ASPEK METASTASIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA PADA DAERAH KEPALA DAN LEHER

I. PENDAHULUAN Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1 Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi, sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2 Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh.3 Menurut literatur lain, mayoritas penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47% (1988-1997) dari 15% (1927-1934).4 Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%, palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya karsinoma ini.4 Tingkat perkembangan karsinoma lidah dapat digolongkan berdasarkan

sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee

on Cancer). TNM (T : Tumor primer, N : Nodus limfatikus, dan M : Metastase).6 Insidensi tertinggi metastase squamous cell carninoma ke kelenjar getah bening regional menurut klasifikasi TNM adalah N0 (50%), N1 & N2 (masing-masing 20%), dan N3 (10%).2 Tatalaksana terapi sangat tergantung dari stadium.7 Terapi pada tumor ini meliputi pembedahan, radiasi, kemoterapi atau kombinasi. Terapi pembedahan dapat berupa hemiglosektomi, eksisi luas serta rekonstruksi. Pemilihan cara pembedahan ini tergantung dari ukuran lesi, lokasi lesi serta metastase yang terjadi 3,8.

II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Etiologi Terjadinya karsinoma sel skuamosa rongga mulut merupakan proses multifaktorial dan multitahapan. Hal ini meliputi faktor ekstrinsik yaitu faktor lingkungan dan faktor instrinsik yaitu genetik. Tidak ada bahan kausatif atau faktor yang dapat ditentukan sebagai bahan karsinogen secara tunggal, tetapi kedua faktor ekstrinsik dan instrinsik bekerja bersama-sama. Faktor ekstrinsik yang berperan dalam terjadinya kanker mulut adalah tembakau, mengunyah sirih, alkohol, penyakit sifilis, malnutrisi, sinar matahari, dan faktor lain seperti paas (pada perokok), trauma, dan iritasi pinggiran gigi yang tajam atau gigi tiruan, kebersihan mulut yang kurang baik. Selain faktor di atas, virus human papilloma diduga sebagai penyebab terjadinya karsinoma sel skuamosa. Dasar genetik merupakan faktor instrinsik yang turut berperan dalam terbentuknya karsinoma sel skuamosa. Kehilangan atau berubahnya kontrol dari siklus sel tampaknya merupakan suatu faktor penentu dalam terbentuknya suatu kanker. Kehilangan p53 merupakan salah satu abnormalitas genetik yang ditemukan pada penderita karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Perubahan ke arah keganasan telihat pada analisis yang dilakukan pada lesi awal dan jaringan sekitar tumor yang memperlihatkan adanya peningkatan regulasi EGFr (Epidermal Growth Factor Reseptor) pada jaringan normal dan pada epitel yang mengalami displasia, penyimpangan pada kromoson 7 dan 17, dengan

meningkatnya jumlah polisomi. Kehilangan alel 3p, terlihat pada lesi-lesi displasia rongga mulut, dan 9p pada lesi-lesi preinvasis. 2.2 Gambaran Klinis & Histopatologis 2.2.1 Gambaran Klinis Tingkat permulaan dari karsinoma sel skuamosa, secara klinis tidak memberikan gambaran yang jelas, dan hanyamenimbulkan rasa nyeri yang minimal. Karsinoma sel skuamosa memiliki beberapa variasi gambaran klinis, yaitu : 1. Eksofitik Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapilpapil, dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan sekitar sampai merah keputihan, tergantung dari keratin yang terbentuk. Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada palpasi terasa keras (indurasi) 2. Endofitik Lesi ini berbentuk cekung dan ireguler, terdapat

ulserasi,daerah sentral dibatasi oleh penggiran yang meninggi berbentuk bulat (rolled border) yang berwarna merah keputihan. Pinggiran yang meninggi ini merupakan akibat dari tumor yang berinvasi ke bawal dan laterl ke jaringan epitel di bawahnya. 3. Leukoplakia dan eritoplakia Keadaan leukoplakia dan ertitroplakia merupakan keadaan awal sebelum terbentuknya suatu masa atau ulserasi. Gambaran klinis ini identik dengan lesi premalignansi. Permukaan mukosa secara khas akan berubah dengan terbentuknya karsinoma endofitik atau eksofitik. Bila terjadi destruksi pada lapisan tulang di bawahnya, dapat menimbulkan rasa sakit dan terlihat pada gambaran radologisnya sebagai moth eaten radiolusensi dengan tepi bergerigi.

2.2.2 Gambaran Histopatologis Beberap tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan diferensiasi pada sel-sel, sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel normal. Secara histopatologi, karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi berdiferensiasi baik, diferensiasi sedang, dan diferensiasi buruk. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik, ditandai oleh sel-selnya sebagian besar masih mirip dengan sel normal. Mutiara epitel ditemukan pada beberapa kasus, yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel. Massa keratohialin ini bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang, tampak adanya variasi dalam ukuran sel-selnya, ukuran inti sel, hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih banyak. Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk,tampak ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit untuk dikenali. Sel kanker tumbuh ke segala arah, menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya, lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang (Gambar 3).

Gambar 1. Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa 5 A. Tumor berdiferensiasi baik B. Tumor berdiferensiasi sedang C. Tumor berdiferensiasi buruk

Sebagian besar karsinoma sel skuamosa rongga mulut adalah moderately atau well differentiated (tingkat I dan II). Terlihat adanya gambaran mutiaramutiara keratin dan sel terkeratinisasi. Ditandai pula dengan adanya invasi ke struktur jaringan di bawahnya berbentuk sarang-sarang kecil sel hiperkromatik.

2.4 METASTASIS Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi kelainan genetik, beberapa di antaranya tetap silent, tetapi beberapa yang lain dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer element. Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya, terjadi bersamaan dengan mutasi 5

gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali,tetapi di lain fihak keberadaan sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis, misalnya pembedahan 9,10,11. Proses berurutan mulai tumorigenesis, invasi dan metastasis digambarkan sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi); 2) proliferasi sel-sel yang ditransformasi; 3) kemampuan sel tumor untuk menghindar dari

immunesurveillance; 4) suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan penglepasan faktor-faktor angiogenesis; 5) invasi lokal dan destruksi komponenkomponen matriks ekstraseluler dan parenkim; 6) migrasi sel tumor dari tempat asalnya; 7) penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah; 8) embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru; 9) sel-sel tumor berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening; 10) menembus pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru (gambar 2).

Gambar 2. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen 7.

Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai organ, sel-sel tumor harus memiliki atau mampumengembangkan sifat / fenotip metastasis. Tumor ganas diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas genetik yang tinggi, sehingga meningkatkan kemungkinan untuk membentuk selsel dengan fenotip metastasis10.

Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). Pelbagai penelitian pada binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk jenis kanker tertentu. Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif, suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian metastasis. Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12. Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas.Metastasis sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut.Misal limfosit B yang aktif, atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan osteoklas, yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang.Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di tulang. Pada metastasis kanker payudara di tulang, dijumpai adanya peningkatan aktifitas cyclogenase, dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis ke tulang. Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel organ, juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12.

Proses invasi dan metastasis Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. Invasi merupakan serangkaian proses, yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV. Akibat rusaknya membran basalis tersebut, akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat. Di dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan fibronectin. Dengan rusaknya membran basalis, memungkinkan terjadinya ikatan reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin. Selanjutnya hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya invasi. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan

kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar sel kanker 12. Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel kanker yang tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel tersebut menjadi sel kanker yang dapat melakukan metastasis, dimana pada transfection onkogen ras terjadi peningkatan ekspresi berbagai protease yang diperlukan dalam proses invasi. Pada transfection onkogen ras memacu ekspresi gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi. Pada awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. Menurut teori mekanik tersebut, invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang terjadi dan proliferasi sel yang progresif. Namun banyak bukti yang kurang menyokong teori ini. Seperti contoh pada tumor jinak (myoma uteri dan fibroadenoma), keduanya jelas memberikan penekanan pada daerah di sekitarnya, namun tidak dijumpai adanya invasi. Dari hasil peneliti in vitro yang dilakukan oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984, tampaknya proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan mekanik saja12. Kelompok lain, menyatakan bahwa invasi merupakan prosesyang aktif, dan mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan perkembangan biologi molekuler sel. Dasar teori ini memberikan kemungkinan adanya kemampuan gerak amuboid sel kanker, sekresi enzim maupun mediator yang diperlukan dalam proses invasi. Proses invasi merupakan proses bertahap yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis12. Proses invasi mempunyai tiga tahap12: 1. Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar, melalui ikatan reseptor yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin. 2. Tahap kedua, sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel tubuh untuk memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik. 3. Tahap ketiga, sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitik, gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors(AMFs).

Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang berhubungan dengan berbagai mediator, seperti protein yang dihasikan oleh onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. Berbagai mediator yang dihasilkan oleh berbagai onkogen, antara lain polipeptida yang dapat memacu sintesis DNA. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan protein sitoskeletal dan membran, faktor pertumbuhan dan reseptor faktor pertumbuhan. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan baik otokrin maupun parakrin. Seperti pada melanoma dan kanker payudara, kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker memproduksi cathepsin12.

Onkogen dan metastasis Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam metastasis. Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21

menunjukkan korelasi dengan kemampuan metastasis, demikian pula bentuk mutan gen ras, myc dan p53 yang menyebabkan transformasi sel dapat meningkatkan kemampuan metastasis. Sejumlah gendiketahui terlibat dalam metastasis, misalnya pLm59, pGm21, mts-1 dan pMeta-1. Yang paling banyak mendapat perhatian adalah nm23. Kehilangan gen nm23 atau penurunan ekspresi gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis, sehingga diduga gen nm23 termasuk golongan gen suppresor. Ekspresi nm23 yang rendah dijumpai pada kanker payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis buruk13.Ekspresi gen nm23 yang tinggi menunjukkan prognosis yang lebih baik14. Tabel 1 memperlihatkan berbagai gen yang terlibat dalam pengendalian metastasis.

Tabel 1. Gen yang dihubungkan dengan metastasis 11

Enzim-enzim proteolitik Agar kaskade metastasis dapat dimulai, sel yang mengalami transformasi bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah, dan begitu ia berada dalam sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif, mencakup lisis sel-sel pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. Hal ini terjadi karena sel-sel tumor dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik, seperti metalloprotease, kolagenase, plasminogen, cathepsin, heparanase, hyaluronidase dan lainlain.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam metastasis.

Gambar 3. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya 9

10

Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel tumor untuk melakukan invasi. Pada keadaan ini, enzim-enzim inaktif (proenzim/zymogen) disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator yang lain yang diproduksi oleh sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya (fibroblast, sel mastosit dan lain-lain) Di antara zymogen tersebut yang banyak dipelajari adalah pro-cathepsin, plasminogen, prokolagenase, metalloprotease dan plasminogen activator. (PA). Aktivasi plasminogen merupkan sistem proteolitik ekstraseluler.Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi plasmin serine protease. Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang dapat menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain menjadi bentuk aktif. Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi, yaitu uPA (urokinase plasminogen activator) dan tPA (tissue plasminogen activator). Berbagai penelitian membuktikan bahwa uPA diperlukan untuk migrasi dan invasi. Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat merangsang sel-sel sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke dalam jaringan, tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease. Karena itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses dinamis, yang berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus menerus. Sel-sel tumor yang bermetastasis harus terus menerus berinteraksi dengan unsur-unsur pejamu, yaitu matriks ekstraseluler, fibroblast dalam stroma, sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun.Bila faktor yang mendukung invasi melebihi faktor yang menghambat invasi, maka invasi dapat berlangsung15. Tabel 2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi tumor.

11

Tabel 2. Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor 14

Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim uPA terikat pada reseptornya. Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor plasminogen (PAI-1 dan PAI-2). Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan disosiasi plasmin mengatur proses invasi. Kompleks uPA-uPAR mempunyai aktivitas enzimatik dan terletak pada sisi/ujung tumor yang melakukan invasi, karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan dapat menginduksi sekresi jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR, merupakan tumor yang sangat invasif. Siklus uPA dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan ke permukaan sel (1) lalu uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase plasminogen activator (pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA (2).Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler, misalnya plasmin, menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel (3). UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan serine protease, (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma. Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPARuPA (5) untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI.Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk

12

mengalami degradasi (7) dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4).

Gambar 4. Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada permukaan sel yang sedang invasi 14

Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas.Invasi matriks ekstraseluler oleh sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara parakrin, misalnya oleh selsel stroma disekitarnya, atau penglepasan uPA secara autokrin oleh sel tumor dan koekspresi uPAR 14. Enzim lain, yaitu matrix metalloproteinase (MMP), juga memegang peranan penting pada metastasis sel tumor
5,15

. Matrix metalloproteinase (MMP)

termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk proenzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMPs). MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler, khususnya kolagen interstisial (tipe I-III), membran basal (tipe IV) atau kolagen tipe V. Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP. Enzim proteolisis lain adalah

13

stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara. Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh plasmin, di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel. Karena itu, sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks ekstraseluler. Kolagenase tipe IV, seperti halnya protease yang lain disekresikan dalam bentuk pro-enzim. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa, masing-masing membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1, karena itu aktivasi kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis. Plasmin bertanggung jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut (Varmus, 1993). Seperti telah disebut di atas, di samping enzim proteolisis yang mendukung invasi dan metastasis sel tumor, berbagai enzim lain befungsi sebagai inhibitor bagi proteases tersebut, di antaranya TIMPs (TIMP-1, TIMP-2), PAI-1 dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas. Enzim-enzim ini berfungsi sebagai supresor invasi.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan kemampuan metastasis sel bersangkutan, dan secara umum kemampuan invasi ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis.PAI-2 merupakan inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan alur sinyal transduksi,regulator transkrips, dan penekanan ekspresi reseptor permukaan spesifik. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel germinal testis tetapi hilang pada tumor testis.

Molekul adhesi Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel, antara satu sel dengan sel di sebelahnya, dan matriks ekstraseluler (extracellular matrix, ECM) di

sekitarnya.Kontak antar-sel dan matriks ekstraseluler berlangsung melalui berbagai molekul adhesi, berupa reseptor-reseptor adhesi dan masing-masing ligand-nya.Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan dengan jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali, seperti yang terlihat pada kanker.Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga

14

integrin, tetapi selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain, di antaranya cadherin.molekul adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan VCAM-1, serta golongan selectin(Dang,1999) Integrin merupakan glikoprotein permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit dan yang membentuk kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 5).

Gambar 5. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin 4

Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler (ECM) seperti kolagen, fibronektin dan laminin.Karena begitu kompleksnya keluarga integrin, biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang diikatnya. Beberapa reseptor integrin merupakan reseptor monospesifik yang hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand, sedangkan yang lain dapat mengikat 2 atau 3 jenis ligand (tabel 3)4. . Tabel 3. Reseptor adhesi golongan integrin 4

15

Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada keadaan mana ligand tidak terikat.Aviditas terhadap ligand sangat meningkat sebagai konsekuensi bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel, sehingga dengan demikian integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi yang fleksibel sebagai respons terhadap sinyal dari luar.Perubahan aviditas pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur konformasional domain pengikatan ligand.Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin, sebagian di antaranya spesifik sel, misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR, CD7, CD28, CD31 dan CD44.Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel, jadi memudahkan masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening.Molekul CD44 terbukti juga berperan dalam invasi dan metastasis sel kanker
11

.Integrin dapat

diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan peptida. Untuk bisa tumbuh, sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi. Di lain fihak, sel ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang menurun. Pada sebagian besar sel ganas, deposisi fibronektin dan protein matriks ekstraseluler lain tidak ada, sedangkan molekul adhesi fokal biasanya diekspresikan dengan densitas rendah. Peran integrin pada pertumbuhan kanker telah dipelajari secara luas, baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit, paru, payudara, saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel kanker.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker cenderung menurun.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak dengan membran basal yang ada dibawahnya.Di samping itu susunan integrin pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang.Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi sel dan atau metastasis, bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan ekspresi 51 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali, sedangkan penurunan ekspresi reseptor laminin 64 meningkatkan kemampuan metastasis. Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya.Pada interaksi itu

16

molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis.Secara umum, sel dengan densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya.Ada 3 golongan cadherin, yaitu Ecadherin (epithelial), P-cadherin (placental) dan Ncadherin (neural) (tabel 4). Tabel 4. Cadherin 4

Dari struktur cadherin, bagian paling penting adalah bagian yang terdapat intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi antara sel. Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar sel terganggu.Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6.

Gambar 6. Molekul E-Cadherin, menunjukkan hubungan Antara catenin dan sitoskeleton 4

Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang merupakan struktur di mana filamen actin tertancap pada membran sel. Pada sisi sitoplasmik tempat pertemuan ini , E-cadherin berinteraksi dengan kelompok protein yang disebut catenin. Subtipe catenin homolog dengan vinculin dan diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen actin.Bagian tengah dari molekul -catenin berikatan dengan cadherin, serdangkan bagian 17

aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan -catenin.-catenin sangat mirip -catenin dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan -catenin. Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam berbagai penelitian.Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi dengan proliferasi, reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor. Mutasi gen Ecadherin pada karsinoma lambung, prostat dan ovarium membuktikan bahwa Ecadherin termasuk supresor tumor. Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC ada hubungannya dengan E-cadherin. Dalam hal ini produk APC yang dapat mengikat -catenin, diduga berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat catenin. Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau disfungsi E-cadherin menyebabkantumor lebih invasif meningkatkan potensi metastasis2. Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat dalam putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor terlepas dari induknya dan bermetastasis.Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor perlu melekat pada dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus dinding pembuluih dan masuk ke dalam organ sasaran. Hal ini memerlukan stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses adhesi yang juga dilakukan oleh molekul-molekul adhesi tertentu. Intercellularadhesion molecule-1 (ICAM1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin yang terlibat dalam kaskade di atas.ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas tinggi pada permukaan sel melanoma, dan berkorelasi dengan potensi metastasis dan survival pendek.VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion molecule) terdapat pada permukaan sel endotel, epitel, makrofag dan dendritik.Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-, IL-1 dan IL-4. (Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian meningkatkan risiko metastasis 2. Keluarga molekul adhesi yang lain, yaitu selectin terdiri atas P-selectin yang terdapat pada permukaan trombosit, L-selectin terdapat pada permukaan

18

leukosit termasuk limfosit dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel. Struktur molekul selectin secara umum terlihat pada gambar 7.

Gambar 7. Struktur selectin 2

Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat.Dalam kaitannya dengan kanker, berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi Pselectin dengan karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel kanker misalnya kolon, paru, payudara, meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada jaringan sekitarnya.E selectin ternyata lebih spesifik, yaitu hanya berinteraksi dengan permukaan sel-sel kanker kolon.E-selectin merupakan inducible selectin karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah dirangsang oleh sitokin di antaranya IL-1, TNF, atau TGF-2. Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing inhibitor, aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor.Molekulmolekul inhibitor ini merupakan satu keluarga anti-adhesi, dan salah satu di antaranya adalah mucin.Mucin diekspresikan dalam jumlah banyak pada permukaan epitel kolon, tetapi tidak dijumpai pada permukaan kanker kolon, sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon.

Sasaran organ spesifik Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis ke dalam organ tertentu dan tidak ke organ lain. Berbagai faktor yang diduga berperan dalam pilihan lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum semua terungkap.Salah satu faktor yang diduga memegang peran penting dalam penentuan sasaran metastasis adalah endotel.Sel-sel kanker terbukti lebih suka

19

melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah besar, sehingga dikenal dengan istilah mikrometastasis. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor tertentu lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain, namun demikian preferensi itu tidak absolut. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa tidak ada reseptor organ spesifik, tetapi pada endotel pembuluh darah organ tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis reseptor.Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke organ tertentu.Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru paru 1.

Implikasi klinik Seperti telah diuraikan di atas, kehilangan ekspresi molekul adhesi tertentu, misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin, menunjukkan korelasi dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker.Karena itu berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut sebagai upaya pengobatan seperti terlihat pada gambar 83.

Gambar 8. Pengobatan gen korektif 3

Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor, hasil yang paling baik adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi jinak, atau sel tumor terinduksi untuk apoptosis. Beberapa peneliti

20

lainmengusulkan untuk memperbaiki ekspresi reseptor dengan gene transfer, tetapi hasilnya masih diragukan3.

III. KESIMPULAN Perjalanan sel-sel tumor dari tumor primer ke dalam sirkulasi merupakan tahap awal proses metastasis. Pertama-tama adhesi antar sel harus

dihilangkan.Penurunan ekspresi cadherin, dan integrin merupakan hal yang penting pada tahap awal ini.Kemudian tumor harus dapat bermigrasi melalui matriks ekstraseluler, dan untuk hal ini perlu dibuat jalan yaitu dengan produksi berbagai enzim proteolitik, misalnya metalloproteinase dan berbagai serine protease. Begitu sampai dalam sirkulasi, sel-sel tumor harus mampu menghindar dari sistem imun, dan harus mampu melekat pada dinding pembuluh darah dan menembusnya, untuk kemudian bersarang di lokasi baru. Walaupun proses invasi ke dalam pembuluh darah diawali dengan pelepasan sel tumor dari induknya, disusul dengan motilitas dan proteolisis, setiap tahap sebenarnya tidak berdiri sendiri tetapi saling berinteraksi. Hasil-hasil penelitian yang mengungkapkan bahwa molekul-molekul adhesi menyertai perkembangan dan pertumbuhan tumor membuktikan bahwa molekul adhesi berperan penting pada proses

metastasis.Untuk dapat hidup dan berkembang di tempat baru, sel-sel tumor memerlukan suplai oksigen dan nutrisi, dan hal ini dilakukan dengan membentuk pembuluh darah baru (angogenesis). Baik proses angiogenesis maupun proses metastasis diatur oleh berbagai gen regulator positif dan regulator negatif.

21

DAFTAR PUSTAKA

1. Close, Lanny Garth. Essential of Head and Neck Oncology. New York : Thieme, 1998. 2. Watkinson, J.C. Stell & Marans Head & Neck Surgery. 4th ed. Oxford: Butterworth Heinemann, 2000 3. Cummings, CW. Otolaryngology - Head and Neck Surgery. 2nd ed. Vol.2. St Louis : Mosby Year book, 1993. P.1248-1270. 4. Shah, Jatin .P. Head and Neck Surgery and Oncology. 3rd ed. USA: Mosby. 2003 5. Neville BW. Et al. Oral &Maxillofacial Saunders Company, 2002.p. 356-366. 6. American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. p. 24-26. 7. Reksoprawiro, Sunarto. Protokol Penatalaksanaan Kanker Rongga Mulut. Protokol PERABOI, 2003. p.49-72. 8. March, Antonio R. Radical Neck Dissection, www.eMedicine.com, 2002 9. Watson D J, Baker TA, Bell SP. 2004. Molecular Biology of the Gene. Pathology. Philadelphia : WB

Benjamin Cummings. United States of America. 10. Macdonald F, Ford CHJ, Casson AG. 2004. Molecular Biology of Cancer.

BIOS Scientidic Publisher. New York. 11. Schulz WA. 2005. Molecular Biology of Human Cancers. Springer.

United States of America. 12. Putra. ST.1999, Biologi Molekuler Kedokteran, Airlangga University Press. p. 59-89. 13. Saini A. 1995. Cell adhesion molecules in cancer. In: Vile Rg (eds) Cancer metastasis: from mechanisms to therapies. New York. John Wiley & Sons;. United States of America

22

14. Glukhova M, Deugnier MA, Thiery JP. 1997.Tumour progression: the role of cadherins and integrins. Mol Med Today

23

24