransformasi. 3) kemampuan sel tumor untuk menghindar dari immunesurveillance. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen 7. Tumor ganas diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas genetik yang tinggi. 5) invasi lokal dan destruksi komponenkomponen matriks ekstraseluler dan parenkim. 9) sel-sel tumor berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening. Proses berurutan mulai tumorigenesis. invasi dan metastasis digambarkan sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi). Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai organ. misalnya pembedahan 9. Gambar 2.gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali. 7) penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah.10. 4) suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan penglepasan faktor-faktor angiogenesis. sel-sel tumor harus memiliki atau mampumengembangkan sifat / fenotip metastasis.11. sehingga meningkatkan kemungkinan untuk membentuk selsel dengan fenotip metastasis10. 8) embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru. 6) migrasi sel tumor dari tempat asalnya.

Pada metastasis kanker payudara di tulang. Selanjutnya hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya invasi. Di dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan fibronectin.Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel organ. yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang. suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian metastasis.Misal limfosit B yang aktif.Metastasis sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut. dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis ke tulang. yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV. Proses invasi dan metastasis Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas. Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif. Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12. Dengan rusaknya membran basalis.Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di tulang. Pelbagai penelitian pada binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk jenis kanker tertentu. juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12. Invasi merupakan serangkaian proses. Akibat rusaknya membran basalis tersebut. akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat. memungkinkan terjadinya ikatan reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan 7 . atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan osteoklas. dijumpai adanya peningkatan aktifitas cyclogenase.

namun tidak dijumpai adanya invasi. sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel tubuh untuk memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik. dimana pada transfection onkogen ras terjadi peningkatan ekspresi berbagai protease yang diperlukan dalam proses invasi. sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitik. invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang terjadi dan proliferasi sel yang progresif. Menurut teori mekanik tersebut. menyatakan bahwa invasi merupakan prosesyang aktif. Dari hasil peneliti in vitro yang dilakukan oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984. melalui ikatan reseptor yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin. Pada awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. 8 . Namun banyak bukti yang kurang menyokong teori ini. keduanya jelas memberikan penekanan pada daerah di sekitarnya. tampaknya proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan mekanik saja12.kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar sel kanker 12. dan mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan perkembangan biologi molekuler sel. Tahap kedua. sekresi enzim maupun mediator yang diperlukan dalam proses invasi. gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors(AMFs). Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel kanker yang tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel tersebut menjadi sel kanker yang dapat melakukan metastasis. Tahap ketiga. Kelompok lain. 2. 3. Proses invasi merupakan proses bertahap yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis12. Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar. Seperti contoh pada tumor jinak (myoma uteri dan fibroadenoma). Proses invasi mempunyai tiga tahap12: 1. Dasar teori ini memberikan kemungkinan adanya kemampuan gerak amuboid sel kanker. Pada transfection onkogen ras memacu ekspresi gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi.

antara lain polipeptida yang dapat memacu sintesis DNA. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan protein sitoskeletal dan membran. 9 .Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang berhubungan dengan berbagai mediator.Ekspresi gen nm23 yang tinggi menunjukkan prognosis yang lebih baik14. faktor pertumbuhan dan reseptor faktor pertumbuhan. Sejumlah gendiketahui terlibat dalam metastasis. kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker memproduksi cathepsin12. Berbagai mediator yang dihasilkan oleh berbagai onkogen. demikian pula bentuk mutan gen ras. Onkogen dan metastasis Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam metastasis. seperti protein yang dihasikan oleh onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. sehingga diduga gen nm23 termasuk golongan gen suppresor. pGm21. Kehilangan gen nm23 atau penurunan ekspresi gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis. Tabel 1 memperlihatkan berbagai gen yang terlibat dalam pengendalian metastasis. Yang paling banyak mendapat perhatian adalah nm23. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan baik otokrin maupun parakrin. Seperti pada melanoma dan kanker payudara. myc dan p53 yang menyebabkan transformasi sel dapat meningkatkan kemampuan metastasis. mts-1 dan pMeta-1. Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21 menunjukkan korelasi dengan kemampuan metastasis. Ekspresi nm23 yang rendah dijumpai pada kanker payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis buruk13. misalnya pLm59.

seperti metalloprotease.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam metastasis. mencakup lisis sel-sel pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. Gambar 3. cathepsin. kolagenase. dan begitu ia berada dalam sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh. Hal ini terjadi karena sel-sel tumor dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik. sel yang mengalami transformasi bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah. hyaluronidase dan lainlain.Tabel 1. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya 9 10 . Dalam organ sasaran sel-sel tersebut bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif. Gen yang dihubungkan dengan metastasis 11 Enzim-enzim proteolitik Agar kaskade metastasis dapat dimulai. plasminogen. heparanase.

Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi plasmin serine protease. tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease. (PA). yaitu matriks ekstraseluler. sel mastosit dan lain-lain) Di antara zymogen tersebut yang banyak dipelajari adalah pro-cathepsin. plasminogen. yaitu uPA (urokinase plasminogen activator) dan tPA (tissue plasminogen activator). enzim-enzim inaktif (proenzim/zymogen) disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator yang lain yang diproduksi oleh sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya (fibroblast. Karena itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses dinamis. Sel-sel tumor yang bermetastasis harus terus menerus berinteraksi dengan unsur-unsur pejamu. yang berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus menerus. Aktivasi plasminogen merupkan sistem proteolitik ekstraseluler. sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun.Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel tumor untuk melakukan invasi. Pada keadaan ini. Berbagai penelitian membuktikan bahwa uPA diperlukan untuk migrasi dan invasi. Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi. Tabel 2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi tumor. 11 .Bila faktor yang mendukung invasi melebihi faktor yang menghambat invasi. metalloprotease dan plasminogen activator. prokolagenase. Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat merangsang sel-sel sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke dalam jaringan. Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang dapat menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain menjadi bentuk aktif. maka invasi dapat berlangsung15. fibroblast dalam stroma.

Kompleks uPA-uPAR mempunyai aktivitas enzimatik dan terletak pada sisi/ujung tumor yang melakukan invasi. menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel (3). Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPARuPA (5) untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI.Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler. merupakan tumor yang sangat invasif. Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor plasminogen (PAI-1 dan PAI-2). Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan disosiasi plasmin mengatur proses invasi.Tabel 2. UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan serine protease. karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan dapat menginduksi sekresi jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR. (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma. Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor 14 Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim uPA terikat pada reseptornya. Siklus uPA dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan ke permukaan sel (1) lalu uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase plasminogen activator (pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA (2).Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk 12 . misalnya plasmin.

misalnya oleh selsel stroma disekitarnya.mengalami degradasi (7) dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4). Gambar 4. membran basal (tipe IV) atau kolagen tipe V. Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada permukaan sel yang sedang invasi 14 Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas. atau penglepasan uPA secara autokrin oleh sel tumor dan koekspresi uPAR 14. Matrix metalloproteinase (MMP) termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk proenzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase. Enzim proteolisis lain adalah 13 . TIMP’s). Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP.15 . juga memegang peranan penting pada metastasis sel tumor 5. Enzim lain.Invasi matriks ekstraseluler oleh sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara parakrin. khususnya kolagen interstisial (tipe I-III). yaitu matrix metalloproteinase (MMP). MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler.

sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks ekstraseluler. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel germinal testis tetapi hilang pada tumor testis. Kolagenase tipe IV.regulator transkrips. karena itu aktivasi kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis. dan penekanan ekspresi reseptor permukaan spesifik. Enzim-enzim ini berfungsi sebagai supresor invasi. antara satu sel dengan sel di sebelahnya. ECM) di sekitarnya. Seperti telah disebut di atas.PAI-2 merupakan inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan alur sinyal transduksi.Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga 14 . TIMP-2). dan secara umum kemampuan invasi ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis. dan matriks ekstraseluler (extracellular matrix. Molekul adhesi Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel. Plasmin bertanggung jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut (Varmus.stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara. seperti yang terlihat pada kanker. seperti halnya protease yang lain disekresikan dalam bentuk pro-enzim. 1993). PAI-1 dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas. berupa reseptor-reseptor adhesi dan masing-masing ligand-nya.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan kemampuan metastasis sel bersangkutan. Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh plasmin. Karena itu. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa.Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan dengan jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali. masing-masing membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1. berbagai enzim lain befungsi sebagai inhibitor bagi proteases tersebut. di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel. di antaranya TIMP’s (TIMP-1.Kontak antar-sel dan matriks ekstraseluler berlangsung melalui berbagai molekul adhesi. di samping enzim proteolisis yang mendukung invasi dan metastasis sel tumor.

biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang diikatnya. fibronektin dan laminin.integrin. . Tabel 3.Karena begitu kompleksnya keluarga integrin. Beberapa reseptor integrin merupakan reseptor monospesifik yang hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand.molekul adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan VCAM-1. sedangkan yang lain dapat mengikat 2 atau 3 jenis ligand (tabel 3)4. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin 4 Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler (ECM) seperti kolagen. di antaranya cadherin. tetapi selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain. Gambar 5. Reseptor adhesi golongan integrin 4 15 .1999) Integrin merupakan glikoprotein permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit α dan β yang membentuk kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 5). serta golongan selectin(Dang.

Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel. baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit. CD7.Aviditas terhadap ligand sangat meningkat sebagai konsekuensi bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel. Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya.Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin. Di lain fihak.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak dengan membran basal yang ada dibawahnya. payudara. sehingga dengan demikian integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi yang fleksibel sebagai respons terhadap sinyal dari luar.Di samping itu susunan integrin pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang.Integrin dapat diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan peptida. sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi. Untuk bisa tumbuh. paru. saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel kanker. jadi memudahkan masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening. sedangkan molekul adhesi fokal biasanya diekspresikan dengan densitas rendah.Molekul CD44 terbukti juga berperan dalam invasi dan metastasis sel kanker 11 . misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR. sedangkan penurunan ekspresi reseptor laminin α6β4 meningkatkan kemampuan metastasis.Pada interaksi itu 16 . Peran integrin pada pertumbuhan kanker telah dipelajari secara luas. CD28. bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan ekspresi α5β1 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali. sebagian di antaranya spesifik sel. CD31 dan CD44.Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi sel dan atau metastasis.Perubahan aviditas pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur konformasional domain pengikatan ligand.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker cenderung menurun. Pada sebagian besar sel ganas.Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada keadaan mana ligand tidak terikat. deposisi fibronektin dan protein matriks ekstraseluler lain tidak ada. sel ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang menurun.

Ada 3 golongan cadherin. sel dengan densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya. yaitu Ecadherin (epithelial). P-cadherin (placental) dan Ncadherin (neural) (tabel 4). serdangkan bagian 17 . Molekul E-Cadherin. Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar sel terganggu. Gambar 6.Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6.Secara umum. Pada sisi sitoplasmik tempat pertemuan ini . Tabel 4. Cadherin 4 Dari struktur cadherin. menunjukkan hubungan Antara catenin dan sitoskeleton 4 Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang merupakan struktur di mana filamen actin tertancap pada membran sel.Bagian tengah dari molekul β-catenin berikatan dengan cadherin. Subtipe α catenin homolog dengan vinculin dan diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen actin. bagian paling penting adalah bagian yang terdapat intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi antara sel. E-cadherin berinteraksi dengan kelompok protein yang disebut catenin.molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis.

diduga berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat βcatenin. Dalam hal ini produk APC yang dapat mengikat β-catenin. dan berkorelasi dengan potensi metastasis dan survival pendek.ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas tinggi pada permukaan sel melanoma. epitel. Intercellularadhesion molecule-1 (ICAM1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin yang terlibat dalam kaskade di atas. Mutasi gen Ecadherin pada karsinoma lambung. Keluarga molekul adhesi yang lain. reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor. prostat dan ovarium membuktikan bahwa Ecadherin termasuk supresor tumor. Hal ini memerlukan stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses adhesi yang juga dilakukan oleh molekul-molekul adhesi tertentu. L-selectin terdapat pada permukaan 18 .aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan α-catenin.Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi dengan proliferasi. Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam berbagai penelitian. (Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian meningkatkan risiko metastasis 2.γ-catenin sangat mirip β-catenin dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan α-catenin. Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat dalam putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor terlepas dari induknya dan bermetastasis. makrofag dan dendritik.VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion molecule) terdapat pada permukaan sel endotel. IL-1 dan IL-4. Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau disfungsi E-cadherin menyebabkantumor lebih invasif meningkatkan potensi metastasis2. Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC ada hubungannya dengan E-cadherin.Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-α. yaitu selectin terdiri atas P-selectin yang terdapat pada permukaan trombosit.Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor perlu melekat pada dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus dinding pembuluih dan masuk ke dalam organ sasaran.

sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon. berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi Pselectin dengan karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel kanker misalnya kolon.Dalam kaitannya dengan kanker. Berbagai faktor yang diduga berperan dalam pilihan lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum semua terungkap. paru.E-selectin merupakan inducible selectin karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah dirangsang oleh sitokin di antaranya IL-1. meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada jaringan sekitarnya.Mucin diekspresikan dalam jumlah banyak pada permukaan epitel kolon.Salah satu faktor yang diduga memegang peran penting dalam penentuan sasaran metastasis adalah endotel. Gambar 7.E selectin ternyata lebih spesifik. TNF.Molekulmolekul inhibitor ini merupakan satu keluarga anti-adhesi. Struktur molekul selectin secara umum terlihat pada gambar 7. dan salah satu di antaranya adalah mucin. yaitu hanya berinteraksi dengan permukaan sel-sel kanker kolon. aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor. Struktur selectin 2 Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat.Sel-sel kanker terbukti lebih suka 19 . payudara.leukosit termasuk limfosit dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel. atau TGF-β2. Sasaran organ spesifik Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis ke dalam organ tertentu dan tidak ke organ lain. tetapi tidak dijumpai pada permukaan kanker kolon. Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing inhibitor.

atau sel tumor terinduksi untuk apoptosis. Pengobatan gen korektif 3 Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa tidak ada reseptor organ spesifik.melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah besar.Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke organ tertentu.Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru paru 1. Gambar 8. kehilangan ekspresi molekul adhesi tertentu. sehingga dikenal dengan istilah mikrometastasis. tetapi pada endotel pembuluh darah organ tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis reseptor. Implikasi klinik Seperti telah diuraikan di atas. hasil yang paling baik adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi jinak. Beberapa peneliti 20 . misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin. namun demikian preferensi itu tidak absolut. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor tertentu lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain. menunjukkan korelasi dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker.Karena itu berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut sebagai upaya pengobatan seperti terlihat pada gambar 83.

dan untuk hal ini perlu dibuat jalan yaitu dengan produksi berbagai enzim proteolitik. untuk kemudian bersarang di lokasi baru. tetapi hasilnya masih diragukan3. setiap tahap sebenarnya tidak berdiri sendiri tetapi saling berinteraksi. dan hal ini dilakukan dengan membentuk pembuluh darah baru (angogenesis). Walaupun proses invasi ke dalam pembuluh darah diawali dengan pelepasan sel tumor dari induknya. misalnya metalloproteinase dan berbagai serine protease. III. Begitu sampai dalam sirkulasi.lainmengusulkan untuk memperbaiki ekspresi reseptor dengan gene transfer. dan harus mampu melekat pada dinding pembuluh darah dan menembusnya.Penurunan ekspresi cadherin. dan integrin merupakan hal yang penting pada tahap awal ini. sel-sel tumor memerlukan suplai oksigen dan nutrisi. sel-sel tumor harus mampu menghindar dari sistem imun.Kemudian tumor harus dapat bermigrasi melalui matriks ekstraseluler.Untuk dapat hidup dan berkembang di tempat baru. disusul dengan motilitas dan proteolisis. Baik proses angiogenesis maupun proses metastasis diatur oleh berbagai gen regulator positif dan regulator negatif. 21 . Hasil-hasil penelitian yang mengungkapkan bahwa molekul-molekul adhesi menyertai perkembangan dan pertumbuhan tumor membuktikan bahwa molekul adhesi berperan penting pada proses metastasis. Pertama-tama adhesi antar sel harus dihilangkan. KESIMPULAN Perjalanan sel-sel tumor dari tumor primer ke dalam sirkulasi merupakan tahap awal proses metastasis.

Stell & Maran’s Head & Neck Surgery. 2.p. 11. 1998. Neville BW. United States of America. Protokol Penatalaksanaan Kanker Rongga Mulut. Biologi Molekuler Kedokteran. 356-366. American Joint Committee on Cancer. 1995. Shah.1999. Jatin . 2002. 3rd ed. Oral &Maxillofacial Saunders Company. Molecular Biology of the Gene. p. 2005. Watson D J. BIOS Scientidic Publisher. 4. Molecular Biology of Cancer. 2003 5. Reksoprawiro. USA: Mosby.eMedicine. p. Head and Neck Surgery and Oncology.49-72. Cummings. Macdonald F. Essential of Head and Neck Oncology. Pathology. J. 59-89. Airlangga University Press. 10. In: Vile Rg (eds) Cancer metastasis: from mechanisms to therapies. CW. Oxford: Butterworth Heinemann. 2002 9. New York : Thieme. Philadelphia : WB Benjamin Cummings. New York. 24-26. Springer. 12. Close. 1997. p. 13. AJCC Cancer Staging Manual. Ford CHJ. 5th ed. March. www. 7. 6. 2004.P. 2nd ed. Cell adhesion molecules in cancer. New York.C. Schulz WA. Et al. Watkinson. John Wiley & Sons. St Louis : Mosby Year book. United States of America 22 . 2003. Baker TA. Vol. Casson AG.. Otolaryngology . Protokol PERABOI. 8. ST. 2000 3. Lanny Garth. Putra. Philadelphia: Lippincott-Raven.Head and Neck Surgery.2.DAFTAR PUSTAKA 1. 4th ed. 1993. Radical Neck Dissection.com. Molecular Biology of Human Cancers. 2004. Sunarto. Bell SP.1248-1270. Antonio R. United States of America. Saini A. P.

Glukhova M. Thiery JP. 1997.14.Tumour progression: the role of cadherins and integrins. Deugnier MA. Mol Med Today 23 .

24 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful