ASPEK METASTASIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA PADA DAERAH KEPALA DAN LEHER

I. PENDAHULUAN Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1 Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi, sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2 Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh.3 Menurut literatur lain, mayoritas penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47% (1988-1997) dari 15% (1927-1934).4 Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%, palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya karsinoma ini.4 Tingkat perkembangan karsinoma lidah dapat digolongkan berdasarkan

sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee

1

on Cancer). TNM (T : Tumor primer, N : Nodus limfatikus, dan M : Metastase).6 Insidensi tertinggi metastase squamous cell carninoma ke kelenjar getah bening regional menurut klasifikasi TNM adalah N0 (50%), N1 & N2 (masing-masing 20%), dan N3 (10%).2 Tatalaksana terapi sangat tergantung dari stadium.7 Terapi pada tumor ini meliputi pembedahan, radiasi, kemoterapi atau kombinasi. Terapi pembedahan dapat berupa hemiglosektomi, eksisi luas serta rekonstruksi. Pemilihan cara pembedahan ini tergantung dari ukuran lesi, lokasi lesi serta metastase yang terjadi 3,8.

II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Etiologi Terjadinya karsinoma sel skuamosa rongga mulut merupakan proses multifaktorial dan multitahapan. Hal ini meliputi faktor ekstrinsik yaitu faktor lingkungan dan faktor instrinsik yaitu genetik. Tidak ada bahan kausatif atau faktor yang dapat ditentukan sebagai bahan karsinogen secara tunggal, tetapi kedua faktor ekstrinsik dan instrinsik bekerja bersama-sama. Faktor ekstrinsik yang berperan dalam terjadinya kanker mulut adalah tembakau, mengunyah sirih, alkohol, penyakit sifilis, malnutrisi, sinar matahari, dan faktor lain seperti paas (pada perokok), trauma, dan iritasi pinggiran gigi yang tajam atau gigi tiruan, kebersihan mulut yang kurang baik. Selain faktor di atas, virus human papilloma diduga sebagai penyebab terjadinya karsinoma sel skuamosa. Dasar genetik merupakan faktor instrinsik yang turut berperan dalam terbentuknya karsinoma sel skuamosa. Kehilangan atau berubahnya kontrol dari siklus sel tampaknya merupakan suatu faktor penentu dalam terbentuknya suatu kanker. Kehilangan p53 merupakan salah satu abnormalitas genetik yang ditemukan pada penderita karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Perubahan ke arah keganasan telihat pada analisis yang dilakukan pada lesi awal dan jaringan sekitar tumor yang memperlihatkan adanya peningkatan regulasi EGFr (Epidermal Growth Factor Reseptor) pada jaringan normal dan pada epitel yang mengalami displasia, penyimpangan pada kromoson 7 dan 17, dengan

2

Leukoplakia dan eritoplakia Keadaan leukoplakia dan ertitroplakia merupakan keadaan awal sebelum terbentuknya suatu masa atau ulserasi. secara klinis tidak memberikan gambaran yang jelas. Gambaran klinis ini identik dengan lesi premalignansi. terdapat ulserasi. Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada palpasi terasa keras (indurasi) 2. 3 . Endofitik Lesi ini berbentuk cekung dan ireguler. dan hanyamenimbulkan rasa nyeri yang minimal.2 Gambaran Klinis & Histopatologis 2.meningkatnya jumlah polisomi. dapat menimbulkan rasa sakit dan terlihat pada gambaran radologisnya sebagai ’moth eaten’ radiolusensi dengan tepi bergerigi. yaitu : 1. dan 9p pada lesi-lesi preinvasis.2. Karsinoma sel skuamosa memiliki beberapa variasi gambaran klinis. Kehilangan alel 3p. terlihat pada lesi-lesi displasia rongga mulut. dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan sekitar sampai merah keputihan. Eksofitik Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapilpapil. 2.daerah sentral dibatasi oleh penggiran yang meninggi berbentuk bulat (rolled border) yang berwarna merah keputihan. Pinggiran yang meninggi ini merupakan akibat dari tumor yang berinvasi ke bawal dan laterl ke jaringan epitel di bawahnya. 3.1 Gambaran Klinis Tingkat permulaan dari karsinoma sel skuamosa. Bila terjadi destruksi pada lapisan tulang di bawahnya. tergantung dari keratin yang terbentuk. Permukaan mukosa secara khas akan berubah dengan terbentuknya karsinoma endofitik atau eksofitik.

ditandai oleh sel-selnya sebagian besar masih mirip dengan sel normal. ukuran inti sel. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang. karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi berdiferensiasi baik.tampak ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit untuk dikenali. tampak adanya variasi dalam ukuran sel-selnya. Sel kanker tumbuh ke segala arah. lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang (Gambar 3). 4 . Mutiara epitel ditemukan pada beberapa kasus. dan diferensiasi buruk. sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel normal. Massa keratohialin ini bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin.2. Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk. Secara histopatologi. hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih banyak. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik. menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya.2 Gambaran Histopatologis Beberap tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan diferensiasi pada sel-sel.2. diferensiasi sedang. yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel.

Ditandai pula dengan adanya invasi ke struktur jaringan di bawahnya berbentuk sarang-sarang kecil sel hiperkromatik. beberapa di antaranya tetap “silent”. 2.Gambar 1.4 METASTASIS Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi kelainan genetik. Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa 5 A. Tumor berdiferensiasi sedang C. Terlihat adanya gambaran mutiaramutiara keratin dan sel terkeratinisasi. Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya. Tumor berdiferensiasi baik B. Tumor berdiferensiasi buruk Sebagian besar karsinoma sel skuamosa rongga mulut adalah moderately atau well differentiated (tingkat I dan II). tetapi beberapa yang lain dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer element. terjadi bersamaan dengan mutasi 5 .

sel-sel tumor harus memiliki atau mampumengembangkan sifat / fenotip metastasis. 6 . sehingga meningkatkan kemungkinan untuk membentuk selsel dengan fenotip metastasis10. Tumor ganas diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas genetik yang tinggi.tetapi di lain fihak keberadaan sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis. invasi dan metastasis digambarkan sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi). misalnya pembedahan 9. 4) suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan penglepasan faktor-faktor angiogenesis. 8) embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru. 7) penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah. Gambar 2. Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai organ. Proses berurutan mulai tumorigenesis. 10) menembus pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru (gambar 2). 6) migrasi sel tumor dari tempat asalnya.gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali. 3) kemampuan sel tumor untuk menghindar dari immunesurveillance. 5) invasi lokal dan destruksi komponenkomponen matriks ekstraseluler dan parenkim. 2) proliferasi sel-sel yang ditransformasi. 9) sel-sel tumor berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening.11.10. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen 7.

Pada metastasis kanker payudara di tulang. memungkinkan terjadinya ikatan reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin.Metastasis sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut. dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis ke tulang.Misal limfosit B yang aktif. yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV.Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel organ. dijumpai adanya peningkatan aktifitas cyclogenase. Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12. Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas. Dengan rusaknya membran basalis. juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12. Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan 7 . suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian metastasis. Akibat rusaknya membran basalis tersebut. atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan osteoklas. Selanjutnya hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya invasi. Pelbagai penelitian pada binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk jenis kanker tertentu. yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang. akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat. Invasi merupakan serangkaian proses. Proses invasi dan metastasis Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. Di dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan fibronectin.Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di tulang.

menyatakan bahwa invasi merupakan prosesyang aktif. Pada awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. tampaknya proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan mekanik saja12. sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel tubuh untuk memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik. keduanya jelas memberikan penekanan pada daerah di sekitarnya. Namun banyak bukti yang kurang menyokong teori ini. Kelompok lain. Dari hasil peneliti in vitro yang dilakukan oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984. melalui ikatan reseptor yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin. Menurut teori mekanik tersebut. invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang terjadi dan proliferasi sel yang progresif. dimana pada transfection onkogen ras terjadi peningkatan ekspresi berbagai protease yang diperlukan dalam proses invasi. Proses invasi merupakan proses bertahap yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis12. sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitik. Tahap ketiga. namun tidak dijumpai adanya invasi. Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel kanker yang tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel tersebut menjadi sel kanker yang dapat melakukan metastasis. 3. sekresi enzim maupun mediator yang diperlukan dalam proses invasi. gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors(AMFs). 8 . Dasar teori ini memberikan kemungkinan adanya kemampuan gerak amuboid sel kanker. 2. Tahap kedua. Proses invasi mempunyai tiga tahap12: 1. dan mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan perkembangan biologi molekuler sel.kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar sel kanker 12. Seperti contoh pada tumor jinak (myoma uteri dan fibroadenoma). Pada transfection onkogen ras memacu ekspresi gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi. Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar.

9 . Seperti pada melanoma dan kanker payudara. demikian pula bentuk mutan gen ras. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan baik otokrin maupun parakrin. mts-1 dan pMeta-1. myc dan p53 yang menyebabkan transformasi sel dapat meningkatkan kemampuan metastasis. Yang paling banyak mendapat perhatian adalah nm23. Tabel 1 memperlihatkan berbagai gen yang terlibat dalam pengendalian metastasis. kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker memproduksi cathepsin12. Kehilangan gen nm23 atau penurunan ekspresi gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis.Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang berhubungan dengan berbagai mediator. antara lain polipeptida yang dapat memacu sintesis DNA. misalnya pLm59.Ekspresi gen nm23 yang tinggi menunjukkan prognosis yang lebih baik14. seperti protein yang dihasikan oleh onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. pGm21. sehingga diduga gen nm23 termasuk golongan gen suppresor. Ekspresi nm23 yang rendah dijumpai pada kanker payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis buruk13. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan protein sitoskeletal dan membran. Onkogen dan metastasis Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam metastasis. Sejumlah gendiketahui terlibat dalam metastasis. Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21 menunjukkan korelasi dengan kemampuan metastasis. Berbagai mediator yang dihasilkan oleh berbagai onkogen. faktor pertumbuhan dan reseptor faktor pertumbuhan.

mencakup lisis sel-sel pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. Gen yang dihubungkan dengan metastasis 11 Enzim-enzim proteolitik Agar kaskade metastasis dapat dimulai. Gambar 3. Hal ini terjadi karena sel-sel tumor dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik. kolagenase. sel yang mengalami transformasi bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah. cathepsin. hyaluronidase dan lainlain.Tabel 1. seperti metalloprotease. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam metastasis. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya 9 10 . heparanase. plasminogen. dan begitu ia berada dalam sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh.

Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel tumor untuk melakukan invasi. Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat merangsang sel-sel sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke dalam jaringan. sel mastosit dan lain-lain) Di antara zymogen tersebut yang banyak dipelajari adalah pro-cathepsin. Tabel 2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi tumor. Sel-sel tumor yang bermetastasis harus terus menerus berinteraksi dengan unsur-unsur pejamu. tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease. Aktivasi plasminogen merupkan sistem proteolitik ekstraseluler.Bila faktor yang mendukung invasi melebihi faktor yang menghambat invasi. Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi. Pada keadaan ini. plasminogen.Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi plasmin serine protease. (PA). enzim-enzim inaktif (proenzim/zymogen) disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator yang lain yang diproduksi oleh sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya (fibroblast. yaitu matriks ekstraseluler. prokolagenase. yang berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus menerus. Karena itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses dinamis. maka invasi dapat berlangsung15. Berbagai penelitian membuktikan bahwa uPA diperlukan untuk migrasi dan invasi. metalloprotease dan plasminogen activator. fibroblast dalam stroma. sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun. yaitu uPA (urokinase plasminogen activator) dan tPA (tissue plasminogen activator). 11 . Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang dapat menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain menjadi bentuk aktif.

misalnya plasmin. Siklus uPA dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan ke permukaan sel (1) lalu uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase plasminogen activator (pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA (2). karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan dapat menginduksi sekresi jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR.Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler. (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma. Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan disosiasi plasmin mengatur proses invasi. Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor plasminogen (PAI-1 dan PAI-2). menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel (3). Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPARuPA (5) untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI. Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor 14 Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim uPA terikat pada reseptornya. merupakan tumor yang sangat invasif.Tabel 2. Kompleks uPA-uPAR mempunyai aktivitas enzimatik dan terletak pada sisi/ujung tumor yang melakukan invasi.Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk 12 . UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan serine protease.

15 . Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada permukaan sel yang sedang invasi 14 Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas. Enzim lain.Invasi matriks ekstraseluler oleh sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara parakrin. MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler.mengalami degradasi (7) dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4). Matrix metalloproteinase (MMP) termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk proenzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase. yaitu matrix metalloproteinase (MMP). TIMP’s). atau penglepasan uPA secara autokrin oleh sel tumor dan koekspresi uPAR 14. khususnya kolagen interstisial (tipe I-III). juga memegang peranan penting pada metastasis sel tumor 5. Gambar 4. membran basal (tipe IV) atau kolagen tipe V. misalnya oleh selsel stroma disekitarnya. Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP. Enzim proteolisis lain adalah 13 .

Molekul adhesi Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel.stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara. Seperti telah disebut di atas.Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan dengan jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali. PAI-1 dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas. di antaranya TIMP’s (TIMP-1. di samping enzim proteolisis yang mendukung invasi dan metastasis sel tumor. antara satu sel dengan sel di sebelahnya. dan secara umum kemampuan invasi ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis. ECM) di sekitarnya. dan penekanan ekspresi reseptor permukaan spesifik. dan matriks ekstraseluler (extracellular matrix. sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks ekstraseluler.PAI-2 merupakan inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan alur sinyal transduksi.Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga 14 . TIMP-2). seperti yang terlihat pada kanker. 1993).Kontak antar-sel dan matriks ekstraseluler berlangsung melalui berbagai molekul adhesi. Karena itu. berbagai enzim lain befungsi sebagai inhibitor bagi proteases tersebut. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa. di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel. masing-masing membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1. Enzim-enzim ini berfungsi sebagai supresor invasi.regulator transkrips. karena itu aktivasi kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan kemampuan metastasis sel bersangkutan. Plasmin bertanggung jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut (Varmus. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel germinal testis tetapi hilang pada tumor testis. berupa reseptor-reseptor adhesi dan masing-masing ligand-nya. seperti halnya protease yang lain disekresikan dalam bentuk pro-enzim. Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh plasmin. Kolagenase tipe IV.

fibronektin dan laminin.1999) Integrin merupakan glikoprotein permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit α dan β yang membentuk kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 5). sedangkan yang lain dapat mengikat 2 atau 3 jenis ligand (tabel 3)4. tetapi selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain.molekul adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan VCAM-1. di antaranya cadherin. . Reseptor adhesi golongan integrin 4 15 . Tabel 3. serta golongan selectin(Dang.Karena begitu kompleksnya keluarga integrin. Gambar 5. biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang diikatnya. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin 4 Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler (ECM) seperti kolagen.integrin. Beberapa reseptor integrin merupakan reseptor monospesifik yang hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand.

jadi memudahkan masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening. Di lain fihak. misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR.Perubahan aviditas pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur konformasional domain pengikatan ligand.Di samping itu susunan integrin pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang.Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel. Untuk bisa tumbuh. CD28. sel ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang menurun. Peran integrin pada pertumbuhan kanker telah dipelajari secara luas. payudara. Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya. sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi. saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel kanker.Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin. sehingga dengan demikian integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi yang fleksibel sebagai respons terhadap sinyal dari luar. CD7.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker cenderung menurun. paru.Aviditas terhadap ligand sangat meningkat sebagai konsekuensi bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel. deposisi fibronektin dan protein matriks ekstraseluler lain tidak ada. sedangkan penurunan ekspresi reseptor laminin α6β4 meningkatkan kemampuan metastasis. baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit. sedangkan molekul adhesi fokal biasanya diekspresikan dengan densitas rendah.Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi sel dan atau metastasis.Molekul CD44 terbukti juga berperan dalam invasi dan metastasis sel kanker 11 .Integrin dapat diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan peptida.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak dengan membran basal yang ada dibawahnya. Pada sebagian besar sel ganas.Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada keadaan mana ligand tidak terikat. bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan ekspresi α5β1 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali. CD31 dan CD44.Pada interaksi itu 16 . sebagian di antaranya spesifik sel.

P-cadherin (placental) dan Ncadherin (neural) (tabel 4). Tabel 4.Bagian tengah dari molekul β-catenin berikatan dengan cadherin. bagian paling penting adalah bagian yang terdapat intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi antara sel. Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar sel terganggu.Secara umum. serdangkan bagian 17 . menunjukkan hubungan Antara catenin dan sitoskeleton 4 Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang merupakan struktur di mana filamen actin tertancap pada membran sel. Molekul E-Cadherin.Ada 3 golongan cadherin.molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis. Subtipe α catenin homolog dengan vinculin dan diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen actin. Pada sisi sitoplasmik tempat pertemuan ini . Gambar 6.Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6. E-cadherin berinteraksi dengan kelompok protein yang disebut catenin. Cadherin 4 Dari struktur cadherin. sel dengan densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya. yaitu Ecadherin (epithelial).

Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau disfungsi E-cadherin menyebabkantumor lebih invasif meningkatkan potensi metastasis2. diduga berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat βcatenin. prostat dan ovarium membuktikan bahwa Ecadherin termasuk supresor tumor. makrofag dan dendritik.ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas tinggi pada permukaan sel melanoma. epitel. Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC ada hubungannya dengan E-cadherin.Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor perlu melekat pada dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus dinding pembuluih dan masuk ke dalam organ sasaran. Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat dalam putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor terlepas dari induknya dan bermetastasis. Hal ini memerlukan stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses adhesi yang juga dilakukan oleh molekul-molekul adhesi tertentu. Keluarga molekul adhesi yang lain. dan berkorelasi dengan potensi metastasis dan survival pendek. Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam berbagai penelitian. Mutasi gen Ecadherin pada karsinoma lambung. Intercellularadhesion molecule-1 (ICAM1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin yang terlibat dalam kaskade di atas.γ-catenin sangat mirip β-catenin dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan α-catenin. L-selectin terdapat pada permukaan 18 .Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi dengan proliferasi. reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor. yaitu selectin terdiri atas P-selectin yang terdapat pada permukaan trombosit. IL-1 dan IL-4. Dalam hal ini produk APC yang dapat mengikat β-catenin. (Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian meningkatkan risiko metastasis 2.aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan α-catenin.Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-α.VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion molecule) terdapat pada permukaan sel endotel.

Berbagai faktor yang diduga berperan dalam pilihan lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum semua terungkap.Dalam kaitannya dengan kanker.Salah satu faktor yang diduga memegang peran penting dalam penentuan sasaran metastasis adalah endotel. atau TGF-β2.E-selectin merupakan inducible selectin karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah dirangsang oleh sitokin di antaranya IL-1.leukosit termasuk limfosit dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel.E selectin ternyata lebih spesifik. Struktur molekul selectin secara umum terlihat pada gambar 7. aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor.Mucin diekspresikan dalam jumlah banyak pada permukaan epitel kolon. Gambar 7. Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing inhibitor. dan salah satu di antaranya adalah mucin. berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi Pselectin dengan karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel kanker misalnya kolon. tetapi tidak dijumpai pada permukaan kanker kolon. payudara. yaitu hanya berinteraksi dengan permukaan sel-sel kanker kolon. paru. sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon. Struktur selectin 2 Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat. Sasaran organ spesifik Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis ke dalam organ tertentu dan tidak ke organ lain.Molekulmolekul inhibitor ini merupakan satu keluarga anti-adhesi. meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada jaringan sekitarnya. TNF.Sel-sel kanker terbukti lebih suka 19 .

Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke organ tertentu. misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin. namun demikian preferensi itu tidak absolut. Gambar 8. Pengobatan gen korektif 3 Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor. sehingga dikenal dengan istilah mikrometastasis.Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru paru 1.melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah besar. Beberapa peneliti 20 . Implikasi klinik Seperti telah diuraikan di atas. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa tidak ada reseptor organ spesifik. atau sel tumor terinduksi untuk apoptosis. menunjukkan korelasi dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker. hasil yang paling baik adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi jinak. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor tertentu lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain.Karena itu berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut sebagai upaya pengobatan seperti terlihat pada gambar 83. kehilangan ekspresi molekul adhesi tertentu. tetapi pada endotel pembuluh darah organ tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis reseptor.

disusul dengan motilitas dan proteolisis.lainmengusulkan untuk memperbaiki ekspresi reseptor dengan gene transfer. Begitu sampai dalam sirkulasi. untuk kemudian bersarang di lokasi baru. setiap tahap sebenarnya tidak berdiri sendiri tetapi saling berinteraksi. dan integrin merupakan hal yang penting pada tahap awal ini. 21 . sel-sel tumor memerlukan suplai oksigen dan nutrisi. dan hal ini dilakukan dengan membentuk pembuluh darah baru (angogenesis). KESIMPULAN Perjalanan sel-sel tumor dari tumor primer ke dalam sirkulasi merupakan tahap awal proses metastasis. Pertama-tama adhesi antar sel harus dihilangkan.Untuk dapat hidup dan berkembang di tempat baru. sel-sel tumor harus mampu menghindar dari sistem imun. dan untuk hal ini perlu dibuat jalan yaitu dengan produksi berbagai enzim proteolitik. misalnya metalloproteinase dan berbagai serine protease. Hasil-hasil penelitian yang mengungkapkan bahwa molekul-molekul adhesi menyertai perkembangan dan pertumbuhan tumor membuktikan bahwa molekul adhesi berperan penting pada proses metastasis.Kemudian tumor harus dapat bermigrasi melalui matriks ekstraseluler. III. dan harus mampu melekat pada dinding pembuluh darah dan menembusnya. Walaupun proses invasi ke dalam pembuluh darah diawali dengan pelepasan sel tumor dari induknya. tetapi hasilnya masih diragukan3.Penurunan ekspresi cadherin. Baik proses angiogenesis maupun proses metastasis diatur oleh berbagai gen regulator positif dan regulator negatif.

Baker TA. 4. Lanny Garth. 2002. www. AJCC Cancer Staging Manual.p.P.. Jatin . Neville BW. 4th ed. J. New York. Oxford: Butterworth Heinemann. Ford CHJ. p. Shah. United States of America. 10.Head and Neck Surgery.eMedicine. 8. Cummings.1999.1248-1270. Reksoprawiro. Molecular Biology of Cancer. Putra. P. 1993. Cell adhesion molecules in cancer. Watson D J. Essential of Head and Neck Oncology. Sunarto.com. Radical Neck Dissection. Head and Neck Surgery and Oncology. United States of America 22 . Pathology. 12. Macdonald F. 7. p.49-72. St Louis : Mosby Year book. Et al. Springer. In: Vile Rg (eds) Cancer metastasis: from mechanisms to therapies. ST.DAFTAR PUSTAKA 1. 13. John Wiley & Sons. United States of America. 11. American Joint Committee on Cancer. Otolaryngology . Airlangga University Press. 1995. New York. 2004. Philadelphia : WB Benjamin Cummings. USA: Mosby. Oral &Maxillofacial Saunders Company. 2nd ed.C. Molecular Biology of Human Cancers. Saini A. BIOS Scientidic Publisher. Protokol PERABOI. Stell & Maran’s Head & Neck Surgery. Casson AG. 2004. CW. 2005. 2002 9. 24-26. 356-366. Schulz WA. 5th ed. Close. 59-89. Molecular Biology of the Gene. 1997. 2003. p. Bell SP. Protokol Penatalaksanaan Kanker Rongga Mulut. New York : Thieme. Vol. Philadelphia: Lippincott-Raven. 6. 3rd ed. March. 1998. 2003 5. Watkinson. 2000 3. 2. Antonio R.2. Biologi Molekuler Kedokteran.

Mol Med Today 23 . 1997.Tumour progression: the role of cadherins and integrins. Glukhova M. Deugnier MA.14. Thiery JP.

24 .

Master your semester with Scribd & The New York Times

Special offer for students: Only $4.99/month.

Master your semester with Scribd & The New York Times

Cancel anytime.