KARSINOMA SEL SQUAMOSA

ASPEK METASTASIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA PADA DAERAH KEPALA DAN LEHER

I. PENDAHULUAN Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1 Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi, sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2 Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh.3 Menurut literatur lain, mayoritas penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47% (1988-1997) dari 15% (1927-1934).4 Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%, palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya karsinoma ini.4 Tingkat perkembangan karsinoma lidah dapat digolongkan berdasarkan

sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee

1

on Cancer). TNM (T : Tumor primer, N : Nodus limfatikus, dan M : Metastase).6 Insidensi tertinggi metastase squamous cell carninoma ke kelenjar getah bening regional menurut klasifikasi TNM adalah N0 (50%), N1 & N2 (masing-masing 20%), dan N3 (10%).2 Tatalaksana terapi sangat tergantung dari stadium.7 Terapi pada tumor ini meliputi pembedahan, radiasi, kemoterapi atau kombinasi. Terapi pembedahan dapat berupa hemiglosektomi, eksisi luas serta rekonstruksi. Pemilihan cara pembedahan ini tergantung dari ukuran lesi, lokasi lesi serta metastase yang terjadi 3,8.

II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Etiologi Terjadinya karsinoma sel skuamosa rongga mulut merupakan proses multifaktorial dan multitahapan. Hal ini meliputi faktor ekstrinsik yaitu faktor lingkungan dan faktor instrinsik yaitu genetik. Tidak ada bahan kausatif atau faktor yang dapat ditentukan sebagai bahan karsinogen secara tunggal, tetapi kedua faktor ekstrinsik dan instrinsik bekerja bersama-sama. Faktor ekstrinsik yang berperan dalam terjadinya kanker mulut adalah tembakau, mengunyah sirih, alkohol, penyakit sifilis, malnutrisi, sinar matahari, dan faktor lain seperti paas (pada perokok), trauma, dan iritasi pinggiran gigi yang tajam atau gigi tiruan, kebersihan mulut yang kurang baik. Selain faktor di atas, virus human papilloma diduga sebagai penyebab terjadinya karsinoma sel skuamosa. Dasar genetik merupakan faktor instrinsik yang turut berperan dalam terbentuknya karsinoma sel skuamosa. Kehilangan atau berubahnya kontrol dari siklus sel tampaknya merupakan suatu faktor penentu dalam terbentuknya suatu kanker. Kehilangan p53 merupakan salah satu abnormalitas genetik yang ditemukan pada penderita karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Perubahan ke arah keganasan telihat pada analisis yang dilakukan pada lesi awal dan jaringan sekitar tumor yang memperlihatkan adanya peningkatan regulasi EGFr (Epidermal Growth Factor Reseptor) pada jaringan normal dan pada epitel yang mengalami displasia, penyimpangan pada kromoson 7 dan 17, dengan

2

Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada palpasi terasa keras (indurasi) 2.1 Gambaran Klinis Tingkat permulaan dari karsinoma sel skuamosa. 2. terlihat pada lesi-lesi displasia rongga mulut. Kehilangan alel 3p. Endofitik Lesi ini berbentuk cekung dan ireguler. Eksofitik Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapilpapil. secara klinis tidak memberikan gambaran yang jelas. 3 . Karsinoma sel skuamosa memiliki beberapa variasi gambaran klinis.2. dan hanyamenimbulkan rasa nyeri yang minimal. dan 9p pada lesi-lesi preinvasis. dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan sekitar sampai merah keputihan. tergantung dari keratin yang terbentuk. Bila terjadi destruksi pada lapisan tulang di bawahnya.2 Gambaran Klinis & Histopatologis 2.daerah sentral dibatasi oleh penggiran yang meninggi berbentuk bulat (rolled border) yang berwarna merah keputihan. Gambaran klinis ini identik dengan lesi premalignansi. dapat menimbulkan rasa sakit dan terlihat pada gambaran radologisnya sebagai ’moth eaten’ radiolusensi dengan tepi bergerigi. 3. terdapat ulserasi. yaitu : 1. Leukoplakia dan eritoplakia Keadaan leukoplakia dan ertitroplakia merupakan keadaan awal sebelum terbentuknya suatu masa atau ulserasi. Permukaan mukosa secara khas akan berubah dengan terbentuknya karsinoma endofitik atau eksofitik.meningkatnya jumlah polisomi. Pinggiran yang meninggi ini merupakan akibat dari tumor yang berinvasi ke bawal dan laterl ke jaringan epitel di bawahnya.

2 Gambaran Histopatologis Beberap tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan diferensiasi pada sel-sel. ditandai oleh sel-selnya sebagian besar masih mirip dengan sel normal. 4 . Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk. Mutiara epitel ditemukan pada beberapa kasus. dan diferensiasi buruk.2.tampak ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit untuk dikenali. diferensiasi sedang. hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih banyak. yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel. sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel normal. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik. ukuran inti sel. Sel kanker tumbuh ke segala arah. lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang (Gambar 3). karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi berdiferensiasi baik. tampak adanya variasi dalam ukuran sel-selnya. Massa keratohialin ini bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin. Secara histopatologi. menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya.2. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang.

Ditandai pula dengan adanya invasi ke struktur jaringan di bawahnya berbentuk sarang-sarang kecil sel hiperkromatik. Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya. Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa 5 A. beberapa di antaranya tetap “silent”. Tumor berdiferensiasi baik B. 2. terjadi bersamaan dengan mutasi 5 . Terlihat adanya gambaran mutiaramutiara keratin dan sel terkeratinisasi. Tumor berdiferensiasi sedang C.Gambar 1. tetapi beberapa yang lain dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer element. Tumor berdiferensiasi buruk Sebagian besar karsinoma sel skuamosa rongga mulut adalah moderately atau well differentiated (tingkat I dan II).4 METASTASIS Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi kelainan genetik.

tetapi di lain fihak keberadaan sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis.10. invasi dan metastasis digambarkan sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi). 2) proliferasi sel-sel yang ditransformasi.gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali. 8) embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru. Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai organ. 6 . 4) suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan penglepasan faktor-faktor angiogenesis. Proses berurutan mulai tumorigenesis.11. 3) kemampuan sel tumor untuk menghindar dari immunesurveillance. sehingga meningkatkan kemungkinan untuk membentuk selsel dengan fenotip metastasis10. 10) menembus pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru (gambar 2). 5) invasi lokal dan destruksi komponenkomponen matriks ekstraseluler dan parenkim. 7) penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah. sel-sel tumor harus memiliki atau mampumengembangkan sifat / fenotip metastasis. Tumor ganas diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas genetik yang tinggi. 6) migrasi sel tumor dari tempat asalnya. misalnya pembedahan 9. Gambar 2. 9) sel-sel tumor berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen 7.

Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12. Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas. Proses invasi dan metastasis Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV. Pada metastasis kanker payudara di tulang.Misal limfosit B yang aktif. dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis ke tulang. Pelbagai penelitian pada binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk jenis kanker tertentu. juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12. Di dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan fibronectin. dijumpai adanya peningkatan aktifitas cyclogenase.Metastasis sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut. Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel organ.Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). Invasi merupakan serangkaian proses. Akibat rusaknya membran basalis tersebut. memungkinkan terjadinya ikatan reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin. Dengan rusaknya membran basalis. yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang. suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian metastasis. Selanjutnya hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya invasi. atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan osteoklas. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan 7 .Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di tulang. Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif. akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat.

menyatakan bahwa invasi merupakan prosesyang aktif. Namun banyak bukti yang kurang menyokong teori ini. Kelompok lain. gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors(AMFs). namun tidak dijumpai adanya invasi. melalui ikatan reseptor yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin. keduanya jelas memberikan penekanan pada daerah di sekitarnya. sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel tubuh untuk memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik. Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel kanker yang tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel tersebut menjadi sel kanker yang dapat melakukan metastasis. Menurut teori mekanik tersebut. dimana pada transfection onkogen ras terjadi peningkatan ekspresi berbagai protease yang diperlukan dalam proses invasi. Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar. Proses invasi merupakan proses bertahap yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis12. Seperti contoh pada tumor jinak (myoma uteri dan fibroadenoma). Tahap kedua. sekresi enzim maupun mediator yang diperlukan dalam proses invasi. 3. Tahap ketiga. sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitik. dan mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan perkembangan biologi molekuler sel. Pada transfection onkogen ras memacu ekspresi gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi. Pada awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. tampaknya proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan mekanik saja12.kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar sel kanker 12. Dasar teori ini memberikan kemungkinan adanya kemampuan gerak amuboid sel kanker. 2. 8 . Proses invasi mempunyai tiga tahap12: 1. Dari hasil peneliti in vitro yang dilakukan oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984. invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang terjadi dan proliferasi sel yang progresif.

mts-1 dan pMeta-1. seperti protein yang dihasikan oleh onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. myc dan p53 yang menyebabkan transformasi sel dapat meningkatkan kemampuan metastasis. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan protein sitoskeletal dan membran. pGm21.Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang berhubungan dengan berbagai mediator. Sejumlah gendiketahui terlibat dalam metastasis. antara lain polipeptida yang dapat memacu sintesis DNA. misalnya pLm59. 9 . Ekspresi nm23 yang rendah dijumpai pada kanker payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis buruk13. Onkogen dan metastasis Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam metastasis. Yang paling banyak mendapat perhatian adalah nm23. Kehilangan gen nm23 atau penurunan ekspresi gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis. faktor pertumbuhan dan reseptor faktor pertumbuhan. Seperti pada melanoma dan kanker payudara. Berbagai mediator yang dihasilkan oleh berbagai onkogen. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan baik otokrin maupun parakrin. Tabel 1 memperlihatkan berbagai gen yang terlibat dalam pengendalian metastasis.Ekspresi gen nm23 yang tinggi menunjukkan prognosis yang lebih baik14. sehingga diduga gen nm23 termasuk golongan gen suppresor. Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21 menunjukkan korelasi dengan kemampuan metastasis. demikian pula bentuk mutan gen ras. kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker memproduksi cathepsin12.

cathepsin. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif. Gambar 3.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam metastasis. hyaluronidase dan lainlain. heparanase.Tabel 1. Gen yang dihubungkan dengan metastasis 11 Enzim-enzim proteolitik Agar kaskade metastasis dapat dimulai. kolagenase. Hal ini terjadi karena sel-sel tumor dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik. dan begitu ia berada dalam sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya 9 10 . plasminogen. seperti metalloprotease. mencakup lisis sel-sel pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. sel yang mengalami transformasi bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah.

sel mastosit dan lain-lain) Di antara zymogen tersebut yang banyak dipelajari adalah pro-cathepsin. sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun. maka invasi dapat berlangsung15. 11 . Tabel 2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi tumor. Aktivasi plasminogen merupkan sistem proteolitik ekstraseluler. plasminogen. Sel-sel tumor yang bermetastasis harus terus menerus berinteraksi dengan unsur-unsur pejamu. Pada keadaan ini. Karena itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses dinamis. tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease. metalloprotease dan plasminogen activator. Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat merangsang sel-sel sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke dalam jaringan. yaitu matriks ekstraseluler. Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi. (PA). Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang dapat menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain menjadi bentuk aktif.Bila faktor yang mendukung invasi melebihi faktor yang menghambat invasi. enzim-enzim inaktif (proenzim/zymogen) disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator yang lain yang diproduksi oleh sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya (fibroblast. Berbagai penelitian membuktikan bahwa uPA diperlukan untuk migrasi dan invasi.Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi plasmin serine protease. yang berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus menerus. prokolagenase. fibroblast dalam stroma. yaitu uPA (urokinase plasminogen activator) dan tPA (tissue plasminogen activator).Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel tumor untuk melakukan invasi.

Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler. Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor 14 Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim uPA terikat pada reseptornya. misalnya plasmin. Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPARuPA (5) untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI. (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma. Kompleks uPA-uPAR mempunyai aktivitas enzimatik dan terletak pada sisi/ujung tumor yang melakukan invasi.Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk 12 . karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan dapat menginduksi sekresi jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR. menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel (3). Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor plasminogen (PAI-1 dan PAI-2). Siklus uPA dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan ke permukaan sel (1) lalu uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase plasminogen activator (pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA (2). UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan serine protease. Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan disosiasi plasmin mengatur proses invasi.Tabel 2. merupakan tumor yang sangat invasif.

Invasi matriks ekstraseluler oleh sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara parakrin. Matrix metalloproteinase (MMP) termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk proenzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase. Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada permukaan sel yang sedang invasi 14 Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas. Enzim lain. atau penglepasan uPA secara autokrin oleh sel tumor dan koekspresi uPAR 14. juga memegang peranan penting pada metastasis sel tumor 5.15 . Gambar 4. khususnya kolagen interstisial (tipe I-III). MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler.mengalami degradasi (7) dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4). misalnya oleh selsel stroma disekitarnya. membran basal (tipe IV) atau kolagen tipe V. Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP. TIMP’s). Enzim proteolisis lain adalah 13 . yaitu matrix metalloproteinase (MMP).

seperti yang terlihat pada kanker. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel germinal testis tetapi hilang pada tumor testis. berupa reseptor-reseptor adhesi dan masing-masing ligand-nya. Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh plasmin. Plasmin bertanggung jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut (Varmus. seperti halnya protease yang lain disekresikan dalam bentuk pro-enzim. dan penekanan ekspresi reseptor permukaan spesifik.Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan dengan jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali. Molekul adhesi Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa.PAI-2 merupakan inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan alur sinyal transduksi. antara satu sel dengan sel di sebelahnya. Kolagenase tipe IV.stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara.Kontak antar-sel dan matriks ekstraseluler berlangsung melalui berbagai molekul adhesi. Karena itu. di samping enzim proteolisis yang mendukung invasi dan metastasis sel tumor. masing-masing membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1. di antaranya TIMP’s (TIMP-1. dan matriks ekstraseluler (extracellular matrix. PAI-1 dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas. di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel.regulator transkrips. Seperti telah disebut di atas.Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga 14 . Enzim-enzim ini berfungsi sebagai supresor invasi. karena itu aktivasi kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis. dan secara umum kemampuan invasi ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis. ECM) di sekitarnya. TIMP-2). 1993). berbagai enzim lain befungsi sebagai inhibitor bagi proteases tersebut. sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks ekstraseluler.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan kemampuan metastasis sel bersangkutan.

integrin. biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang diikatnya. Reseptor adhesi golongan integrin 4 15 . Tabel 3.Karena begitu kompleksnya keluarga integrin. Beberapa reseptor integrin merupakan reseptor monospesifik yang hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand.1999) Integrin merupakan glikoprotein permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit α dan β yang membentuk kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 5). . serta golongan selectin(Dang. sedangkan yang lain dapat mengikat 2 atau 3 jenis ligand (tabel 3)4.molekul adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan VCAM-1. Gambar 5. fibronektin dan laminin. tetapi selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain. di antaranya cadherin. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin 4 Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler (ECM) seperti kolagen.

misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR.Aviditas terhadap ligand sangat meningkat sebagai konsekuensi bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel.Pada interaksi itu 16 .Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin. sedangkan molekul adhesi fokal biasanya diekspresikan dengan densitas rendah. baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit. CD28.Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi sel dan atau metastasis. paru. payudara. jadi memudahkan masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak dengan membran basal yang ada dibawahnya.Di samping itu susunan integrin pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang. sel ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang menurun.Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada keadaan mana ligand tidak terikat.Molekul CD44 terbukti juga berperan dalam invasi dan metastasis sel kanker 11 . Di lain fihak. sebagian di antaranya spesifik sel.Integrin dapat diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan peptida. CD31 dan CD44. Untuk bisa tumbuh.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker cenderung menurun. sedangkan penurunan ekspresi reseptor laminin α6β4 meningkatkan kemampuan metastasis. sehingga dengan demikian integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi yang fleksibel sebagai respons terhadap sinyal dari luar. Peran integrin pada pertumbuhan kanker telah dipelajari secara luas. bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan ekspresi α5β1 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali. Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya. Pada sebagian besar sel ganas.Perubahan aviditas pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur konformasional domain pengikatan ligand. saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel kanker. deposisi fibronektin dan protein matriks ekstraseluler lain tidak ada. CD7. sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi.Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel.

molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis. serdangkan bagian 17 . Molekul E-Cadherin. Tabel 4. sel dengan densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya. Subtipe α catenin homolog dengan vinculin dan diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen actin. E-cadherin berinteraksi dengan kelompok protein yang disebut catenin.Ada 3 golongan cadherin. Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar sel terganggu.Bagian tengah dari molekul β-catenin berikatan dengan cadherin. yaitu Ecadherin (epithelial). P-cadherin (placental) dan Ncadherin (neural) (tabel 4). Pada sisi sitoplasmik tempat pertemuan ini .Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6.Secara umum. bagian paling penting adalah bagian yang terdapat intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi antara sel. Cadherin 4 Dari struktur cadherin. Gambar 6. menunjukkan hubungan Antara catenin dan sitoskeleton 4 Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang merupakan struktur di mana filamen actin tertancap pada membran sel.

Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam berbagai penelitian. epitel. yaitu selectin terdiri atas P-selectin yang terdapat pada permukaan trombosit. prostat dan ovarium membuktikan bahwa Ecadherin termasuk supresor tumor. diduga berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat βcatenin. Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat dalam putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor terlepas dari induknya dan bermetastasis. Keluarga molekul adhesi yang lain. dan berkorelasi dengan potensi metastasis dan survival pendek. (Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian meningkatkan risiko metastasis 2. L-selectin terdapat pada permukaan 18 . Dalam hal ini produk APC yang dapat mengikat β-catenin.ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas tinggi pada permukaan sel melanoma.Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor perlu melekat pada dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus dinding pembuluih dan masuk ke dalam organ sasaran.aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan α-catenin.VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion molecule) terdapat pada permukaan sel endotel. reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor.γ-catenin sangat mirip β-catenin dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan α-catenin. Mutasi gen Ecadherin pada karsinoma lambung. Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau disfungsi E-cadherin menyebabkantumor lebih invasif meningkatkan potensi metastasis2. Intercellularadhesion molecule-1 (ICAM1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin yang terlibat dalam kaskade di atas. makrofag dan dendritik.Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-α.Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi dengan proliferasi. Hal ini memerlukan stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses adhesi yang juga dilakukan oleh molekul-molekul adhesi tertentu. Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC ada hubungannya dengan E-cadherin. IL-1 dan IL-4.

Salah satu faktor yang diduga memegang peran penting dalam penentuan sasaran metastasis adalah endotel.Sel-sel kanker terbukti lebih suka 19 .leukosit termasuk limfosit dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel. aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor.Dalam kaitannya dengan kanker. paru. Sasaran organ spesifik Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis ke dalam organ tertentu dan tidak ke organ lain. Gambar 7. dan salah satu di antaranya adalah mucin. meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada jaringan sekitarnya. atau TGF-β2.Mucin diekspresikan dalam jumlah banyak pada permukaan epitel kolon.E selectin ternyata lebih spesifik. berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi Pselectin dengan karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel kanker misalnya kolon. Struktur selectin 2 Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat. Berbagai faktor yang diduga berperan dalam pilihan lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum semua terungkap. TNF. yaitu hanya berinteraksi dengan permukaan sel-sel kanker kolon. Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing inhibitor. Struktur molekul selectin secara umum terlihat pada gambar 7.E-selectin merupakan inducible selectin karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah dirangsang oleh sitokin di antaranya IL-1. tetapi tidak dijumpai pada permukaan kanker kolon. sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon.Molekulmolekul inhibitor ini merupakan satu keluarga anti-adhesi. payudara.

tetapi pada endotel pembuluh darah organ tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis reseptor. Pengobatan gen korektif 3 Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor. Implikasi klinik Seperti telah diuraikan di atas. menunjukkan korelasi dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker. sehingga dikenal dengan istilah mikrometastasis.melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah besar. namun demikian preferensi itu tidak absolut.Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru paru 1.Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke organ tertentu. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa tidak ada reseptor organ spesifik. atau sel tumor terinduksi untuk apoptosis. Beberapa peneliti 20 . misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor tertentu lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain. hasil yang paling baik adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi jinak. Gambar 8.Karena itu berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut sebagai upaya pengobatan seperti terlihat pada gambar 83. kehilangan ekspresi molekul adhesi tertentu.

KESIMPULAN Perjalanan sel-sel tumor dari tumor primer ke dalam sirkulasi merupakan tahap awal proses metastasis. sel-sel tumor harus mampu menghindar dari sistem imun. disusul dengan motilitas dan proteolisis. tetapi hasilnya masih diragukan3. III.Kemudian tumor harus dapat bermigrasi melalui matriks ekstraseluler. dan hal ini dilakukan dengan membentuk pembuluh darah baru (angogenesis).Penurunan ekspresi cadherin. Baik proses angiogenesis maupun proses metastasis diatur oleh berbagai gen regulator positif dan regulator negatif. Walaupun proses invasi ke dalam pembuluh darah diawali dengan pelepasan sel tumor dari induknya. misalnya metalloproteinase dan berbagai serine protease. Pertama-tama adhesi antar sel harus dihilangkan. setiap tahap sebenarnya tidak berdiri sendiri tetapi saling berinteraksi. untuk kemudian bersarang di lokasi baru. dan harus mampu melekat pada dinding pembuluh darah dan menembusnya. dan untuk hal ini perlu dibuat jalan yaitu dengan produksi berbagai enzim proteolitik. Begitu sampai dalam sirkulasi. 21 . Hasil-hasil penelitian yang mengungkapkan bahwa molekul-molekul adhesi menyertai perkembangan dan pertumbuhan tumor membuktikan bahwa molekul adhesi berperan penting pada proses metastasis.lainmengusulkan untuk memperbaiki ekspresi reseptor dengan gene transfer. dan integrin merupakan hal yang penting pada tahap awal ini.Untuk dapat hidup dan berkembang di tempat baru. sel-sel tumor memerlukan suplai oksigen dan nutrisi.

1998. Casson AG.Head and Neck Surgery. Saini A. P. 13. 1995. Et al. 2003 5. United States of America.49-72. Ford CHJ. J. March. 11. New York. 5th ed. 356-366. 2nd ed. Watson D J. Close.com.1248-1270. 3rd ed. 59-89. 24-26. 2003. Essential of Head and Neck Oncology. Biologi Molekuler Kedokteran. 1993. Putra.1999. Molecular Biology of the Gene. Springer. 1997. Baker TA. 2. CW. ST. 2005. 12. Neville BW. Molecular Biology of Human Cancers. Bell SP. Cummings. p. 2000 3. Jatin . American Joint Committee on Cancer. 2004. 7. 4th ed.C. Otolaryngology . Cell adhesion molecules in cancer. Oral &Maxillofacial Saunders Company.eMedicine. Head and Neck Surgery and Oncology. St Louis : Mosby Year book. Airlangga University Press. Vol. 2002.. Stell & Maran’s Head & Neck Surgery. Protokol PERABOI. BIOS Scientidic Publisher. Schulz WA. 6. Molecular Biology of Cancer. New York : Thieme.2. United States of America. Protokol Penatalaksanaan Kanker Rongga Mulut. p. Lanny Garth. 2004. Reksoprawiro. Pathology. Sunarto. 8. United States of America 22 . Antonio R. New York. Watkinson. AJCC Cancer Staging Manual. 4.DAFTAR PUSTAKA 1. USA: Mosby. Oxford: Butterworth Heinemann. Macdonald F. p.p. www. John Wiley & Sons. 10. Radical Neck Dissection. Shah. Philadelphia: Lippincott-Raven. 2002 9. In: Vile Rg (eds) Cancer metastasis: from mechanisms to therapies. Philadelphia : WB Benjamin Cummings.P.

14. Thiery JP.Tumour progression: the role of cadherins and integrins. Mol Med Today 23 . 1997. Glukhova M. Deugnier MA.

24 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful