ASPEK METASTASIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA PADA DAERAH KEPALA DAN LEHER

I. PENDAHULUAN Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1 Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi, sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2 Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh.3 Menurut literatur lain, mayoritas penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47% (1988-1997) dari 15% (1927-1934).4 Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%, palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya karsinoma ini.4 Tingkat perkembangan karsinoma lidah dapat digolongkan berdasarkan

sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee

1

on Cancer). TNM (T : Tumor primer, N : Nodus limfatikus, dan M : Metastase).6 Insidensi tertinggi metastase squamous cell carninoma ke kelenjar getah bening regional menurut klasifikasi TNM adalah N0 (50%), N1 & N2 (masing-masing 20%), dan N3 (10%).2 Tatalaksana terapi sangat tergantung dari stadium.7 Terapi pada tumor ini meliputi pembedahan, radiasi, kemoterapi atau kombinasi. Terapi pembedahan dapat berupa hemiglosektomi, eksisi luas serta rekonstruksi. Pemilihan cara pembedahan ini tergantung dari ukuran lesi, lokasi lesi serta metastase yang terjadi 3,8.

II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Etiologi Terjadinya karsinoma sel skuamosa rongga mulut merupakan proses multifaktorial dan multitahapan. Hal ini meliputi faktor ekstrinsik yaitu faktor lingkungan dan faktor instrinsik yaitu genetik. Tidak ada bahan kausatif atau faktor yang dapat ditentukan sebagai bahan karsinogen secara tunggal, tetapi kedua faktor ekstrinsik dan instrinsik bekerja bersama-sama. Faktor ekstrinsik yang berperan dalam terjadinya kanker mulut adalah tembakau, mengunyah sirih, alkohol, penyakit sifilis, malnutrisi, sinar matahari, dan faktor lain seperti paas (pada perokok), trauma, dan iritasi pinggiran gigi yang tajam atau gigi tiruan, kebersihan mulut yang kurang baik. Selain faktor di atas, virus human papilloma diduga sebagai penyebab terjadinya karsinoma sel skuamosa. Dasar genetik merupakan faktor instrinsik yang turut berperan dalam terbentuknya karsinoma sel skuamosa. Kehilangan atau berubahnya kontrol dari siklus sel tampaknya merupakan suatu faktor penentu dalam terbentuknya suatu kanker. Kehilangan p53 merupakan salah satu abnormalitas genetik yang ditemukan pada penderita karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Perubahan ke arah keganasan telihat pada analisis yang dilakukan pada lesi awal dan jaringan sekitar tumor yang memperlihatkan adanya peningkatan regulasi EGFr (Epidermal Growth Factor Reseptor) pada jaringan normal dan pada epitel yang mengalami displasia, penyimpangan pada kromoson 7 dan 17, dengan

2

Endofitik Lesi ini berbentuk cekung dan ireguler. Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada palpasi terasa keras (indurasi) 2. Kehilangan alel 3p. Gambaran klinis ini identik dengan lesi premalignansi.daerah sentral dibatasi oleh penggiran yang meninggi berbentuk bulat (rolled border) yang berwarna merah keputihan. terdapat ulserasi.2 Gambaran Klinis & Histopatologis 2. Pinggiran yang meninggi ini merupakan akibat dari tumor yang berinvasi ke bawal dan laterl ke jaringan epitel di bawahnya. yaitu : 1. 3. secara klinis tidak memberikan gambaran yang jelas. dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan sekitar sampai merah keputihan. terlihat pada lesi-lesi displasia rongga mulut. 3 . Eksofitik Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapilpapil. Leukoplakia dan eritoplakia Keadaan leukoplakia dan ertitroplakia merupakan keadaan awal sebelum terbentuknya suatu masa atau ulserasi. dan 9p pada lesi-lesi preinvasis. tergantung dari keratin yang terbentuk. dan hanyamenimbulkan rasa nyeri yang minimal.meningkatnya jumlah polisomi.1 Gambaran Klinis Tingkat permulaan dari karsinoma sel skuamosa. Permukaan mukosa secara khas akan berubah dengan terbentuknya karsinoma endofitik atau eksofitik.2. Bila terjadi destruksi pada lapisan tulang di bawahnya. 2. Karsinoma sel skuamosa memiliki beberapa variasi gambaran klinis. dapat menimbulkan rasa sakit dan terlihat pada gambaran radologisnya sebagai ’moth eaten’ radiolusensi dengan tepi bergerigi.

lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang (Gambar 3).2 Gambaran Histopatologis Beberap tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan diferensiasi pada sel-sel. hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih banyak. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik. Sel kanker tumbuh ke segala arah. yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel. sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel normal. diferensiasi sedang. Mutiara epitel ditemukan pada beberapa kasus.tampak ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit untuk dikenali.2. tampak adanya variasi dalam ukuran sel-selnya. dan diferensiasi buruk. 4 . Secara histopatologi. karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi berdiferensiasi baik. Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang. Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk. ukuran inti sel. ditandai oleh sel-selnya sebagian besar masih mirip dengan sel normal. menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya. Massa keratohialin ini bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin.2.

tetapi beberapa yang lain dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer element. 2. Tumor berdiferensiasi baik B. terjadi bersamaan dengan mutasi 5 . Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa 5 A. Terlihat adanya gambaran mutiaramutiara keratin dan sel terkeratinisasi. beberapa di antaranya tetap “silent”.Gambar 1. Tumor berdiferensiasi buruk Sebagian besar karsinoma sel skuamosa rongga mulut adalah moderately atau well differentiated (tingkat I dan II). Ditandai pula dengan adanya invasi ke struktur jaringan di bawahnya berbentuk sarang-sarang kecil sel hiperkromatik. Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya.4 METASTASIS Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi kelainan genetik. Tumor berdiferensiasi sedang C.

sel-sel tumor harus memiliki atau mampumengembangkan sifat / fenotip metastasis. Proses berurutan mulai tumorigenesis.gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali.10. invasi dan metastasis digambarkan sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi). sehingga meningkatkan kemungkinan untuk membentuk selsel dengan fenotip metastasis10.tetapi di lain fihak keberadaan sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis. Tumor ganas diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas genetik yang tinggi. 6) migrasi sel tumor dari tempat asalnya. 3) kemampuan sel tumor untuk menghindar dari immunesurveillance. 2) proliferasi sel-sel yang ditransformasi. 8) embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen 7. Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai organ. 6 . 7) penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah. 9) sel-sel tumor berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening. misalnya pembedahan 9. 4) suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan penglepasan faktor-faktor angiogenesis. 10) menembus pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru (gambar 2). Gambar 2.11. 5) invasi lokal dan destruksi komponenkomponen matriks ekstraseluler dan parenkim.

Pada metastasis kanker payudara di tulang. Pelbagai penelitian pada binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk jenis kanker tertentu. Dengan rusaknya membran basalis. Invasi merupakan serangkaian proses. dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis ke tulang. Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif. Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas. Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12.Misal limfosit B yang aktif.Metastasis sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut. Proses invasi dan metastasis Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. memungkinkan terjadinya ikatan reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan 7 . yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV. dijumpai adanya peningkatan aktifitas cyclogenase. yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang. Di dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan fibronectin.Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12. atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan osteoklas. Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel organ. Selanjutnya hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya invasi. akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat.Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di tulang. suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian metastasis. Akibat rusaknya membran basalis tersebut.

Proses invasi merupakan proses bertahap yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis12. invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang terjadi dan proliferasi sel yang progresif. 3. Pada awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. Tahap kedua. Tahap ketiga. Seperti contoh pada tumor jinak (myoma uteri dan fibroadenoma). tampaknya proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan mekanik saja12. melalui ikatan reseptor yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin. Kelompok lain. namun tidak dijumpai adanya invasi. dan mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan perkembangan biologi molekuler sel. Dari hasil peneliti in vitro yang dilakukan oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984. sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel tubuh untuk memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik. Pada transfection onkogen ras memacu ekspresi gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi. 2. sekresi enzim maupun mediator yang diperlukan dalam proses invasi. gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors(AMFs). Menurut teori mekanik tersebut. menyatakan bahwa invasi merupakan prosesyang aktif. Dasar teori ini memberikan kemungkinan adanya kemampuan gerak amuboid sel kanker. 8 . sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitik. dimana pada transfection onkogen ras terjadi peningkatan ekspresi berbagai protease yang diperlukan dalam proses invasi. Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel kanker yang tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel tersebut menjadi sel kanker yang dapat melakukan metastasis. Proses invasi mempunyai tiga tahap12: 1. Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar. Namun banyak bukti yang kurang menyokong teori ini. keduanya jelas memberikan penekanan pada daerah di sekitarnya.kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar sel kanker 12.

Berbagai mediator yang dihasilkan oleh berbagai onkogen. mts-1 dan pMeta-1. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan protein sitoskeletal dan membran. kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker memproduksi cathepsin12. demikian pula bentuk mutan gen ras. faktor pertumbuhan dan reseptor faktor pertumbuhan. misalnya pLm59. 9 . myc dan p53 yang menyebabkan transformasi sel dapat meningkatkan kemampuan metastasis. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan baik otokrin maupun parakrin. sehingga diduga gen nm23 termasuk golongan gen suppresor. Seperti pada melanoma dan kanker payudara. pGm21. Sejumlah gendiketahui terlibat dalam metastasis. Ekspresi nm23 yang rendah dijumpai pada kanker payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis buruk13. Onkogen dan metastasis Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam metastasis. Tabel 1 memperlihatkan berbagai gen yang terlibat dalam pengendalian metastasis.Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang berhubungan dengan berbagai mediator.Ekspresi gen nm23 yang tinggi menunjukkan prognosis yang lebih baik14. seperti protein yang dihasikan oleh onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. antara lain polipeptida yang dapat memacu sintesis DNA. Yang paling banyak mendapat perhatian adalah nm23. Kehilangan gen nm23 atau penurunan ekspresi gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis. Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21 menunjukkan korelasi dengan kemampuan metastasis.

Hal ini terjadi karena sel-sel tumor dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik. mencakup lisis sel-sel pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. kolagenase.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam metastasis. dan begitu ia berada dalam sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh.Tabel 1. sel yang mengalami transformasi bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah. heparanase. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif. cathepsin. hyaluronidase dan lainlain. seperti metalloprotease. plasminogen. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya 9 10 . Gambar 3. Gen yang dihubungkan dengan metastasis 11 Enzim-enzim proteolitik Agar kaskade metastasis dapat dimulai.

prokolagenase. sel mastosit dan lain-lain) Di antara zymogen tersebut yang banyak dipelajari adalah pro-cathepsin.Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel tumor untuk melakukan invasi. Berbagai penelitian membuktikan bahwa uPA diperlukan untuk migrasi dan invasi. yang berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus menerus. yaitu matriks ekstraseluler. Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat merangsang sel-sel sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke dalam jaringan.Bila faktor yang mendukung invasi melebihi faktor yang menghambat invasi. yaitu uPA (urokinase plasminogen activator) dan tPA (tissue plasminogen activator). sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun. metalloprotease dan plasminogen activator. Tabel 2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi tumor. plasminogen. fibroblast dalam stroma. Pada keadaan ini. Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang dapat menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain menjadi bentuk aktif. enzim-enzim inaktif (proenzim/zymogen) disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator yang lain yang diproduksi oleh sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya (fibroblast. 11 . (PA). Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi.Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi plasmin serine protease. Sel-sel tumor yang bermetastasis harus terus menerus berinteraksi dengan unsur-unsur pejamu. Aktivasi plasminogen merupkan sistem proteolitik ekstraseluler. tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease. maka invasi dapat berlangsung15. Karena itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses dinamis.

Kompleks uPA-uPAR mempunyai aktivitas enzimatik dan terletak pada sisi/ujung tumor yang melakukan invasi. Siklus uPA dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan ke permukaan sel (1) lalu uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase plasminogen activator (pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA (2).Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk 12 . Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor plasminogen (PAI-1 dan PAI-2).Tabel 2. UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan serine protease. Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor 14 Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim uPA terikat pada reseptornya. misalnya plasmin. menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel (3). Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan disosiasi plasmin mengatur proses invasi. merupakan tumor yang sangat invasif. karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan dapat menginduksi sekresi jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR. (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma. Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPARuPA (5) untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI.Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler.

Matrix metalloproteinase (MMP) termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk proenzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase. Enzim lain.Invasi matriks ekstraseluler oleh sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara parakrin. atau penglepasan uPA secara autokrin oleh sel tumor dan koekspresi uPAR 14. MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler. TIMP’s). yaitu matrix metalloproteinase (MMP). juga memegang peranan penting pada metastasis sel tumor 5. Gambar 4. khususnya kolagen interstisial (tipe I-III). membran basal (tipe IV) atau kolagen tipe V. Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP. Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada permukaan sel yang sedang invasi 14 Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas. misalnya oleh selsel stroma disekitarnya.15 .mengalami degradasi (7) dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4). Enzim proteolisis lain adalah 13 .

TIMP-2). 1993).stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel germinal testis tetapi hilang pada tumor testis. berbagai enzim lain befungsi sebagai inhibitor bagi proteases tersebut.regulator transkrips. Plasmin bertanggung jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut (Varmus. seperti halnya protease yang lain disekresikan dalam bentuk pro-enzim. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa. ECM) di sekitarnya. dan penekanan ekspresi reseptor permukaan spesifik. di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel. sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks ekstraseluler. dan matriks ekstraseluler (extracellular matrix. antara satu sel dengan sel di sebelahnya. Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh plasmin. masing-masing membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1.PAI-2 merupakan inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan alur sinyal transduksi. dan secara umum kemampuan invasi ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis. seperti yang terlihat pada kanker. di samping enzim proteolisis yang mendukung invasi dan metastasis sel tumor.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan kemampuan metastasis sel bersangkutan. berupa reseptor-reseptor adhesi dan masing-masing ligand-nya. Molekul adhesi Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel. Seperti telah disebut di atas. Enzim-enzim ini berfungsi sebagai supresor invasi.Kontak antar-sel dan matriks ekstraseluler berlangsung melalui berbagai molekul adhesi. PAI-1 dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas. Karena itu. di antaranya TIMP’s (TIMP-1. Kolagenase tipe IV.Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan dengan jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali. karena itu aktivasi kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis.Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga 14 .

serta golongan selectin(Dang. . biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang diikatnya. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin 4 Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler (ECM) seperti kolagen. Gambar 5. Beberapa reseptor integrin merupakan reseptor monospesifik yang hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand.molekul adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan VCAM-1.1999) Integrin merupakan glikoprotein permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit α dan β yang membentuk kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 5). Tabel 3.Karena begitu kompleksnya keluarga integrin. sedangkan yang lain dapat mengikat 2 atau 3 jenis ligand (tabel 3)4. di antaranya cadherin.integrin. Reseptor adhesi golongan integrin 4 15 . tetapi selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain. fibronektin dan laminin.

Aviditas terhadap ligand sangat meningkat sebagai konsekuensi bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel. payudara.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak dengan membran basal yang ada dibawahnya. saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel kanker. sedangkan penurunan ekspresi reseptor laminin α6β4 meningkatkan kemampuan metastasis.Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada keadaan mana ligand tidak terikat.Di samping itu susunan integrin pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang. paru. sebagian di antaranya spesifik sel. jadi memudahkan masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening. sedangkan molekul adhesi fokal biasanya diekspresikan dengan densitas rendah. deposisi fibronektin dan protein matriks ekstraseluler lain tidak ada. Di lain fihak. Untuk bisa tumbuh. baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit. sel ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang menurun. misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR. Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya.Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel.Integrin dapat diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan peptida.Perubahan aviditas pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur konformasional domain pengikatan ligand. Pada sebagian besar sel ganas. sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi. CD28. CD31 dan CD44. CD7.Pada interaksi itu 16 . Peran integrin pada pertumbuhan kanker telah dipelajari secara luas.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker cenderung menurun.Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi sel dan atau metastasis.Molekul CD44 terbukti juga berperan dalam invasi dan metastasis sel kanker 11 . sehingga dengan demikian integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi yang fleksibel sebagai respons terhadap sinyal dari luar. bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan ekspresi α5β1 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali.Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin.

yaitu Ecadherin (epithelial). Pada sisi sitoplasmik tempat pertemuan ini .Secara umum. menunjukkan hubungan Antara catenin dan sitoskeleton 4 Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang merupakan struktur di mana filamen actin tertancap pada membran sel. Tabel 4. P-cadherin (placental) dan Ncadherin (neural) (tabel 4). Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar sel terganggu.Ada 3 golongan cadherin. E-cadherin berinteraksi dengan kelompok protein yang disebut catenin. Gambar 6.Bagian tengah dari molekul β-catenin berikatan dengan cadherin. serdangkan bagian 17 . Cadherin 4 Dari struktur cadherin.molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis.Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6. sel dengan densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya. bagian paling penting adalah bagian yang terdapat intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi antara sel. Molekul E-Cadherin. Subtipe α catenin homolog dengan vinculin dan diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen actin.

Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau disfungsi E-cadherin menyebabkantumor lebih invasif meningkatkan potensi metastasis2.Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi dengan proliferasi. epitel. Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC ada hubungannya dengan E-cadherin.γ-catenin sangat mirip β-catenin dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan α-catenin.VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion molecule) terdapat pada permukaan sel endotel. yaitu selectin terdiri atas P-selectin yang terdapat pada permukaan trombosit. prostat dan ovarium membuktikan bahwa Ecadherin termasuk supresor tumor. L-selectin terdapat pada permukaan 18 . diduga berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat βcatenin. Dalam hal ini produk APC yang dapat mengikat β-catenin. reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor.Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-α. Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam berbagai penelitian. Intercellularadhesion molecule-1 (ICAM1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin yang terlibat dalam kaskade di atas. Mutasi gen Ecadherin pada karsinoma lambung.aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan α-catenin. Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat dalam putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor terlepas dari induknya dan bermetastasis.ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas tinggi pada permukaan sel melanoma. (Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian meningkatkan risiko metastasis 2. makrofag dan dendritik. IL-1 dan IL-4. Keluarga molekul adhesi yang lain. Hal ini memerlukan stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses adhesi yang juga dilakukan oleh molekul-molekul adhesi tertentu.Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor perlu melekat pada dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus dinding pembuluih dan masuk ke dalam organ sasaran. dan berkorelasi dengan potensi metastasis dan survival pendek.

E selectin ternyata lebih spesifik. Struktur molekul selectin secara umum terlihat pada gambar 7. meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada jaringan sekitarnya. aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor.Dalam kaitannya dengan kanker.Mucin diekspresikan dalam jumlah banyak pada permukaan epitel kolon. Sasaran organ spesifik Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis ke dalam organ tertentu dan tidak ke organ lain. tetapi tidak dijumpai pada permukaan kanker kolon. Gambar 7. yaitu hanya berinteraksi dengan permukaan sel-sel kanker kolon.E-selectin merupakan inducible selectin karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah dirangsang oleh sitokin di antaranya IL-1. atau TGF-β2.leukosit termasuk limfosit dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel. Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing inhibitor.Molekulmolekul inhibitor ini merupakan satu keluarga anti-adhesi. Berbagai faktor yang diduga berperan dalam pilihan lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum semua terungkap. payudara.Salah satu faktor yang diduga memegang peran penting dalam penentuan sasaran metastasis adalah endotel. Struktur selectin 2 Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat. TNF.Sel-sel kanker terbukti lebih suka 19 . sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon. paru. dan salah satu di antaranya adalah mucin. berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi Pselectin dengan karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel kanker misalnya kolon.

Implikasi klinik Seperti telah diuraikan di atas. menunjukkan korelasi dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker.Karena itu berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut sebagai upaya pengobatan seperti terlihat pada gambar 83.melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah besar. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor tertentu lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa tidak ada reseptor organ spesifik. tetapi pada endotel pembuluh darah organ tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis reseptor. misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin.Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru paru 1. namun demikian preferensi itu tidak absolut. hasil yang paling baik adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi jinak.Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke organ tertentu. Pengobatan gen korektif 3 Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor. atau sel tumor terinduksi untuk apoptosis. Gambar 8. sehingga dikenal dengan istilah mikrometastasis. kehilangan ekspresi molekul adhesi tertentu. Beberapa peneliti 20 .

KESIMPULAN Perjalanan sel-sel tumor dari tumor primer ke dalam sirkulasi merupakan tahap awal proses metastasis. Baik proses angiogenesis maupun proses metastasis diatur oleh berbagai gen regulator positif dan regulator negatif.Penurunan ekspresi cadherin. Hasil-hasil penelitian yang mengungkapkan bahwa molekul-molekul adhesi menyertai perkembangan dan pertumbuhan tumor membuktikan bahwa molekul adhesi berperan penting pada proses metastasis. III. Begitu sampai dalam sirkulasi. Walaupun proses invasi ke dalam pembuluh darah diawali dengan pelepasan sel tumor dari induknya. Pertama-tama adhesi antar sel harus dihilangkan. untuk kemudian bersarang di lokasi baru. tetapi hasilnya masih diragukan3. 21 . sel-sel tumor memerlukan suplai oksigen dan nutrisi. dan hal ini dilakukan dengan membentuk pembuluh darah baru (angogenesis). dan integrin merupakan hal yang penting pada tahap awal ini. disusul dengan motilitas dan proteolisis.Kemudian tumor harus dapat bermigrasi melalui matriks ekstraseluler. setiap tahap sebenarnya tidak berdiri sendiri tetapi saling berinteraksi. dan untuk hal ini perlu dibuat jalan yaitu dengan produksi berbagai enzim proteolitik. sel-sel tumor harus mampu menghindar dari sistem imun. misalnya metalloproteinase dan berbagai serine protease. dan harus mampu melekat pada dinding pembuluh darah dan menembusnya.lainmengusulkan untuk memperbaiki ekspresi reseptor dengan gene transfer.Untuk dapat hidup dan berkembang di tempat baru.

Molecular Biology of the Gene. 11. 2004. Head and Neck Surgery and Oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven. Pathology. Casson AG. Biologi Molekuler Kedokteran. 2. 59-89.com. Et al. In: Vile Rg (eds) Cancer metastasis: from mechanisms to therapies. St Louis : Mosby Year book. 2005. New York : Thieme. p. Watkinson. Ford CHJ. March. Oral &Maxillofacial Saunders Company. United States of America.1248-1270. United States of America 22 .C. Bell SP. p. Sunarto. 12. Jatin . Molecular Biology of Cancer. ST. Putra.p.DAFTAR PUSTAKA 1. 1995. Neville BW. New York. 2004. Watson D J. Lanny Garth. United States of America. 2003 5. 356-366. Essential of Head and Neck Oncology. 8. Radical Neck Dissection.49-72. USA: Mosby. 10. Airlangga University Press. P. Shah. 1997.2. American Joint Committee on Cancer. 4. 2003. Protokol Penatalaksanaan Kanker Rongga Mulut. 4th ed. 2002 9. Cell adhesion molecules in cancer. Baker TA. 13.eMedicine. John Wiley & Sons. AJCC Cancer Staging Manual. Schulz WA. Philadelphia : WB Benjamin Cummings. Springer. Vol. p. BIOS Scientidic Publisher. Macdonald F.1999. Saini A.Head and Neck Surgery. Cummings. CW. 6. Close.. Oxford: Butterworth Heinemann. 5th ed. 7. 1993. 2000 3. 24-26. 1998. Stell & Maran’s Head & Neck Surgery. 2002. Antonio R. 2nd ed. www. Reksoprawiro. Otolaryngology . New York.P. J. Molecular Biology of Human Cancers. Protokol PERABOI. 3rd ed.

Thiery JP. Mol Med Today 23 . Deugnier MA. 1997. Glukhova M.Tumour progression: the role of cadherins and integrins.14.

24 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful