P. 1
KARSINOMA SEL SQUAMOSA

KARSINOMA SEL SQUAMOSA

|Views: 3,072|Likes:
Published by HenkyLauda

More info:

Published by: HenkyLauda on Mar 21, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

06/26/2013

pdf

text

original

ASPEK METASTASIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA PADA DAERAH KEPALA DAN LEHER

I. PENDAHULUAN Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1 Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi, sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2 Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh.3 Menurut literatur lain, mayoritas penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47% (1988-1997) dari 15% (1927-1934).4 Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%, palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya karsinoma ini.4 Tingkat perkembangan karsinoma lidah dapat digolongkan berdasarkan

sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee

1

on Cancer). TNM (T : Tumor primer, N : Nodus limfatikus, dan M : Metastase).6 Insidensi tertinggi metastase squamous cell carninoma ke kelenjar getah bening regional menurut klasifikasi TNM adalah N0 (50%), N1 & N2 (masing-masing 20%), dan N3 (10%).2 Tatalaksana terapi sangat tergantung dari stadium.7 Terapi pada tumor ini meliputi pembedahan, radiasi, kemoterapi atau kombinasi. Terapi pembedahan dapat berupa hemiglosektomi, eksisi luas serta rekonstruksi. Pemilihan cara pembedahan ini tergantung dari ukuran lesi, lokasi lesi serta metastase yang terjadi 3,8.

II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Etiologi Terjadinya karsinoma sel skuamosa rongga mulut merupakan proses multifaktorial dan multitahapan. Hal ini meliputi faktor ekstrinsik yaitu faktor lingkungan dan faktor instrinsik yaitu genetik. Tidak ada bahan kausatif atau faktor yang dapat ditentukan sebagai bahan karsinogen secara tunggal, tetapi kedua faktor ekstrinsik dan instrinsik bekerja bersama-sama. Faktor ekstrinsik yang berperan dalam terjadinya kanker mulut adalah tembakau, mengunyah sirih, alkohol, penyakit sifilis, malnutrisi, sinar matahari, dan faktor lain seperti paas (pada perokok), trauma, dan iritasi pinggiran gigi yang tajam atau gigi tiruan, kebersihan mulut yang kurang baik. Selain faktor di atas, virus human papilloma diduga sebagai penyebab terjadinya karsinoma sel skuamosa. Dasar genetik merupakan faktor instrinsik yang turut berperan dalam terbentuknya karsinoma sel skuamosa. Kehilangan atau berubahnya kontrol dari siklus sel tampaknya merupakan suatu faktor penentu dalam terbentuknya suatu kanker. Kehilangan p53 merupakan salah satu abnormalitas genetik yang ditemukan pada penderita karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Perubahan ke arah keganasan telihat pada analisis yang dilakukan pada lesi awal dan jaringan sekitar tumor yang memperlihatkan adanya peningkatan regulasi EGFr (Epidermal Growth Factor Reseptor) pada jaringan normal dan pada epitel yang mengalami displasia, penyimpangan pada kromoson 7 dan 17, dengan

2

meningkatnya jumlah polisomi. Gambaran klinis ini identik dengan lesi premalignansi.1 Gambaran Klinis Tingkat permulaan dari karsinoma sel skuamosa. dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan sekitar sampai merah keputihan. Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada palpasi terasa keras (indurasi) 2. Bila terjadi destruksi pada lapisan tulang di bawahnya. tergantung dari keratin yang terbentuk. 2. terlihat pada lesi-lesi displasia rongga mulut. 3 . secara klinis tidak memberikan gambaran yang jelas. Permukaan mukosa secara khas akan berubah dengan terbentuknya karsinoma endofitik atau eksofitik. dan 9p pada lesi-lesi preinvasis. yaitu : 1.2. Endofitik Lesi ini berbentuk cekung dan ireguler. Kehilangan alel 3p. dan hanyamenimbulkan rasa nyeri yang minimal. Pinggiran yang meninggi ini merupakan akibat dari tumor yang berinvasi ke bawal dan laterl ke jaringan epitel di bawahnya. 3.daerah sentral dibatasi oleh penggiran yang meninggi berbentuk bulat (rolled border) yang berwarna merah keputihan. dapat menimbulkan rasa sakit dan terlihat pada gambaran radologisnya sebagai ’moth eaten’ radiolusensi dengan tepi bergerigi. terdapat ulserasi. Karsinoma sel skuamosa memiliki beberapa variasi gambaran klinis. Leukoplakia dan eritoplakia Keadaan leukoplakia dan ertitroplakia merupakan keadaan awal sebelum terbentuknya suatu masa atau ulserasi. Eksofitik Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapilpapil.2 Gambaran Klinis & Histopatologis 2.

Sel kanker tumbuh ke segala arah. yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel. Secara histopatologi. Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik. tampak adanya variasi dalam ukuran sel-selnya. menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya.2 Gambaran Histopatologis Beberap tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan diferensiasi pada sel-sel. lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang (Gambar 3). 4 .tampak ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit untuk dikenali. Massa keratohialin ini bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin. hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih banyak. diferensiasi sedang.2. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang. Mutiara epitel ditemukan pada beberapa kasus. karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi berdiferensiasi baik.2. ukuran inti sel. dan diferensiasi buruk. ditandai oleh sel-selnya sebagian besar masih mirip dengan sel normal. sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel normal.

Gambar 1. Tumor berdiferensiasi sedang C. terjadi bersamaan dengan mutasi 5 . Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa 5 A. tetapi beberapa yang lain dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer element. Terlihat adanya gambaran mutiaramutiara keratin dan sel terkeratinisasi. Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya. 2. beberapa di antaranya tetap “silent”. Ditandai pula dengan adanya invasi ke struktur jaringan di bawahnya berbentuk sarang-sarang kecil sel hiperkromatik. Tumor berdiferensiasi baik B. Tumor berdiferensiasi buruk Sebagian besar karsinoma sel skuamosa rongga mulut adalah moderately atau well differentiated (tingkat I dan II).4 METASTASIS Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi kelainan genetik.

sehingga meningkatkan kemungkinan untuk membentuk selsel dengan fenotip metastasis10.11. 8) embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru. 2) proliferasi sel-sel yang ditransformasi. 4) suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan penglepasan faktor-faktor angiogenesis. 7) penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah. 3) kemampuan sel tumor untuk menghindar dari immunesurveillance. sel-sel tumor harus memiliki atau mampumengembangkan sifat / fenotip metastasis.gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali. Gambar 2. 10) menembus pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru (gambar 2).10. misalnya pembedahan 9. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen 7. Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai organ. 6 . Tumor ganas diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas genetik yang tinggi. invasi dan metastasis digambarkan sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi).tetapi di lain fihak keberadaan sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis. 6) migrasi sel tumor dari tempat asalnya. Proses berurutan mulai tumorigenesis. 9) sel-sel tumor berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening. 5) invasi lokal dan destruksi komponenkomponen matriks ekstraseluler dan parenkim.

dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis ke tulang. Proses invasi dan metastasis Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang. Pada metastasis kanker payudara di tulang. akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat. Selanjutnya hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya invasi. Di dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan fibronectin. atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan osteoklas. juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12. Dengan rusaknya membran basalis.Metastasis sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut.Misal limfosit B yang aktif. Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel organ. Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12. yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV. dijumpai adanya peningkatan aktifitas cyclogenase. Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas.Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif. Akibat rusaknya membran basalis tersebut. Invasi merupakan serangkaian proses.Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di tulang. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan 7 . Pelbagai penelitian pada binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk jenis kanker tertentu. suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian metastasis. memungkinkan terjadinya ikatan reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin.

gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors(AMFs). tampaknya proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan mekanik saja12. Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar. melalui ikatan reseptor yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin. Namun banyak bukti yang kurang menyokong teori ini. invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang terjadi dan proliferasi sel yang progresif. Seperti contoh pada tumor jinak (myoma uteri dan fibroadenoma). dimana pada transfection onkogen ras terjadi peningkatan ekspresi berbagai protease yang diperlukan dalam proses invasi. 2. Dasar teori ini memberikan kemungkinan adanya kemampuan gerak amuboid sel kanker. Dari hasil peneliti in vitro yang dilakukan oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984. 3. Pada awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. Proses invasi mempunyai tiga tahap12: 1. menyatakan bahwa invasi merupakan prosesyang aktif. Tahap kedua. 8 . Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel kanker yang tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel tersebut menjadi sel kanker yang dapat melakukan metastasis. keduanya jelas memberikan penekanan pada daerah di sekitarnya. sekresi enzim maupun mediator yang diperlukan dalam proses invasi. Menurut teori mekanik tersebut. Tahap ketiga. Kelompok lain. sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitik. sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel tubuh untuk memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik.kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar sel kanker 12. dan mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan perkembangan biologi molekuler sel. namun tidak dijumpai adanya invasi. Pada transfection onkogen ras memacu ekspresi gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi. Proses invasi merupakan proses bertahap yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis12.

demikian pula bentuk mutan gen ras. Ekspresi nm23 yang rendah dijumpai pada kanker payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis buruk13. Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21 menunjukkan korelasi dengan kemampuan metastasis. Sejumlah gendiketahui terlibat dalam metastasis. pGm21. myc dan p53 yang menyebabkan transformasi sel dapat meningkatkan kemampuan metastasis. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan protein sitoskeletal dan membran. Berbagai mediator yang dihasilkan oleh berbagai onkogen. 9 . Seperti pada melanoma dan kanker payudara.Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang berhubungan dengan berbagai mediator. sehingga diduga gen nm23 termasuk golongan gen suppresor. Yang paling banyak mendapat perhatian adalah nm23. faktor pertumbuhan dan reseptor faktor pertumbuhan. misalnya pLm59. Kehilangan gen nm23 atau penurunan ekspresi gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis. Tabel 1 memperlihatkan berbagai gen yang terlibat dalam pengendalian metastasis.Ekspresi gen nm23 yang tinggi menunjukkan prognosis yang lebih baik14. antara lain polipeptida yang dapat memacu sintesis DNA. seperti protein yang dihasikan oleh onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. Onkogen dan metastasis Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam metastasis. kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker memproduksi cathepsin12. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan baik otokrin maupun parakrin. mts-1 dan pMeta-1.

dan begitu ia berada dalam sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh. heparanase.Tabel 1. mencakup lisis sel-sel pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. kolagenase. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya 9 10 . seperti metalloprotease. Gen yang dihubungkan dengan metastasis 11 Enzim-enzim proteolitik Agar kaskade metastasis dapat dimulai.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam metastasis. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif. Hal ini terjadi karena sel-sel tumor dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik. hyaluronidase dan lainlain. cathepsin. plasminogen. Gambar 3. sel yang mengalami transformasi bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah.

Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat merangsang sel-sel sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke dalam jaringan. maka invasi dapat berlangsung15. Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang dapat menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain menjadi bentuk aktif. prokolagenase. Tabel 2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi tumor. fibroblast dalam stroma.Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel tumor untuk melakukan invasi.Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi plasmin serine protease. sel mastosit dan lain-lain) Di antara zymogen tersebut yang banyak dipelajari adalah pro-cathepsin. Pada keadaan ini. (PA). sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun. 11 . plasminogen. yaitu uPA (urokinase plasminogen activator) dan tPA (tissue plasminogen activator). Karena itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses dinamis.Bila faktor yang mendukung invasi melebihi faktor yang menghambat invasi. Sel-sel tumor yang bermetastasis harus terus menerus berinteraksi dengan unsur-unsur pejamu. tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease. enzim-enzim inaktif (proenzim/zymogen) disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator yang lain yang diproduksi oleh sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya (fibroblast. Berbagai penelitian membuktikan bahwa uPA diperlukan untuk migrasi dan invasi. metalloprotease dan plasminogen activator. Aktivasi plasminogen merupkan sistem proteolitik ekstraseluler. yaitu matriks ekstraseluler. Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi. yang berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus menerus.

Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor 14 Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim uPA terikat pada reseptornya. Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPARuPA (5) untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI. UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan serine protease. merupakan tumor yang sangat invasif. Kompleks uPA-uPAR mempunyai aktivitas enzimatik dan terletak pada sisi/ujung tumor yang melakukan invasi.Tabel 2. menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel (3). Siklus uPA dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan ke permukaan sel (1) lalu uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase plasminogen activator (pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA (2). Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor plasminogen (PAI-1 dan PAI-2).Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler. karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan dapat menginduksi sekresi jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR.Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk 12 . (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma. misalnya plasmin. Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan disosiasi plasmin mengatur proses invasi.

yaitu matrix metalloproteinase (MMP).15 . Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP. misalnya oleh selsel stroma disekitarnya.Invasi matriks ekstraseluler oleh sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara parakrin. MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler. Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada permukaan sel yang sedang invasi 14 Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas. atau penglepasan uPA secara autokrin oleh sel tumor dan koekspresi uPAR 14. Enzim proteolisis lain adalah 13 . Enzim lain. khususnya kolagen interstisial (tipe I-III).mengalami degradasi (7) dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4). Gambar 4. membran basal (tipe IV) atau kolagen tipe V. juga memegang peranan penting pada metastasis sel tumor 5. TIMP’s). Matrix metalloproteinase (MMP) termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk proenzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase.

Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel germinal testis tetapi hilang pada tumor testis. Plasmin bertanggung jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut (Varmus. Kolagenase tipe IV. Molekul adhesi Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel. ECM) di sekitarnya. sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks ekstraseluler. Enzim-enzim ini berfungsi sebagai supresor invasi. TIMP-2). Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh plasmin.regulator transkrips. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa. 1993). berupa reseptor-reseptor adhesi dan masing-masing ligand-nya. dan secara umum kemampuan invasi ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis. Karena itu. antara satu sel dengan sel di sebelahnya. dan matriks ekstraseluler (extracellular matrix. berbagai enzim lain befungsi sebagai inhibitor bagi proteases tersebut. di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel.Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga 14 . masing-masing membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1. seperti halnya protease yang lain disekresikan dalam bentuk pro-enzim. seperti yang terlihat pada kanker.Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan dengan jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali.stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara. PAI-1 dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas. Seperti telah disebut di atas. karena itu aktivasi kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis. di samping enzim proteolisis yang mendukung invasi dan metastasis sel tumor.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan kemampuan metastasis sel bersangkutan. dan penekanan ekspresi reseptor permukaan spesifik.PAI-2 merupakan inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan alur sinyal transduksi. di antaranya TIMP’s (TIMP-1.Kontak antar-sel dan matriks ekstraseluler berlangsung melalui berbagai molekul adhesi.

Beberapa reseptor integrin merupakan reseptor monospesifik yang hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand. . biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang diikatnya. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin 4 Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler (ECM) seperti kolagen. sedangkan yang lain dapat mengikat 2 atau 3 jenis ligand (tabel 3)4. serta golongan selectin(Dang. Tabel 3. Gambar 5.molekul adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan VCAM-1. fibronektin dan laminin. tetapi selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain. Reseptor adhesi golongan integrin 4 15 .1999) Integrin merupakan glikoprotein permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit α dan β yang membentuk kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 5).integrin. di antaranya cadherin.Karena begitu kompleksnya keluarga integrin.

Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi sel dan atau metastasis.Perubahan aviditas pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur konformasional domain pengikatan ligand. bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan ekspresi α5β1 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali. paru. misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR. CD7.Molekul CD44 terbukti juga berperan dalam invasi dan metastasis sel kanker 11 . Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya. Di lain fihak. sedangkan molekul adhesi fokal biasanya diekspresikan dengan densitas rendah. CD31 dan CD44.Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada keadaan mana ligand tidak terikat. Peran integrin pada pertumbuhan kanker telah dipelajari secara luas. Pada sebagian besar sel ganas.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak dengan membran basal yang ada dibawahnya.Di samping itu susunan integrin pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang. deposisi fibronektin dan protein matriks ekstraseluler lain tidak ada.Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin.Integrin dapat diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan peptida. sedangkan penurunan ekspresi reseptor laminin α6β4 meningkatkan kemampuan metastasis. saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel kanker.Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel. baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit. sel ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang menurun.Pada interaksi itu 16 . Untuk bisa tumbuh. CD28. sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi. sebagian di antaranya spesifik sel.Aviditas terhadap ligand sangat meningkat sebagai konsekuensi bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel. sehingga dengan demikian integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi yang fleksibel sebagai respons terhadap sinyal dari luar. payudara.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker cenderung menurun. jadi memudahkan masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening.

Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar sel terganggu. yaitu Ecadherin (epithelial). menunjukkan hubungan Antara catenin dan sitoskeleton 4 Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang merupakan struktur di mana filamen actin tertancap pada membran sel.Ada 3 golongan cadherin. Molekul E-Cadherin.Secara umum. Cadherin 4 Dari struktur cadherin. Gambar 6.Bagian tengah dari molekul β-catenin berikatan dengan cadherin.molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis. sel dengan densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya. P-cadherin (placental) dan Ncadherin (neural) (tabel 4). serdangkan bagian 17 . bagian paling penting adalah bagian yang terdapat intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi antara sel. Tabel 4. Pada sisi sitoplasmik tempat pertemuan ini . Subtipe α catenin homolog dengan vinculin dan diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen actin.Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6. E-cadherin berinteraksi dengan kelompok protein yang disebut catenin.

Intercellularadhesion molecule-1 (ICAM1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin yang terlibat dalam kaskade di atas.ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas tinggi pada permukaan sel melanoma. epitel. Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam berbagai penelitian.Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor perlu melekat pada dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus dinding pembuluih dan masuk ke dalam organ sasaran. (Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian meningkatkan risiko metastasis 2. Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat dalam putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor terlepas dari induknya dan bermetastasis. L-selectin terdapat pada permukaan 18 . dan berkorelasi dengan potensi metastasis dan survival pendek.Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-α. Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC ada hubungannya dengan E-cadherin. reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor. Dalam hal ini produk APC yang dapat mengikat β-catenin.Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi dengan proliferasi.aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan α-catenin. diduga berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat βcatenin. Hal ini memerlukan stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses adhesi yang juga dilakukan oleh molekul-molekul adhesi tertentu.γ-catenin sangat mirip β-catenin dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan α-catenin. prostat dan ovarium membuktikan bahwa Ecadherin termasuk supresor tumor. Mutasi gen Ecadherin pada karsinoma lambung. Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau disfungsi E-cadherin menyebabkantumor lebih invasif meningkatkan potensi metastasis2.VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion molecule) terdapat pada permukaan sel endotel. yaitu selectin terdiri atas P-selectin yang terdapat pada permukaan trombosit. makrofag dan dendritik. IL-1 dan IL-4. Keluarga molekul adhesi yang lain.

paru. tetapi tidak dijumpai pada permukaan kanker kolon.Mucin diekspresikan dalam jumlah banyak pada permukaan epitel kolon.leukosit termasuk limfosit dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel. Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing inhibitor. Berbagai faktor yang diduga berperan dalam pilihan lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum semua terungkap.E selectin ternyata lebih spesifik.E-selectin merupakan inducible selectin karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah dirangsang oleh sitokin di antaranya IL-1. Sasaran organ spesifik Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis ke dalam organ tertentu dan tidak ke organ lain.Dalam kaitannya dengan kanker.Molekulmolekul inhibitor ini merupakan satu keluarga anti-adhesi. Struktur selectin 2 Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat. meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada jaringan sekitarnya. payudara. dan salah satu di antaranya adalah mucin. Struktur molekul selectin secara umum terlihat pada gambar 7. aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor. berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi Pselectin dengan karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel kanker misalnya kolon.Sel-sel kanker terbukti lebih suka 19 . Gambar 7. yaitu hanya berinteraksi dengan permukaan sel-sel kanker kolon. atau TGF-β2. sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon.Salah satu faktor yang diduga memegang peran penting dalam penentuan sasaran metastasis adalah endotel. TNF.

misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin. atau sel tumor terinduksi untuk apoptosis.Karena itu berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut sebagai upaya pengobatan seperti terlihat pada gambar 83. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa tidak ada reseptor organ spesifik. menunjukkan korelasi dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker.Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke organ tertentu. kehilangan ekspresi molekul adhesi tertentu. Pengobatan gen korektif 3 Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor. tetapi pada endotel pembuluh darah organ tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis reseptor. namun demikian preferensi itu tidak absolut.melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah besar. Gambar 8. Beberapa peneliti 20 .Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru paru 1. Implikasi klinik Seperti telah diuraikan di atas. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor tertentu lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain. sehingga dikenal dengan istilah mikrometastasis. hasil yang paling baik adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi jinak.

Pertama-tama adhesi antar sel harus dihilangkan. Hasil-hasil penelitian yang mengungkapkan bahwa molekul-molekul adhesi menyertai perkembangan dan pertumbuhan tumor membuktikan bahwa molekul adhesi berperan penting pada proses metastasis. Walaupun proses invasi ke dalam pembuluh darah diawali dengan pelepasan sel tumor dari induknya. 21 . dan hal ini dilakukan dengan membentuk pembuluh darah baru (angogenesis). Begitu sampai dalam sirkulasi. disusul dengan motilitas dan proteolisis.Untuk dapat hidup dan berkembang di tempat baru. III.Kemudian tumor harus dapat bermigrasi melalui matriks ekstraseluler. misalnya metalloproteinase dan berbagai serine protease. dan harus mampu melekat pada dinding pembuluh darah dan menembusnya. Baik proses angiogenesis maupun proses metastasis diatur oleh berbagai gen regulator positif dan regulator negatif. sel-sel tumor harus mampu menghindar dari sistem imun. setiap tahap sebenarnya tidak berdiri sendiri tetapi saling berinteraksi. dan integrin merupakan hal yang penting pada tahap awal ini. KESIMPULAN Perjalanan sel-sel tumor dari tumor primer ke dalam sirkulasi merupakan tahap awal proses metastasis.lainmengusulkan untuk memperbaiki ekspresi reseptor dengan gene transfer. sel-sel tumor memerlukan suplai oksigen dan nutrisi.Penurunan ekspresi cadherin. untuk kemudian bersarang di lokasi baru. tetapi hasilnya masih diragukan3. dan untuk hal ini perlu dibuat jalan yaitu dengan produksi berbagai enzim proteolitik.

1999. 24-26. 59-89. New York : Thieme. 2005. J. ST. Antonio R. Casson AG. 2004. 1995. 5th ed. New York. Sunarto. p. Essential of Head and Neck Oncology.p.49-72.C. Watkinson. Radical Neck Dissection.Head and Neck Surgery. Oxford: Butterworth Heinemann. Schulz WA. 10. Et al. Reksoprawiro. 13. Molecular Biology of Human Cancers. United States of America 22 .1248-1270. Putra. Ford CHJ. Lanny Garth. Oral &Maxillofacial Saunders Company. Philadelphia: Lippincott-Raven. 2nd ed. Head and Neck Surgery and Oncology. Baker TA. 2. CW. Biologi Molekuler Kedokteran. AJCC Cancer Staging Manual. 1998. 4th ed. American Joint Committee on Cancer. p. www. Pathology. Molecular Biology of Cancer. Shah. Vol. Bell SP. 356-366. United States of America. Jatin . Macdonald F. 2004. Cell adhesion molecules in cancer. 6. New York. 1993. Close. 2002. Molecular Biology of the Gene.eMedicine. 2002 9. Philadelphia : WB Benjamin Cummings. 8.com. John Wiley & Sons. 11. 2000 3.DAFTAR PUSTAKA 1. Airlangga University Press. P. p. Saini A. Protokol Penatalaksanaan Kanker Rongga Mulut. Cummings. Watson D J. Stell & Maran’s Head & Neck Surgery. Otolaryngology . 2003. St Louis : Mosby Year book. BIOS Scientidic Publisher. 4. March. Neville BW. 1997. 2003 5. 7. USA: Mosby. United States of America.2.P. Protokol PERABOI. 12. 3rd ed. Springer. In: Vile Rg (eds) Cancer metastasis: from mechanisms to therapies..

Tumour progression: the role of cadherins and integrins.14. Mol Med Today 23 . Glukhova M. Thiery JP. Deugnier MA. 1997.

24 .

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->