RESPON PASIEN TERINFEKSI-HIV DENGAN SIFILIS TERHADAP TERAPI DENGAN PENISILIN ATAU CEFTRIAXONE INTRAVENA

P. spornraft-Ragaller1, s. abraham1, c. lueck2, M. Meurer1 1department of dermatology, 2Institute of Microbiology, university Hospital carl Gustav carus, technical university of dresden, Germany

Abstrak Latar Belakang: Ceftriaxone umumnya digunakan sebagai obat antibiotik alternative dalam mengobati sifilis tetapi data klinis terhadap kemanjurannya terbatas. Tujuan: Untuk mengevaluasi respon pasien terinfeksi HIV dengan sifilis yang aktif untuk pengobatan dengan penisilin atau ceftriaxone. Metode: Penelitian retrospektif yang melibatkan 24 pasien berturut-turut dengan tes Veneral Disease Research Laboratory (VDRL) positif dan setidaknya satu tes troponemal spesifik. 12 pasien diobati dengan regimen yang berbeda yaitu dosis tinggi penisilin G setidaknya selama 2 minggu. 12 pasien lainnya diobati dengan ceftriaxone intravena 1-2g per hari selama 10-21 hari. Hasil: Setelah follow up rata-rata selama 18,3 bulan semua pasien dari kelompok yang diobati penisilin dan 11 dari 12 pasien yang diobati dengan ceftriaxone menunjukkan penurunan 4 kali lipat dalam titer VDRL; 91% dari mereka sudah menunjukan hasil dalam waktu 6 bulan setelah terapi. Kesimpulan: Data serologi kami menunjukan kemanjuran yang sebanding penisilin yang direkomendasikan dan rejimen pengobatan ceftriaxone untuk sifilis aktif pada pasien terinfeksi HIV. Kata kunci: Sifilis, HIV Infeksi, Ceftriaxone, Penisilin

Pendahuluan
Sifilis pada pasien terinfeksi HIV dilaporkan menunjukkan keparahan yang lebih dan percepatan [1-4] risiko lebih tinggi untuk berkembang menjadi neurosifilis [5,6]. Oleh karena itu, pada populasi ini, pemantauan ketat untuk neurosifilis dianjurkan dan dalam kasus sifilis laten dengan durasi yang tidak diketahui, pungsi lumbal harus dilakukan. Karena prosedur ini dapat ditolak, dalam kasus ini regimen terapi parenteral dosis tinggi
1

sering diperlukan. Pernah neurosifilis tidak diikut sertakan, pada pedoman Eropa dan Amerika Serikat untuk pengobatan sifilis membuat tidak ada perbedaan pasien dengan atau tanpa infeksi HIV [7, 8]. Pengobatan pilihan untuk neurosifilis adalah benzil penisilin G intravena, yang menghasilkan tingkat treponemicidal dalam cairan cerebrospinal. Namun, yang direkomendasikan untuk 3-6 dosis per hari sering memerlukan rawat inap pada pasien. Alternatif zat antibiotik terbatas; dalam pedoman Eropa mereka memasukan terapi oral dengan doksisiklin, sedangkan CDC menggunakan terapi parenteral dengan ceftriaxone. Hanya beberapa penelitian menunjukkan bahwa pasien yang terinfeksi HIV dengan neurosifilis atau sifilis laten memiliki efek yang sama terhadap ceftriaxone dan penisilin [9-11]. Terlepas dari kurangnya bukti klinis, ceftriaxone biasanya digunakan sebagai alternatif dalam mengobati sifilis [12] dan karena itu, laporan yang lebih mengenai keefektifannya dalam pengaturan ini jelas diperlukan.

Pasien dan Metode

Antara Januari 2001 dan Desember 2008, berturut-turut 29 pasien terinfeksi HIV dengan sifilis aktif diidentifikasi di bagian Dermatologi Rumah sakit Universitas Dresden. Diagnosis sifilis dikonfirmasi dengan VDRL positif dan setidaknya tambahan satu tes treponemal spsesifik (TPHA, TPPA, Treponema pallidum imunoblot, IgG dan 19S-IgM fluorescence treponema absorption-test). Dari 29 pasien diobati tetapi hanya 24 pasien dengan satu atau lebih kunjungan follow up dilibatkan dalam penelitian ini. Rata-rata 7,7 (1-21) investigasi follow up serologi untuk sifilis dilakukan pada tiap pasien; data dikumpulkan sampai 31 Mei 2009. Semua dari 24 pasien adalah laki-laki yang memiliki kontak seksual dengan lakilaki (MSM) rata-rata berusia 41 (29-57) tahun pada saat diagnosis sifilis. VDRL dasar berkisar dari 1: 8 sampai 1: 512. 21 pasien diduga memiliki sifilis dini, terutama pada stadium II. 17 dari 24 pasien menunjukkan manifestasi klinis yang konsisten dengan sifilis jika dilihat di klinik rawat jalan kami. 6 dari 24 pasien dilakukan pungsi lumbal dilakukan dan 3 pasien didiagnosis neurosifilis. Pada 2 pasien, serologi dan riwayat menunjukkan infeksi ulang; dua pasien lain reaktivasi dari infeksi sifilis sebelumnya yang dirawat di tempat lain tidak dapat dikeluarkan, karena tes VDRL sebelum episode sifilis saat ini tidak tersedia (Table1).

12 pasien dengan sifilis diobati dengan Penicillin: 8 pasien menerima benzatin penisilin 2,4 MU intramuskuler (im) dalam interval mingguan selama 3 minggu (n = 7) atau 2 minggu (n = 1), 2 pasien menerima clemizole penisilin G 1 MU i.m setiap hari selama 14 atau 21 hari dan 2 pasien menerima penisilin G intravena (i.v.) 3x 10 MU setiap hari selama 21 hari. 12 pasien menerima i.v. ceftriaxone: 8 pasien 2g sekali per hari selama 10-14 hari, 2 pasien 2g selama 21 hari dan satu lagi 2 pasien 1g selama 14 hari. Para pasien diperbandingkan berdasarkan pengobatan, baik berbasis penisilin (n = 12) atau, berbasis intravena ceftriaxone rejimen (n = 12). Setelah pengobatan, semua pasien memiliki setidaknya satu follow up penyelidikan VDRL, yang dilakukan antara 1 dan 19 bulan setelah selesai terapi. Waktu median follow up adalah 18,3 bulan (rata-rata 29,8) untuk semua pasien; 38,3 bulan untuk kelompok penisilin (rata-rata 38,2) dan 11,5 bulan (rata-rata 21,8) pada kelompok ceftriaxone (p <0,13). 7 pasien dalam setiap kelompok pengobatan menerima terapi antiretroviral aktif dosis tinggi (HAART). Ratarata jumlah CD4 sel T dalam darah perifer pada semua pasien 358 / ml (24-849) sebelum pengobatan sifilis. Respon pengobatan serologi didefinisikan sebagai > 4 kali lipat penurunan (atau 2 pengenceran) di VDRL-titer atau pengembalian VDRL nonreactive. Neurosifilis ini

diagnosis ketika produksi treponemal spesifik IgG dalam cairan serebrospinal (CSF) dengan Indeks-ITpA 4 (berdasarkan TPPA) dibandingkan dengan serum yang telah didemonstrasikan. Sifilis stadium I dan II didiagnosis pada pasien yang memperlihatkan gejala yang khas pada pasien rawat jalan klinik . Sebagian besar kasus sebelumnya seronegatif dengan serokonversi didokumentasikan. Reinfeksi dianggap ketika tes VDRL naik 4 kali lipat setelah pengambilan sebelumnya negatif. Awal sifilis laten

diasumsikan pada pasien asimptomatik yang memiliki gejala yang berpengalaman konsisten dengan sifilis kurang dari satu tahun sebelum diagnosis. Pasien tanpa didokumentasikan serokonversi dan tanpa riwayat gejala diklasifikasikan sebagai sifilis laten durasi tidak diketahui. Untuk analisis statistik dua sisi Mann Whitney U-test untuk sampel berpasangan dan uji Exact Fisher dilakukan (SPSS, Versi 17).

Hasil
24 pasien yang dianalisis; 12 telah menerima penisilin dalam berbagai dosis regimen terutama intramuskular dan 12 pasien telah diterapi dengan seftriakson intravena pada dosis harian 2g dalam banyak kasus. Membandingkan kedua kelompok pengobatan, pasien tidak berbeda dalam hal umur (p = 0,38) atau proporsi menerima ART. Kasus dengan gejala sifilis adalah sedikit lebih umum pada kelompok penisilin mencerminkan proporsi yang lebih besar dari sifilis primer dan sekunder. Keseluruhan dasar VDRL median adalah 1: 64 (1: 8-1: 512) dengan kecenderungan untuk titer lebih tinggi pada kelompok ceftriaxone (median 1: 64-1:128) vs 1: 32 pada kelompok penisilin (n.s., p = 0,23).Pasien dari kelompok ceftriaxone memiliki jumlah dasar CD4-t-sel yang lebih tinggi tetapi perbedaannya tidak bermakna secara statistic (p = 0,08). Enam kasus diobati dengan intramuskular penisilin jelas dapat

didiagnosis sifilis dini dengan didokumentasikan serokonversi atau infeksi ulang, sedangkan ceftriaxone atau intravena penisilin dipilih untuk pengobatan pasien tanpa serokonversi didokumentasikan (n =8; 67% dari pasien dalam kelompok ceftriaxone) atau dalam kasus dengan yang dicurigai alergi penisilin (n = 3). Reaksi Herxheimer terjadi pada beberapa pasien dengan sifilis sekunder tetapi tidak dipantau secara konsisten, karena pasien yang menolak rawat inap diberi profilaksis (50 mg prednisolon) Table 1. karakteristik dasar Karakteristik

Penicillin n = 12 Umur, masa rata-rata 42 (33-57) Tindak lanjut, rata-rata bulan 38,3 (5.5-73) CD4 + T jumlah sel, sel rata-rata / l 264 (128-849) HAART, n=7 7 Dasar VDRL, rata-rata 1:32 Awal sifilis, n= 11 of 12 (92%) stage I 2 stage II 6 awal laten 3 Neurosifilis 1 Laten yang mungkin terlambat, durasi tidak 0 diketahui Tanda-tanda klinis pada presentasi, n= 9 of 12 (75%) Reinfeksi, n=2 0 Reaktivasi yang mungkin 0 Serokonversi didokumentasikan, n= 6 of 12 (50%) Lumbal pungsi 2

Ceftriaxone n = 12 40.5 (29-47) 11.5 (1.5-78.5) 411 (24-707) 1:64-1:128 9 of 12 (75%) 1 6 2 2 1 7 of 12 (58%) 2 4 of 12 (33%) 4

P 0,38 0.13 0.08 0.23 0.59

0.66

0.68

Tindak Lanjut dan Hasil Pengobatan Tabel 2. Hasil Pengobatan. Penicillin n=12 12 dari 12 5 dari 7 (71%) 9 dari 10 (90%) 11 dari 11 12 dari 12 6 dari 12 Ceftriaxone n=12 11 dari 12 10 dari 11 (91%) 11 dari 12 (92%) 4 dari 12 0.68 P

4 kali lipat penurunan titer VDRL-setelah perawatan Dalam 3 bulan Dalam 6 bulan Dalam 12 bulan Dalam 20 bulan Titer VDRL negatif, pada akhir tindak lanjut

0.51

Keseluruhan waktu follow up rata-rata adalah 18,3 bulan. Kontrol pertama dari VDRL dalam waktu 3 bulan setelah terapi selesai yang terdiri dari 11 kasus kelompok ceftriaxone dan 7 pasien dari kelompok penisilin. 10 dari 11 pasien yang diobati ceftriaxone menunjukkan 4 kali lipat penurunan dari titer-VDRL dalam waktu 3 bulan (rata-rata 1,75 bulan) begitu juga pada 5 dari 7 kasus dari kelompok penisilin. Ketika tes VDRL dilakukan dalam waktu 6 bulan setelah terapi, persentase pasien dengan penurunan 4 kali lipat VDRL menjadi 90% pada kelompok penisilin (9 dari 10 kasus). Ada beberapa pasien, kontrol VDRL pertama hanya ada pada 6,5, 7,5, 11 dan 19 bulan setelah terapi. Pada waktu itu, pasien-pasien ini menunjukkan telah pengembalian VDRL ke negatif (n = 3) atau positif lemah (titer 1:2; n = 1). Dalam waktu satu tahun setelah terapi, 22 dari 23 pasien menunjukkan respon serologis terhadap pengobatan baik dengan penisilin atau ceftriaxone, 23 dari 24 pasien respon dalam 20 bulan. 10 pasien mencapai VDRL negatif; 7 dari kelompok penisilin setelah follow up rata-rata 38,3 bulan dan 3 dari kelompok ceftriaxone setelah follow up rata-rata 11,5 bulan. Kami tambahkan 13 pasien untuk dianalisis dengan VDRL yang tersedia sekitar satu tahun setelah terapi (13 bulan n = 4; 12 bulan n = 5; 11 bulan n = 2; 10 bulan n = 2). 7 pasien diterapi dengan penisilin dan 6 pasien dengan ceftriaxone. Di saat itu, semua pasien menunjukkan 8 kali lipat (atau 3 pengenceran) penurunan VDRL atau pengembalian VDRL ke negatif. Terakhir terjadi masing-masing pada 3 pasien dengan VDRL setelah 13 bulan dan pada 1 pasien setelah 10 bulan. Hanya satu pasien dengan kemungkinan neurosifilis laten, diberikan untuk kelompok ceftriaxone, tetap serofast setelah salah satu pengobatan ceftriaxone i.v 2g selama 14 hari atau penisilin i.v selama 3 minggu. Pasien ini telah didiagnosa terinfeksi
5

HIV dan sifilis dengan jumlah CD4-sel-T 24/l. VDRL awal adalah 1:16 dan TPHA adalah 1:640 tanpa demonstrasi spesifik IgM (19-s IgM-FTA-ABS-test). Sebelumnya infeksi sifilis tersebut tidak diketahui. Tidak ada tanda-tanda klinis neurosifilis dan tidak ada pleositosis dari cairan serebrospinal (CSF). Namun, ITpA-Index adalah 4,7 dan TPHA-Index adalah 385 dibandingkan dengan serum (TPHA-Indeks 100-500: mungkin neurosifilis), yang mengindikasikan produksi IgG intratekal spesifik. Setelah pengobatan dengan ceftriaxone dan stabilisasi dari jumlah CD4-sel-T 322 / ml dibawah HAART, pengobatan kedua dengan penisilin G tidak signifikan mempengaruhi VDRL atau TPHA-titer. Sebagian besar pasien (n = 18) bisa dimonitor dengan 3 atau lebih follow up serologis data yang tersedia. Sampai follow up berakhir, tidak ada kekambuhan sifilis yang diidentifikasi pada semua pasien. Namun, tahun 2009 dua pasien mengakuisisi infeksi sifilis tambahan dengan kenaikan signifikan dari treponemal spesifik dan VDRL titer. Satu pasien sebelumnya telah diobati dengan penisilin dan yang lainnya dengan ceftriaxone. Pada kedua pasien, masing-masing titer VDRL sebelumnya telah turun ke 1: 2 atau non eaktif. Satu pasien menunjukkan sifilis stadium I dan memberikan riwayat hubungan seks tanpa kondom 4 minggu sebelum pengembangan ulkus genital, pasien yang lain memperlihatkan eksantema tipikal pada sifilis tahap II. Oleh karena itu, episode tambahan ini sifilis dianggap sebagai infeksi ulang dan tidak dimasukkan dalam penelitian ini.

Diskusi
Bersamaan dengan infeksi HIV, sifilis mungkin menunjukkan dampak lebih parah, perkembangan lebih cepat untuk terjadinya neurosifilis dan tingginya tingkat kegagalan pengobatan [4, 6,13]. Besarnya risiko ini tidak didefinisikan secara tegas. Ada beberapa laporan tentang kegagalan pengobatan setelah terapi dini sifilis dengan benzatin penisilin [14]. Pengacakan besar, pengujian kontrol prospektif pada 541 pasien termasuk 101 dengan infeksi HIV dinilai peningkatan terapi sifilis dini dengan benzatin

penisilin i.m 2,4 MU ditambah amoksisilin dan probenesid dibandingkan dengan benzatin penisilin saja. Penelitian ini tidak mampu menunjukkan keuntungan dari peningkatan terapi [15, 16]. Oleh karena itu, sebagian besar pedoman untuk pengobatan sifilis pada pasien terinfeksi HIV secara substansial tidak berbeda dengan pasien tanpa infeksi HIV [16]. Namun, beberapa ahli merekomendasikan regimen terapi yang lebih intensif bahkan untuk awal sifilis pada infeksi HIV [7] dengan benzatin penisilin 2,4 MU dalam interval

mingguan pada hari ke 1, 8 dan 15 berkonkordansi dengan pedoman Eropa dan Jerman saat ini [8, 17]. Regimen yang sama dapat digunakan untuk sifilis laten lanjut atau sifilis yang durasinya tidak diketahui jika pemeriksaan CSF normal. Jika dicurigai neurosifilis tetapi lumbal pungsi ditolak, pengobatan dianjurkan dengan aquos penisilin G i.v. Substansi alternatif untuk mengobati neurosifilis jarang: Dalam kasus alergi penisilin, menurut pedoman Eropa terapi oral dengan doksisiklin dianjurkan; CDC [7] dalam situasi ini diusulkan desensitisasi penisilin atau ceftriaxone dengan dosis 2g per hari i.m. atau i.v. Namun, data klinis kemanjuran ceftriaxone untuk pengobatan sifilis dibandingkan untuk terapi standar dengan penisilin masih terbatas. Dalam penelitian kami, pasien terinfeksi HIV dengan sifilis baik diobati dengan penisilin atau seftriakson pada dosis relatif tinggi berdasarkan pedoman pengobatan saat ini dijelaskan di atas. Pada 24 pasien, kami bisa mengamati efek yang sebanding dari keduanya, yaitu penisilin dan rejimen ceftriaxone setelah follow up rata-rata 18,3 bulan. Semua 12 pasien yang diobati dengan penisilin menunjukkan respon pengobatan yang sama dengan penurunan 4 kali lipat di VDRL-tes pada 11 dari 12 pasien yang diobati dengan ceftriaxone. Setelah menyelesaikan pengobatan dengan seftriakson, 10 dari 11 pasien (91%) sudah mencapai 4 kali lipat penurunan di-tes VDRL dalam waktu 3 bulan dan pasien yang lain dalam waktu 6,5 bulan. Diambil bersama-sama, 11 dari 12 pasien (92%) respon terhadap ceftriaxone setelah 12 bulan kecuali untuk satu pasien yang tetap serofast. Setelah pengobatan dengan penisilin, hanya 5 dari 7 pasien yang menunjukkan penurunan 4 kali lipat dari VDRL dalam waktu 3 bulan. Setelah follow up selama19,5 bulan, semua 12 pasien yang diobati dengan penisilin menunjukkan respon terhadap terapi. Meskipun kebanyakan pasien mencapai respon pengobatan kurang dari 12 bulan setelah selesai terapi, pada 13 pasien (7 diobati dengan penisilin dan 6 diobati dengan ceftriaxone) respon sekitar satu tahun (10-13 bulan) setelah terapi ditentukan. Pada semua pasien, penurunan VDRL 8 kali lipat dapat diamati, dengan demikian juga menunjukkan kemanjuran yang serupa dari kedua antibiotik. Mungkin ada kecenderungan untuk respon yang lebih cepat terhadap seftriakson dibandingkan dengan penisilin; Namun, meskipun kurangnya perbedaan yang signifikan dalam karakteristik awal, perbandingan langsung sangatlah sulit: di satu sisi, pasien dalam kelompok ceftriaxone yang memiliki dasar titer VDRL yang agak lebih tinggi bersama dengan dasar jumlah CD4-sel-T yang lebih tinggi dan karena itu mungkin telah mengalami penurunan VDRL lebih cepat, di sisi lain, dalam kelompok ini juga lebih pasien dengan durasi yang tidak diketahui sifilis dan penyakit

yang lebih rumit. Satu pasien mungkin dengan neurosifilis lanjut laten yang tidak respon terhadap pengobatan baik ceftriaxone atau penisilin. Ada penelitian kecil dengan hanya sedikit data klinis tentang kemanjuran ceftriaxone untuk pengobatan sifilis, baru-baru ini ditinjau oleh Parkes dan stoner [15, 18]. Dalam sebuah laporan dari smith dkk. [9] 24 pasien terinfeksi HIV dengan sifilis asimptomatik dan rapid plasma reagen (RPR) titer 1:04 diacak untuk pengobatan baik dengan ceftriaxone i.m 1g (N = 10) atau pengobatan ditingkatkan dengan penisilin

prokain ditambah probenesid selama 15 hari (n = 14) dan di follow up secara prospektif (rata-rata follow up 32 bulan untuk penisilin dan 18 bulan untuk seftriakson): Dalam studi ini, hanya 70% pasien yang diterapi dengan prokain penisilin dan 71% pasien yang diterapi dengan ceftriaxone menunjukkan 4 kali lipat penurunan titer-RPR. Namun, sebagian besar pasien diyakini memiliki sifilis laten lanjut dan semuanya terdaftar sebelum tersedianya HAART. Di studi lain sebelum era HAART keefektivitas ceftriaxone 1-2 g per hari selama 10-14 hari pada pasien terinfeksi HIV laten atau neurosifilis tingkat reaksi adalah 65% pada 28 pasien yang diobati dengan ceftriaxone vs 62% pada pasien yang diobati dengan penisilin benzatin [11]. Sebuah studi yang lebih baru dari Marra dkk. [10] menemukan bahwa hampir semua dari 59 pasien terinfeksi HIV dengan neurosifilis menunjukkan normalisasi jumlah leukosit CSF dan VDRL CSF setelah berbagai regimen pengobatan termasuk ceftriaxone i.v 2g pada 7 pasien. Dalam studi acak sebelumnya oleh penulis yang sama [19] mengevaluasi ceftriaxone atau penisilin G untuk pengobatan neurosifilis pada 30 pasien terinfeksi HIV, ceftriaxone ditemukan sama-sama efektif dalam meningkatkan CSF marker untuk neurosifilis dan tampak terjadi penurunan mengenai titer RPR serum (80% vs 13% dari pasien). Follow up, bagaimanapun, singkat (3-6 bulan) dalam penelitian ini dan sebagian besar pasien memiliki riwayat sifilis sebelumnya yang mana neurosifilis berlaku pada kelompok penisilin. Penelitian secara acak yang lain dari 28 pasien HIV-negatif dengan sifilis primer atau sekunder membandingkan pengobatan dengan seftriakson i.m. atau penisilin G i.m setiap hari selama 2 minggu dan tidak menemukan perbedaan respon klinis dan serologis. Setelah follow up maksimum sampai 12 bulan semua pasien mencapai setidaknya 2 kali lipat pengenceran penurunan titerVDRL [20]. Efektivitas ceftriaxone untuk pengobatan sifilis juga ditunjukkan oleh laporan baru pada 3 kasus pasien terinfeksi HIV dengan sifilis neurologis setelah pengobatan sifilis primer atau sekunder dengan benzatin penisilin yang mana terapi berikutnya dengan ceftriaxone [21]. Singkatnya, tinjauan literatur menunjukkan bahwa ceftriaxone i.v. atau i.m. tampaknya sama efektif untuk pengobatan sifilis seperti regimen dasar penisilin
8

berbasis yang berkonkordansi dengan temuan kami. Tampaknya lebih banyak pengalaman dengan ceftriaxone dalam pasien coinfeksi-HIV. Tingkat kegagalan lebih tinggi yang sebelumnya dilaporkan mungkin disebabkan oleh tidak tersedianya HAART pada beberapa studi sebelumnya dan untuk terlepas dari rejimen pengobatan sifilis: Pada pasien asimptomatik dengan sifilis laten lanjut, infeksi ulangan, atau sifilis yang durasi tidak diketahui dan titer VDRL yang rendah, follow up serologi sulit. Karena sebagian besar pasien kami memiliki sifilis tahap awal, beberapa dari mereka dengan serokonversi yang didokumentasikan, ini mungkin yang menjelaskan respon menguntungkan secara keseluruhan untuk kedua ceftriaxone dan penisilin. Keterbatasan penyelidikan kami adalah - seperti dalam beberapa studi sebelumnya - ukuran sampel yang kecil dan heterogenitas tahap sifilis aktif. Pasien diobati dengan dosis relatif tinggi, tetapi dosis berbeda pada kedua antibiotik dan follow up adalah retrospektif dan tidak standar. Meskipun tidak signifikan, pasien yang diterapi dengan seftriakson memiliki jumlah sel CD4 awal yang lebih tinggi dan karena itu resiko yang lebih rendah dari neurosifilis. Namun, ceftriaxone dalam pengalaman kami, juga karena penerapan yang lebih nyaman sekali per hari, adalah agen alternatif yang cocok untuk pengobatan sifilis khususnya pada pasien yang terinfeksi HIV yang mana terapi parenteral tampaknya lebih sering dibenarkan. Namun, studi prospektif lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini.