Pendahuluan Kortisol mempunyai efek menghambat sekresi insulin dari sel beta pankreas, menurunkan kemampuan kerja insulin,

dan meningkatkan pemecahan protein dari jaringan otot. Selain itu akan menekan sistem imunitas tubuh dan menyebabkan gangguan penyembuhan luka. Peningkatan kadar katekolamin dapat meningkatkan tekanan darah, glikogenolisis, glukoneogenesis, menghambat sekresi insulin dan menurunkan kerja insulin di jaringan perifer. Growth hormon (GH) merupakan suatu hormon anabolik yang akan meningkatkan sintesis protein, meningkatkan lipolisis, dan mempunyai efek anti insulin. Efek lipolisis yang terjadi akan meningkatkan kadar asam lemak dalam darah, dan jika disertai dengan defisiensi insulin yang berat dapat menyebabkan terjadinya ketosis. Sebenarnya saat terjadi hiperglikemia akan terjadi hambatan pada sekresi glukagon. Tetapi pada keadaan stres peran alfa adrenergik sangat dominan dan menyebabkan peninggian kadar katekolamin, sehingga terjadi peningkatan sekresi glukagon. Tingginya kadar glukagon ini dapat dijadikan parameter prognosis penyakit. Pengaktifan InsP3 glikogenesis, insulin, adrenalin.

A. Insulin
Pulau Pankreas mensekresikan paling sedikit empat jenis hormon yaitu: Insulin, Glukagon, Somastotatin, Polipeptida Pankreas Gen insulin manusia terdapat pada lengan pendek dari kromoson 11. Insulin disekresikan sebagai preproinsulin . Preproinsulin suatu peptida rantai panjang dengan BM 11.500. Rangkaian pemandu/sequence yang bersifat Hydropfobik berfungsi untuk signal mengarahkan molekul ini ke endoplasma retikulum dan kemudian dikeluarkan.Disini terjadi proses pembelahan molekul preproinsulin oleh enzim-enzim mikrosomal menghasilkan molekul proinsulin (BM kira-kira 9000). Proinsulin diangkut ke badan golgi dimana berlangsung proses pengemasan menjadi granula-granula sekretorik berlapis klatrin.Granula-granula ini matang, mengandung insulin yang terdiri dari 51 asam amino ;terkandung dalam rantai A 21 asam amino dan rantai B 30 asam amino serta C-Peptida . Insulin disekresikan dari pankreas 40-50 unit/hari (15-20% dari penyimpanan ) Sekresi insulin dapat berlangsung secara : - Sekresi insulin basal: terjadi tanpa adanya rangsangan eksogen Ini merupakan jumlah insulin yang disekresikan dalam keadaan puasa - Sekresi insulin yang dirangsang : sekresi insulin karrena adanya respon terhadap rangsang eksogen. Sejumlah zat yang terlibat dalam pelepasan insulin disini adalah : 1. Glukosa rangsang pelepasan insulin paling potensial Glukosa dapat masuk kedalam sel pankreas secara difusi pasif yang diperantarai protein membran yang spesifik disebut Glukosa Transpoter 2 rangsang sekresi insulin

2. Asam Amino, Asam lemak, Badan keton 3. Faktor hormonal Preparat adrenergik merangsang pelepasa insulin yang mungkin dengan cara peningkatan cAMP intrasel.Paparanyang terus menerus dengan hormon pertumbuhan, kortisol,laktogen plasenta, estrogen, progestin dalam jumlah yang berlebihan juga meningkatkan sekresi insulin 4. Preparat farmalologik : Senyawa Sulfonilurea Tolbutamid

B. Mekanisme Kerja Insulin

Kerja insulin dimulai ketika hormon tersebut terikat dengan sebuah reseptor glikoprotein yang spesifik pada permukaan sel sasaran. Kerja hormone insulin yang beragam dapat terjadi dalam waktu beberapa detik atau beberapa menit (kerja pengangkutan, fosforilasi protein, aktivasi dan inhibisi enzim, sintesis RNA) atau sesudah beberapa jam (kerja sintesis protein serta DNA dan pertumbuhan sel). Penelitian terhadap reseptor insulin telah dilakukan secara rinci sekali dengan menggunakan teknik biokimia dan DNA rekombinan. Reseptor ini merupakan sebuah heterodimer yang terdiri atas dua sub unit yang diberi symbol dan , dalam konfigurasi 22, yang dihubungkan dengan ikatan disulfide Kedua subunit mengalami proses glikosilasi yang ekstensi, dan pengeluaran asam sialat serta galaktosa menurunkan pengikatan insulin dan kerja insulin. Masing masing subunit glikoprtoin ini mempunyai struktur dan fungsi yang unik. Subunit dan (135 kDa) seluruhnya berada di luar sel (ekstraseluler) dan mengikat insulin yang mungkin lewat daerah (domain) yang kaya akan sistein. Subunit (95 kDa) merupakan protein trans-membran yang melaksanakan fungsi sekunder yang utama pada sebuah reseptor, yakni transduksi sinyal. Bagian sitoplasma subunit mempunyai akivitas trirosin kinase dan tempat autoforsforilasi. Keduanya ini diperkirakan terlibat dalam transduksi sinyal dan kerja insulin (lihat dibawah). Kesamaan yang menakjubkan antara tiga buah reseptor dengan fungsi yang sangat berbeda dilukiskan pada Gambar 2. Beberapa regio subunit sebenarnya memiliki homologi rangkaian dengan reseptor EGG. Reseptor insulin secara konstan disintesis serta diuraikan dan usia paruhnya adalah 7 -12 jam. Reseptor tersebut disintesis sebagai peptida rantai tunggal dalam retikulum endoplasma kasar dan dengan cepat mengalami glikolisasi dalam regio aparatus golgi. Prekursor rseptor insulin manusia mempunyai 1382 asam amino, dengan berat molekul 190.0000 dan terpecah hingga terbentuk subunit dan yang matur. Gen resepto inuslin manusia terletak pada kromosom 19. Resepto insulin ditemukan pada sebagian besar sel mamalia dengan konsentrasi sampai 20.000 per sel, dan sering pula terdapat pada sel yang secara khusus tidak diperkirakan sebagai sasaran insulin.

Insulin mempunyai seprangkat efek yang diketahui benar terhadap berbagai proses metabolik kendati juga terlibat dalam pertumbuhan dan replikasi sel (lihat atas) disamping dalam organogenesis serta difensiasi janin dan dalam perbaikan serta regenerasi jaringan. Struktur reseptor insulin dan kemampuan insulin yang berbeda untuk terikat dengan reseptor serta mencetuskan berbagai respons biologik, pada hakekatnya identik dalam semua sel dan semua spesies. Jadi, insulin babi selalu lebih efektif 10-20 kali daripada proisulin habit yang selanjutnya lebih efektif 10- 20 kali lipat daripada insulin marmut bahkan di dalam tubuh marmut itu sendiri. Reseptor insulin tampaknya sangat dilestarikan yang bahkan melebihi insulinnya sendiri. Kalau insulin terikat dengan reseptor, beberapa peristiwa akan terjadi (1). Terjadi perubahan bentuk reseptort (2), reseptor akan berikatan silang dan membentuk mikroagregat, 3). Reseptor akan mengalami penyatuan (intenalisasi) dan 4). Dihasilkan satu atau lebih sinyal. Kepentingan perubahan bentuk tersebut tidak diketahui dan interanlisasi mungkin merupakan sarana untuk mengendalikan konsentrasi serta pergantian reseptor. Dalam kondisi dengan kadar insulin yang tinggi,misalnya obesitas atau akromegaIi, jumlah reseptor insulin berkurang dan jaringan sasaran menjadi kurang peka terhadap insulin. Regulasi ke bawah ini terjadi akibat hilangnya reseptor oleh proses internalisasi yang dengan proses ini, kompleks reseptor insulin akan masuk ke dalam sellewat endositosis dalam vesike bersalut klatrin. Regulasi ke bawah menjelaskan bagian dari resistansi insulin pada obesitas dan diabetes melitus tipe II. Peranan utama insulin dalam metabolisme karbohidrat, lipid dan protein dapat dipahami paling jelas dengan memeriksa berbagai akibat defisiensi insulin pada manusia. Manifestasi utama penyakit diabetes melitus adalah hiperglikemia, yang terjadi akibat (1) berkurangnya jumlah glukosa yang masuk ke dalam sel ; 2). Berkurangnya penggunaan glukosa oleh pelbagai jaringan, dan 3) peningkatan produksi glukosa (glukoneogenesis) oleh hati

C. Poliuria, Polidypsia, dan Polifagia

Poluria, polidipsia dan penurunan berat badan sekalipun asupan kalorinya memadai, merupakan gejala utama defisiensi insulin. Bagaimana hal ini dijelaskan? Kadar glukosa plasma jarang melampaui 120 mg / dL pada manusia normal, kendati kadar yang jauh lebih tinggi selalu dijumpai pada pasien defisiensi kerja insulin. Setelah kadar terentu glukosa plasma dicapai (pada manusia umumnya > 180 mg jdl), tarat maksimal reabosrbsi glukosa pada tubulus renalis akan dilampaui, dan gula akan diekskresikan ke dalam urine (glikogusria). Volume urine meningkat akibat terjadinya diuersis osmotik dan kehilangan air yang bersifat obligatorik pada saat yang bersarnaan (poliuria), kejadian ini selanjutnya akan menimbulkan dehidrasi (hiperosmolaritas), bertambahnya rasa haus dan gejala banyak minum (oliipsia). Glikosuria menyebabkan kehilangan kalori yang cukup besar (4.'1 kal bagi setiap gram karbohidrat yang diekskresikan keluar), kehilangan ini, kalau ditambah lagi dengan deplesi jaringan otot and adiposa, akan mengakibatkan penurunan berat badan yang hebat kendati terdapat peningkatan selera makan (polifagia) dan asupan-kalori yang normal atau meningkat. Sintesis protein akan menurun dalam keadaan tanpa insulin dan keadaan Ini sebagian terjadi akibat berkurangnya pengangkutan asam amino ke dalam otot (asam

amino berfungsi sebagai substrat glukoneogenik). Jadi, orang yang kekurangan insulin berada dalam keseimbangan nitrogen yang negatif. Kerja antilipolisi insulin hilang seperti halnya efek lipogenk yang dimiliknya, dengan demikian, kadar asam lemak plasma akan meninggi. Kalau kemampuan hati untuk mengakosidasi asam lemak terlampaui, maka senyawa asam hidroksibutirat dan asam asetoasetat akan bertumpuk (ketosis). Mula mula penderita dapat mengimbangi pengumpulan asam organik ini dengan meningkatan pengeluaran CO2 lewat sistem respirasi, namun bila keadaan ini tidak dikendalikan dengan pemberian insulin, maka akan terjadi asidosi metabolic dan pasien akan meninggal dalam keadaan koma diabetik.

D. Efek pada Penggunaan Glukosa.

Insulin mempengaruhi penggunaan glukosa intrasel lewat sejumlah cara, seperti dilukiskan di bawah. Pada orang yang normal, sekitar separuh dari glukosa yang dimakannya akan diubah menjadi energi lewat lintasan glikolisis dan sekitar separuh lagi disimpan sebagai lemak atau glikogen. Glikolisi akan menurun dalam keadaan tanpa insulin, dan proses anabolik glikogenesi serta lipogensis akan terhalang. Sebenarnya, hanya 5% dari jumlah glukosa yang dikonsumsi, diubah menjadi lemak pada penderita diabetes yang kekurangan hormon insulin. Hormon insulin meningkatkan glikolisis hepaik dengan menaikkan aktivitas dan jumlah beberapa enzim yang penting termasuk glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvat kinase. Bertambahnya glikolisis akan meningkatkan penggunaan glukosa dan dengan demikian secara tidak langsung menurunkan pelepasan glukosa ke dalam plasma. Insulin juga menurunkan aktivitas glukosa 6-fosfatase, yaitu suatu enzim yang ditemukan dalam hati tetapi tidak terdapat pada otot. Karena glukosa 6 fosfat tidak dapat keluar dari membran plasma, kerja insulin ini mengakibatkan retensi glukosa dalam sel hati. Dalam otot skeletal, insulin meningkatkan aliran masuk glukosa lewat pengangkut dan juga menaikkan kadar enzim heksokinase II yang melakukan fosforilasi pada glukosa serta memulai metabolisme glukosa. Insulin merangsang lipogenesis dalam jaringan adiposa dengan 1). Menyediakan asetil KoA dan NADPH yang diperlu kan bagi sintesis asam lemak , 2).Mempertahankan kadar normal enzim asetil Ko-A karboksilase, yang mengkatalisasi konversi asetil-KoA menjadi malonil-KOA, dan 3) menyediakan gliserol yang terlibat dalam sintesis triasilgliserol. Pada keadaan defisiensi insulin, semua ini akan menurun, dengan demikian, lipogenesis juga akan menurun. Sebab lain yang menimbulkan penurunan lipogensis pada defisensi insulin adalah pelepasan asam lemak dalam jumlah besar akibat pengaruh beberapa hormon yang tidak dilawan oleh insulin, pelepasan asam lemak ini akan menimbulkan hambatan umpan balik terhadap proses sintesisnya sendiri lewat penghambatan enzim asetil KoA karboksilase. Dengan demikian efek netto insulin terhadap lemak bersifat nabolik. Kerja akhir insulin terhadap penggunaan glukosa melibatkan proses anabolik lainnya. Dalam hati dan otot, insulin meransang konversi glukosa menjadi glukosa 6-fosfat (masing-masing dengan kerja enzi mg luokinase dan heksokinase II), yang kemudian mengalami isomerisasi menjadi glukosa I -fosafat dan disatukan kedalam glikogen oleh enzim glikogen sintase yang aktifitasnya dirangsang oleh insulin. Kerja ini bersifat ganda dan tidak langsung. Insulin menurunkan kadar cAMP dengan mengaktifkan fosfodiesterase.

Karena fosforilasi yang tergantung pada cAMP meniadakan keaktifan enzim glikogen sintase, kadar nukleotida yang rendah ini memungkinkan enzim tersebut untuk tetap berada dalam bentuk aktif. Insulin juga mengaktifkan enzim fosfatase yang melaksanakan reaksi derfoforilsi glikogen sintease sehingga mengakibatkan aktivasi enzim ini. Akhirnya,insulin menghambat fosforilase dengan suatu mekanisme yang melibatkan cAMP dan fosfatase seperti diuraikan di atas, dan hal ini mengurangi pembebasan glukosa dari glikogen. Efek netto insulin terhadap metabolisme glikogen, juga bersifat anabolik.

E. Efek Terhadap Metabolisme Lipid.

Kerja lipogenik insulin telah dibicrakan dalam konteks mengenai penggunaan glukosa. Insulin juga merupakan inhibitor kuat proses lipolisi dalam hati serta jaingan adiposa dan dengan demikian memiliki efek anabolik tak langsung. Hal ini sebagian disebabkan oleh kemampuan insulin untuk menurunkan kadar cAMP (yang dalam jaringan ini ditingkatkan oleh homon lipolitik gluokagon dan epinefrin) tetapi juga oleh kenyataan bahwa insulin juga menghambat aktivitas enzim lipase yang peka terhadap kerja hormon Inhibisi ini agaknya disebabkan oleh akitasi fosfatase yang melakukan reaksi defosforilasi dan dengan demikian meniadakan keaktifan enzim lipase atau enzim protein kinase yang bergantung pada cAMP. Karena itu, insulin menurunkan kadar asam lemak bebas yang berbeda. Hal ini turut menghasilkan kerja insulin terhadap metabolisme karbohidrat, mengingat asam lemak menghambat glikolisis pada beberapa tahap dan menstimulasi glukoneogeneis. Jadi, pengaturan metabolic tidak dapat dibicarakan dalam konteks suatu hormon atau metabolit yang tunggal. Proses pengaturan merupakan proses yang kompleks dimana aliran suatu lintasan tertentu terjadi akibat interaksi sejumlah hormon dan metabolit. Diubah menjadi energi (glikolisis). Glukosa yang dimakan diubah menjadi lemak diubah menjadi glikogen Pada pasien defisiensi insulin akan terjadi peningkatan aktifitas enzim lipase yang mengakibatkan penggalakan lipolisis dan peningkatan konsentrasi asam lemak bebas dalam plasma serta hati. Kadar gluakon juga meningkat pada pasien ini dan hal ini menggiatkan pelepasan asam lemak bebas. Glukagon melawan sebagian besar kerja insulin, dan keadaan metabolisme pada diri seorang penderita diabetes merupakan pencerminan kadar relatif glukagon dan insulin. Sebagian asam lemak bebas dimetabolisasi menjadi asetil KoA (pembalikan lipogenesis). Dan kemudian menjadi CO2 dn H2o lewat siklus asam sitrat. Pada pasien defisiensi insulin, kapasitas proses ini dengan cepat akan dilampaui dan asetil KoA akan diubah menjadi asetoasetil KoA serta kemudian Insulin tampaknya mempengaruhi pembentukan atau klirens VLDL serta LDL< menginRat kadar partikel ini dan sebagai konsekuensinya juga kadar kolesterol, sering mengalami kenaikan pada penderita diabetes yang tidak terkontrol. Percepatan proses ateroskleosis yang menjadi permasalahan serius pada banyak penderita diabetes, ditimbulkan oleh cacat metabolik ini.

Ardhito Budhijuwono / 2008060090