ASPEK METASTASIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA PADA DAERAH KEPALA DAN LEHER

I. PENDAHULUAN Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1 Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi, sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2 Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh.3 Menurut literatur lain, mayoritas penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47% (1988-1997) dari 15% (1927-1934).4 Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%, palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya karsinoma ini.4 Tingkat perkembangan karsinoma lidah dapat digolongkan berdasarkan

sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee

1

on Cancer). TNM (T : Tumor primer, N : Nodus limfatikus, dan M : Metastase).6 Insidensi tertinggi metastase squamous cell carninoma ke kelenjar getah bening regional menurut klasifikasi TNM adalah N0 (50%), N1 & N2 (masing-masing 20%), dan N3 (10%).2 Tatalaksana terapi sangat tergantung dari stadium.7 Terapi pada tumor ini meliputi pembedahan, radiasi, kemoterapi atau kombinasi. Terapi pembedahan dapat berupa hemiglosektomi, eksisi luas serta rekonstruksi. Pemilihan cara pembedahan ini tergantung dari ukuran lesi, lokasi lesi serta metastase yang terjadi 3,8.

II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Etiologi Terjadinya karsinoma sel skuamosa rongga mulut merupakan proses multifaktorial dan multitahapan. Hal ini meliputi faktor ekstrinsik yaitu faktor lingkungan dan faktor instrinsik yaitu genetik. Tidak ada bahan kausatif atau faktor yang dapat ditentukan sebagai bahan karsinogen secara tunggal, tetapi kedua faktor ekstrinsik dan instrinsik bekerja bersama-sama. Faktor ekstrinsik yang berperan dalam terjadinya kanker mulut adalah tembakau, mengunyah sirih, alkohol, penyakit sifilis, malnutrisi, sinar matahari, dan faktor lain seperti paas (pada perokok), trauma, dan iritasi pinggiran gigi yang tajam atau gigi tiruan, kebersihan mulut yang kurang baik. Selain faktor di atas, virus human papilloma diduga sebagai penyebab terjadinya karsinoma sel skuamosa. Dasar genetik merupakan faktor instrinsik yang turut berperan dalam terbentuknya karsinoma sel skuamosa. Kehilangan atau berubahnya kontrol dari siklus sel tampaknya merupakan suatu faktor penentu dalam terbentuknya suatu kanker. Kehilangan p53 merupakan salah satu abnormalitas genetik yang ditemukan pada penderita karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Perubahan ke arah keganasan telihat pada analisis yang dilakukan pada lesi awal dan jaringan sekitar tumor yang memperlihatkan adanya peningkatan regulasi EGFr (Epidermal Growth Factor Reseptor) pada jaringan normal dan pada epitel yang mengalami displasia, penyimpangan pada kromoson 7 dan 17, dengan

2

3 .2 Gambaran Klinis & Histopatologis 2. terlihat pada lesi-lesi displasia rongga mulut. Kehilangan alel 3p. Bila terjadi destruksi pada lapisan tulang di bawahnya. 3. Karsinoma sel skuamosa memiliki beberapa variasi gambaran klinis. Eksofitik Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapilpapil. dapat menimbulkan rasa sakit dan terlihat pada gambaran radologisnya sebagai ’moth eaten’ radiolusensi dengan tepi bergerigi. Endofitik Lesi ini berbentuk cekung dan ireguler. 2.1 Gambaran Klinis Tingkat permulaan dari karsinoma sel skuamosa. Permukaan mukosa secara khas akan berubah dengan terbentuknya karsinoma endofitik atau eksofitik.meningkatnya jumlah polisomi. Gambaran klinis ini identik dengan lesi premalignansi. dan hanyamenimbulkan rasa nyeri yang minimal. tergantung dari keratin yang terbentuk.daerah sentral dibatasi oleh penggiran yang meninggi berbentuk bulat (rolled border) yang berwarna merah keputihan.2. terdapat ulserasi. dan 9p pada lesi-lesi preinvasis. Leukoplakia dan eritoplakia Keadaan leukoplakia dan ertitroplakia merupakan keadaan awal sebelum terbentuknya suatu masa atau ulserasi. dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan sekitar sampai merah keputihan. yaitu : 1. Pinggiran yang meninggi ini merupakan akibat dari tumor yang berinvasi ke bawal dan laterl ke jaringan epitel di bawahnya. Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada palpasi terasa keras (indurasi) 2. secara klinis tidak memberikan gambaran yang jelas.

menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya. lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang (Gambar 3).2 Gambaran Histopatologis Beberap tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan diferensiasi pada sel-sel.2. Mutiara epitel ditemukan pada beberapa kasus. karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi berdiferensiasi baik.2. sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel normal. Massa keratohialin ini bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin. dan diferensiasi buruk. Sel kanker tumbuh ke segala arah. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik. tampak adanya variasi dalam ukuran sel-selnya. Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk. hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih banyak. ditandai oleh sel-selnya sebagian besar masih mirip dengan sel normal.tampak ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit untuk dikenali. yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel. ukuran inti sel. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang. Secara histopatologi. diferensiasi sedang. 4 .

Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya. Tumor berdiferensiasi buruk Sebagian besar karsinoma sel skuamosa rongga mulut adalah moderately atau well differentiated (tingkat I dan II). tetapi beberapa yang lain dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer element. Tumor berdiferensiasi baik B. terjadi bersamaan dengan mutasi 5 . 2. Terlihat adanya gambaran mutiaramutiara keratin dan sel terkeratinisasi. beberapa di antaranya tetap “silent”.Gambar 1. Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa 5 A. Ditandai pula dengan adanya invasi ke struktur jaringan di bawahnya berbentuk sarang-sarang kecil sel hiperkromatik. Tumor berdiferensiasi sedang C.4 METASTASIS Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi kelainan genetik.

sel-sel tumor harus memiliki atau mampumengembangkan sifat / fenotip metastasis. 7) penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah. invasi dan metastasis digambarkan sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi). Proses berurutan mulai tumorigenesis. 5) invasi lokal dan destruksi komponenkomponen matriks ekstraseluler dan parenkim. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen 7.11. 6 . 4) suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan penglepasan faktor-faktor angiogenesis. misalnya pembedahan 9. Gambar 2. 8) embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru. sehingga meningkatkan kemungkinan untuk membentuk selsel dengan fenotip metastasis10.10. 10) menembus pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru (gambar 2). 6) migrasi sel tumor dari tempat asalnya. 3) kemampuan sel tumor untuk menghindar dari immunesurveillance. Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai organ. 9) sel-sel tumor berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening.gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali. 2) proliferasi sel-sel yang ditransformasi. Tumor ganas diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas genetik yang tinggi.tetapi di lain fihak keberadaan sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis.

Dengan rusaknya membran basalis. Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel organ. suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian metastasis.Misal limfosit B yang aktif. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan 7 . Akibat rusaknya membran basalis tersebut. akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat. Di dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan fibronectin. Pada metastasis kanker payudara di tulang. Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif.Metastasis sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut. Invasi merupakan serangkaian proses.Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12. juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12. Pelbagai penelitian pada binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk jenis kanker tertentu. dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis ke tulang. yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV.Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di tulang. yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang. dijumpai adanya peningkatan aktifitas cyclogenase. atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan osteoklas. Proses invasi dan metastasis Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. memungkinkan terjadinya ikatan reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin. Selanjutnya hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya invasi. Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas.

2. Tahap ketiga.kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar sel kanker 12. dan mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan perkembangan biologi molekuler sel. Dari hasil peneliti in vitro yang dilakukan oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984. menyatakan bahwa invasi merupakan prosesyang aktif. Namun banyak bukti yang kurang menyokong teori ini. invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang terjadi dan proliferasi sel yang progresif. Proses invasi mempunyai tiga tahap12: 1. gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors(AMFs). Menurut teori mekanik tersebut. Tahap kedua. Pada awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. Kelompok lain. 8 . Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel kanker yang tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel tersebut menjadi sel kanker yang dapat melakukan metastasis. sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel tubuh untuk memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik. dimana pada transfection onkogen ras terjadi peningkatan ekspresi berbagai protease yang diperlukan dalam proses invasi. 3. sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitik. melalui ikatan reseptor yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin. sekresi enzim maupun mediator yang diperlukan dalam proses invasi. Dasar teori ini memberikan kemungkinan adanya kemampuan gerak amuboid sel kanker. keduanya jelas memberikan penekanan pada daerah di sekitarnya. Proses invasi merupakan proses bertahap yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis12. Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar. tampaknya proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan mekanik saja12. Pada transfection onkogen ras memacu ekspresi gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi. Seperti contoh pada tumor jinak (myoma uteri dan fibroadenoma). namun tidak dijumpai adanya invasi.

Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang berhubungan dengan berbagai mediator. antara lain polipeptida yang dapat memacu sintesis DNA. Onkogen dan metastasis Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam metastasis. Ekspresi nm23 yang rendah dijumpai pada kanker payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis buruk13. Kehilangan gen nm23 atau penurunan ekspresi gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis. Seperti pada melanoma dan kanker payudara. myc dan p53 yang menyebabkan transformasi sel dapat meningkatkan kemampuan metastasis. mts-1 dan pMeta-1. Tabel 1 memperlihatkan berbagai gen yang terlibat dalam pengendalian metastasis.Ekspresi gen nm23 yang tinggi menunjukkan prognosis yang lebih baik14. Sejumlah gendiketahui terlibat dalam metastasis. pGm21. Yang paling banyak mendapat perhatian adalah nm23. misalnya pLm59. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan protein sitoskeletal dan membran. kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker memproduksi cathepsin12. demikian pula bentuk mutan gen ras. Berbagai mediator yang dihasilkan oleh berbagai onkogen. faktor pertumbuhan dan reseptor faktor pertumbuhan. 9 . seperti protein yang dihasikan oleh onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. sehingga diduga gen nm23 termasuk golongan gen suppresor. Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21 menunjukkan korelasi dengan kemampuan metastasis. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan baik otokrin maupun parakrin.

Gen yang dihubungkan dengan metastasis 11 Enzim-enzim proteolitik Agar kaskade metastasis dapat dimulai.Tabel 1. heparanase. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya 9 10 . sel yang mengalami transformasi bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah. kolagenase. dan begitu ia berada dalam sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh. plasminogen. seperti metalloprotease. mencakup lisis sel-sel pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. Gambar 3.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam metastasis. cathepsin. Hal ini terjadi karena sel-sel tumor dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik. hyaluronidase dan lainlain. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif.

Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang dapat menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain menjadi bentuk aktif. yaitu matriks ekstraseluler. yang berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus menerus. sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun. metalloprotease dan plasminogen activator. Tabel 2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi tumor. Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat merangsang sel-sel sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke dalam jaringan. (PA). Sel-sel tumor yang bermetastasis harus terus menerus berinteraksi dengan unsur-unsur pejamu.Bila faktor yang mendukung invasi melebihi faktor yang menghambat invasi. yaitu uPA (urokinase plasminogen activator) dan tPA (tissue plasminogen activator). 11 . Berbagai penelitian membuktikan bahwa uPA diperlukan untuk migrasi dan invasi. Karena itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses dinamis.Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel tumor untuk melakukan invasi. prokolagenase. fibroblast dalam stroma. tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease. sel mastosit dan lain-lain) Di antara zymogen tersebut yang banyak dipelajari adalah pro-cathepsin. Pada keadaan ini. Aktivasi plasminogen merupkan sistem proteolitik ekstraseluler. enzim-enzim inaktif (proenzim/zymogen) disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator yang lain yang diproduksi oleh sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya (fibroblast. Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi. maka invasi dapat berlangsung15. plasminogen.Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi plasmin serine protease.

Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor plasminogen (PAI-1 dan PAI-2). karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan dapat menginduksi sekresi jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR. Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor 14 Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim uPA terikat pada reseptornya. Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPARuPA (5) untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI.Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler. Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan disosiasi plasmin mengatur proses invasi. (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma.Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk 12 . menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel (3). Kompleks uPA-uPAR mempunyai aktivitas enzimatik dan terletak pada sisi/ujung tumor yang melakukan invasi. misalnya plasmin. Siklus uPA dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan ke permukaan sel (1) lalu uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase plasminogen activator (pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA (2). UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan serine protease.Tabel 2. merupakan tumor yang sangat invasif.

Enzim proteolisis lain adalah 13 .15 .Invasi matriks ekstraseluler oleh sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara parakrin. Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP. khususnya kolagen interstisial (tipe I-III). yaitu matrix metalloproteinase (MMP).mengalami degradasi (7) dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4). misalnya oleh selsel stroma disekitarnya. juga memegang peranan penting pada metastasis sel tumor 5. Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada permukaan sel yang sedang invasi 14 Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas. Gambar 4. atau penglepasan uPA secara autokrin oleh sel tumor dan koekspresi uPAR 14. TIMP’s). MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler. Matrix metalloproteinase (MMP) termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk proenzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase. membran basal (tipe IV) atau kolagen tipe V. Enzim lain.

antara satu sel dengan sel di sebelahnya.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan kemampuan metastasis sel bersangkutan. ECM) di sekitarnya.Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga 14 . berupa reseptor-reseptor adhesi dan masing-masing ligand-nya. di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel. TIMP-2). di antaranya TIMP’s (TIMP-1.regulator transkrips.Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan dengan jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali.PAI-2 merupakan inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan alur sinyal transduksi. berbagai enzim lain befungsi sebagai inhibitor bagi proteases tersebut. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel germinal testis tetapi hilang pada tumor testis. dan matriks ekstraseluler (extracellular matrix. PAI-1 dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas. masing-masing membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1. Enzim-enzim ini berfungsi sebagai supresor invasi. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa. Karena itu. Molekul adhesi Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel. seperti yang terlihat pada kanker. 1993). dan penekanan ekspresi reseptor permukaan spesifik. Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh plasmin.Kontak antar-sel dan matriks ekstraseluler berlangsung melalui berbagai molekul adhesi. karena itu aktivasi kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis. seperti halnya protease yang lain disekresikan dalam bentuk pro-enzim. Plasmin bertanggung jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut (Varmus.stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara. sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks ekstraseluler. Seperti telah disebut di atas. Kolagenase tipe IV. dan secara umum kemampuan invasi ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis. di samping enzim proteolisis yang mendukung invasi dan metastasis sel tumor.

di antaranya cadherin.molekul adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan VCAM-1.Karena begitu kompleksnya keluarga integrin. Reseptor adhesi golongan integrin 4 15 . Tabel 3.integrin. biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang diikatnya. . tetapi selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain. Beberapa reseptor integrin merupakan reseptor monospesifik yang hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand. fibronektin dan laminin. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin 4 Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler (ECM) seperti kolagen. serta golongan selectin(Dang.1999) Integrin merupakan glikoprotein permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit α dan β yang membentuk kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 5). sedangkan yang lain dapat mengikat 2 atau 3 jenis ligand (tabel 3)4. Gambar 5.

Perubahan aviditas pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur konformasional domain pengikatan ligand. Untuk bisa tumbuh. misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR. bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan ekspresi α5β1 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali.Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel. Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya. sedangkan molekul adhesi fokal biasanya diekspresikan dengan densitas rendah. Peran integrin pada pertumbuhan kanker telah dipelajari secara luas.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak dengan membran basal yang ada dibawahnya. saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel kanker. sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi.Di samping itu susunan integrin pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang. paru. Di lain fihak.Aviditas terhadap ligand sangat meningkat sebagai konsekuensi bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel. baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit. jadi memudahkan masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening. CD7.Pada interaksi itu 16 .Molekul CD44 terbukti juga berperan dalam invasi dan metastasis sel kanker 11 . CD31 dan CD44.Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi sel dan atau metastasis. deposisi fibronektin dan protein matriks ekstraseluler lain tidak ada.Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada keadaan mana ligand tidak terikat. Pada sebagian besar sel ganas.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker cenderung menurun.Integrin dapat diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan peptida.Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin. CD28. sebagian di antaranya spesifik sel. payudara. sel ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang menurun. sedangkan penurunan ekspresi reseptor laminin α6β4 meningkatkan kemampuan metastasis. sehingga dengan demikian integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi yang fleksibel sebagai respons terhadap sinyal dari luar.

molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis. Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar sel terganggu. E-cadherin berinteraksi dengan kelompok protein yang disebut catenin. Cadherin 4 Dari struktur cadherin. Gambar 6. bagian paling penting adalah bagian yang terdapat intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi antara sel.Bagian tengah dari molekul β-catenin berikatan dengan cadherin. sel dengan densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya.Secara umum. Subtipe α catenin homolog dengan vinculin dan diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen actin.Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6. P-cadherin (placental) dan Ncadherin (neural) (tabel 4).Ada 3 golongan cadherin. Pada sisi sitoplasmik tempat pertemuan ini . Molekul E-Cadherin. yaitu Ecadherin (epithelial). menunjukkan hubungan Antara catenin dan sitoskeleton 4 Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang merupakan struktur di mana filamen actin tertancap pada membran sel. Tabel 4. serdangkan bagian 17 .

(Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian meningkatkan risiko metastasis 2.aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan α-catenin.Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor perlu melekat pada dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus dinding pembuluih dan masuk ke dalam organ sasaran. dan berkorelasi dengan potensi metastasis dan survival pendek. Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat dalam putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor terlepas dari induknya dan bermetastasis. Mutasi gen Ecadherin pada karsinoma lambung. Keluarga molekul adhesi yang lain. diduga berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat βcatenin.γ-catenin sangat mirip β-catenin dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan α-catenin.ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas tinggi pada permukaan sel melanoma. L-selectin terdapat pada permukaan 18 . epitel. IL-1 dan IL-4. Intercellularadhesion molecule-1 (ICAM1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin yang terlibat dalam kaskade di atas. prostat dan ovarium membuktikan bahwa Ecadherin termasuk supresor tumor. yaitu selectin terdiri atas P-selectin yang terdapat pada permukaan trombosit.Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-α. reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor. makrofag dan dendritik. Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC ada hubungannya dengan E-cadherin. Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau disfungsi E-cadherin menyebabkantumor lebih invasif meningkatkan potensi metastasis2.VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion molecule) terdapat pada permukaan sel endotel.Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi dengan proliferasi. Hal ini memerlukan stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses adhesi yang juga dilakukan oleh molekul-molekul adhesi tertentu. Dalam hal ini produk APC yang dapat mengikat β-catenin. Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam berbagai penelitian.

Mucin diekspresikan dalam jumlah banyak pada permukaan epitel kolon. tetapi tidak dijumpai pada permukaan kanker kolon.Salah satu faktor yang diduga memegang peran penting dalam penentuan sasaran metastasis adalah endotel. Struktur molekul selectin secara umum terlihat pada gambar 7.E selectin ternyata lebih spesifik. Gambar 7. Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing inhibitor. paru. dan salah satu di antaranya adalah mucin. TNF. sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon. Sasaran organ spesifik Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis ke dalam organ tertentu dan tidak ke organ lain. aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor. meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada jaringan sekitarnya.Sel-sel kanker terbukti lebih suka 19 .E-selectin merupakan inducible selectin karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah dirangsang oleh sitokin di antaranya IL-1.Dalam kaitannya dengan kanker. Struktur selectin 2 Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat.Molekulmolekul inhibitor ini merupakan satu keluarga anti-adhesi. berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi Pselectin dengan karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel kanker misalnya kolon. Berbagai faktor yang diduga berperan dalam pilihan lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum semua terungkap. atau TGF-β2. yaitu hanya berinteraksi dengan permukaan sel-sel kanker kolon. payudara.leukosit termasuk limfosit dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel.

Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru paru 1. misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin. atau sel tumor terinduksi untuk apoptosis. menunjukkan korelasi dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker. sehingga dikenal dengan istilah mikrometastasis. hasil yang paling baik adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi jinak.Karena itu berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut sebagai upaya pengobatan seperti terlihat pada gambar 83. Implikasi klinik Seperti telah diuraikan di atas. Gambar 8.Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke organ tertentu. tetapi pada endotel pembuluh darah organ tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis reseptor. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor tertentu lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain. namun demikian preferensi itu tidak absolut. Pengobatan gen korektif 3 Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor. kehilangan ekspresi molekul adhesi tertentu. Beberapa peneliti 20 .melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah besar. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa tidak ada reseptor organ spesifik.

Penurunan ekspresi cadherin. misalnya metalloproteinase dan berbagai serine protease. Begitu sampai dalam sirkulasi. Baik proses angiogenesis maupun proses metastasis diatur oleh berbagai gen regulator positif dan regulator negatif. dan untuk hal ini perlu dibuat jalan yaitu dengan produksi berbagai enzim proteolitik.Untuk dapat hidup dan berkembang di tempat baru. sel-sel tumor memerlukan suplai oksigen dan nutrisi.lainmengusulkan untuk memperbaiki ekspresi reseptor dengan gene transfer. dan integrin merupakan hal yang penting pada tahap awal ini. setiap tahap sebenarnya tidak berdiri sendiri tetapi saling berinteraksi. sel-sel tumor harus mampu menghindar dari sistem imun. tetapi hasilnya masih diragukan3. disusul dengan motilitas dan proteolisis. III. untuk kemudian bersarang di lokasi baru. KESIMPULAN Perjalanan sel-sel tumor dari tumor primer ke dalam sirkulasi merupakan tahap awal proses metastasis. Hasil-hasil penelitian yang mengungkapkan bahwa molekul-molekul adhesi menyertai perkembangan dan pertumbuhan tumor membuktikan bahwa molekul adhesi berperan penting pada proses metastasis. Walaupun proses invasi ke dalam pembuluh darah diawali dengan pelepasan sel tumor dari induknya.Kemudian tumor harus dapat bermigrasi melalui matriks ekstraseluler. Pertama-tama adhesi antar sel harus dihilangkan. 21 . dan harus mampu melekat pada dinding pembuluh darah dan menembusnya. dan hal ini dilakukan dengan membentuk pembuluh darah baru (angogenesis).

Watson D J. 12. Shah.1248-1270. Cummings. 2. Protokol PERABOI. Molecular Biology of Cancer. 2002. Pathology. 1997. Radical Neck Dissection.eMedicine. Bell SP. Ford CHJ. 2004. 59-89. p. BIOS Scientidic Publisher. John Wiley & Sons. 2003 5. New York. March. 24-26. 2000 3. 6. Protokol Penatalaksanaan Kanker Rongga Mulut.com. Baker TA. ST.2. Cell adhesion molecules in cancer. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1993. Oxford: Butterworth Heinemann. Head and Neck Surgery and Oncology. Oral &Maxillofacial Saunders Company. 3rd ed. American Joint Committee on Cancer. 356-366. 2002 9. Stell & Maran’s Head & Neck Surgery. Casson AG. p. 8. P. 7. AJCC Cancer Staging Manual. USA: Mosby. Saini A.. United States of America. p. 5th ed. Vol. CW. J. Otolaryngology .P. Jatin . 2004. Schulz WA.1999. New York. 1995.DAFTAR PUSTAKA 1. 1998. Putra. 4. Sunarto.p. Macdonald F.49-72. Philadelphia : WB Benjamin Cummings. St Louis : Mosby Year book. 2nd ed. 11. Essential of Head and Neck Oncology. Lanny Garth. Reksoprawiro. Et al. Airlangga University Press. United States of America. 10. Molecular Biology of Human Cancers.C. Antonio R. Molecular Biology of the Gene. Watkinson. 2005. Neville BW. United States of America 22 .Head and Neck Surgery. Close. 13. Springer. In: Vile Rg (eds) Cancer metastasis: from mechanisms to therapies. 2003. www. Biologi Molekuler Kedokteran. 4th ed. New York : Thieme.

Thiery JP.14. Glukhova M. Mol Med Today 23 . 1997. Deugnier MA.Tumour progression: the role of cadherins and integrins.

24 .

Master your semester with Scribd & The New York Times

Special offer for students: Only $4.99/month.

Master your semester with Scribd & The New York Times

Cancel anytime.