TINJAUAN PUSTAKA DEMAM BERDARAH DENGUE 1.

Definisi Demam dengue atau dengue fever (DF) dan demam berdarah dengue (DBD) atau dengue haemorrhagic fever (DHF) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue yang disebarkan oleh nyamuk aedes aegypti dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot atau nyeri sendi yang disertai leucopenia, ruam, limfadenopati, trombositopenia, dan diatesis hemoragik (Suhendro, 2006). Pada DBD terjadi perembesan plasma yang ditandai oleh hemokonsentrasi (peningkatan hematokrit) atau penumpukan cairan di rongga tubuh. Sindrom renjatan dengue (dengue shock syndrome) adalah demam berdarah dengue yang ditandai oleh renjatan/syok. 2. Epidemiologi Pada tahun 2005, virus dengue dan nyamuk aedes aegypti telah menyebar di daerah tropis dimana terdapat 2.5 miliar orang berisiko terkena penyakit ini di daerah endemik (Gubler, 2002).

Serotipe DEN3 merupakan jenis yang sering dihubungkan dengan kasus-kasus parah. Bali. Sehingga seseorang yang hidup di daerah endemis DHF dapat mengalami infeksi sebanyak 4 kali seumur hidupnya. infeksi dengue memiliki gejala klinis yang tidak spesifik. 1998). DEN-4. Ada 4 serotipe yaitu DEN-1. demam dengue menyebabkan angka kesakitan dan kematian lebih besar disbanding dengan infeksi arbovirus yang lainnya pada manusia.Secara umum. status imunitas dari setiap individu. berkisar dari demam biasa sampai penyakit perdarahan yang serius. Pada area endemik. tergantung dari aktifitas epidemiknya (WHO. Gejala yang tampak hanya seperti infeksi virus pada umumnya. Flavivirus merupakan virus dengan diameter 30 nm terdiri dari asam ribonukleat rantai tunggal dengan berat molekul 4x106 (Suhendro. . Virus ini termasuk genus flavivirus dari family Flaviviridae. Infeksi oleh salah satu jenis serotipe ini akan memberikan kekebalan seumur hidup tetapi tidak menimbulkan kekebalan terhadap serotipe yang lain. 2006). terutama pada anak-anak. Etiologi Demam dengue dan DHF disebabkan oleh virus dengue. 1997. 2000). 3. 4. faktor genetik dari pasien (WHO. yang termasuk dalam genus Flavivirus. Gubler. Faktor risiko yang penting dan berpengaruh terhadap proporsi pasien yang mengalami gejala yang berat selama transmisi endemik di antaranya strain dan serotipe virus yang menginfeksi. Depkes RI melaporkan bahwa pada tahun 2010 di Indonesia tercatat 14. DEN-3.dan NTB. Setiap tahun diperkirakan terdapat 50-100 juta kejadian infeksi dengue yang mana ratusan ribu kasus demam berdarah dengue terjadi.875 orang terkena DBD dengan kematian 167 penderita. keluarga Flaviviridae. DEN-2. Faktor Risiko Infeksi virus dengue pada manusia menyebabkan gejala dengan spektrum luas. Daerah yang perlu diwaspadai adalah DKI Jakarta. usia penderita.

status imunitas. seperti system komplemen. yang akan mengeluarkan substansi inflamasi. WC. pengeluaran sitokin. Faktor risiko penting pada DHF adalah serotipe virus. 2006). pot tanaman.Dengue adalah penyakit daerah tropis dan ditularkan oleh nyamuk Aedes aegypti. tempayan. Berdasarkan data yang ada. sumsum tulang. setelah memasuki tubuh akan melekat pada monosit dan masuk ke dalam monosit. Nyamuk ini adalah nyamuk rumah yang menggigit pada siang hari. Virus dengue (Aedes aegypti). dan barang-barang yang menampung air seperti kaleng. tempat minum burung. dan lain – lain. Mekanisme ini disebut mekanisme efektor. Selain itu masuknya virus dengue akan membangkitakn respons imun . Pada saat yang bersamaan sel monosit yang telah terinfeksi akan mengadakan interaksi dengan berbagai system humoral. usus. drum. limpa. Monosit yang mengandung virus menyebar ke hati. terdapat bukti yang kuat bahwa mekanisme imunopatologis berperan dalam terjadinya demam berdarah dengue dan sindrom renjatan dengue (Suhendro. Jarak terbang ± 100 meter Nyamuk betina bersifat ‘ multiple biters’ (mengigit beberapa orang karena sebelum nyamuk tersebut kenyang sudah berpindah tempat) Tahan dalam suhu panas dan kelembapan tinggi Patogenesis Patogenesis terjadinya demam berdarah dengue sampai saat ini masih diperdebatkan. Vektor utama penyakit DBD adalah nyamuk Aedes aegypti (diderah perkotaan) dan Aedes albopictus (didaerah pedesaan). Ciri-ciri nyamuk Aedes aegypti adalah : • • Sayap dan badannya belang-belang atau bergaris-garis putih Berkembang biak di air jernih yang tidak beralaskan tanah seperti bak mandi. dan tromboplastin yang mempengaruhi permeabilitas kapiler dan mengaktifasi faktor koagulasi. • • • 5. dan predisposisi genetis. dan terjadi viremia (mekanisme eferen). Kemudian terbentuk mekanisme aferen (penempelan beberapa segmen dari sehingga terbentuk reseptor Fc). dan faktor penderita seperti umur.

Aktifitas komplemen tersebut dapat memalui monnosa-binding protein. Interferon gamma akn mengaktivasi monosit sehingga disekresi berbagai mediator radang seperti TNF-α. termasuk menstimulasi sel B memproduksi antibodi dan aktivasi makrofag untuk menghancurkan virus dengue. demam berdarah dengue. 6. Untuk menghambat laju intervensi virus dengue. CD40L merupakan mediator penting terhadap berbagai fungsi efektor sel T helper. dekstruksi dan lisis virus dengue. interferon α dan interferon β berusaha mencegah replikasi virus dengue di intraselular. makrofag. Komponen berperan sebagai opsonin yang meningkatkan fagositosis. Limfosit T yang teraktivasi mengakibatkan ekspresi protein permukaan yang disebut ligan CD40. Limfosit T mengalami ekpresi oleh indikator berbagai molekul yang berperan sebagai regulator dan efektor. yang kemudian mengikat CD40 pada limfosit B. IL-6 dan histamin yang menyebabkan terjadinya disfungsi endotel dan terjadi kebocoran plasma. demam. Infeksi virus dengue menyebabkan aktivasi makrofag yang memfagositosis kompleks virus-antibodi non netralisasi sehingga virus bereplikasi di makrofag. maupun melaui antibody. IL-1. Peningkatan C3a dan C5a terjadi melalui aktivasi kompleks virus-antibodi yang dapat mengakibatkan terjadinya kebocoran plasma. Pada sisi lain limfosit B. pada system ini komplemen memegang peran utama. sel dendritik. atau syndrome syok dengue (SSD). Gambaran Klinis Manifestasi klinis infeksi virus dengue dapat bersifat asimptomatik. atau dapat berupa demam yang tidak khas. PAF (platelet activating factor). sel plasma akan merespons melalui pembentukan antibodi.melalui system pertahanan alamiah (innate immune system). Terjadinya infeksi makrofag oleh virus dengue menyebabkan aktivasi T helper dan T sitotoksik sehingga diproduksi limfokin dan interferon gamma. sel endotel serta mengaktivasi berbagai tersebut. .

ketiak. juga bisa terjadi perdarahan hidung. dan hapusan darah tepi untuk melihat adanya limfositosis relative disertai gambaran limfosit plasma biru. yang diikuti oleh fase kritis selam 2-3 hari. 7. 2004). Diangnosis pasti didapatkan dari hasil isolasi virus dengue (cell culture) ataupun deteksi antigen virus RNA dengue dengan teknik RT-PCR (Reverse . Bintik-bintik perdarahan di kulit sering terjadi. Laboratorium Pemeriksaan darah yang rutin dilakukan untuk menapis pasien tersangka demam dengue adalah melalui pemeriksaan kadar hemoglobin. perdarahan dari saluran cerna dan perdarahan dalam urin. jumlah trombosit. 2006). Langkah Diagnostik Diagnosis dari infeksi dengue dapat ditegakkan melalui tes laboratorium dengan cara mengisolasi virus.Pada umumnya pasien mengalami fase demam selama 2-7 hari. ditandai oleh : • demam tinggi yang terjadi tiba-tiba • manifestasi perdarahan • hepatomegali/pembesaran hati kadang-kadang terjadi syok manifestasi perdarahan pada DHF dimulai dari tes torniquet positif dan bintik-bintik perdarahan di kulit (ptechiae). wajah dan gusi. tidak enak di ulu hati. perdarahan gusi. akan tetapi mempunyai risiko untuk terjadi renjatan jika tidak mendapat pengobatan yang adekuat (Suhendro. Pada waktu fase ini pasien sudah tidak demam. Ptechiae ini bisa terlihat di seluruh anggota gerak. DHF adalah komplikasi serius dengue yang dapat mengancam jiwa penderitanya. nyeri di tulang rusuk kanan dan nyeri seluruh perut. kadang disertai bintik-bintik perdarahan di farings dan konjungtiva. atau dengan mendeteksi antibody pada serum pasien (Guzman. Langkah diagnostik demam dengue dapat dilakukan melalui: a. hematokrit. Penderita juga sering mengeluh nyeri menelan. mendeteksi sequence RNA-spesifik virus dengue dengan tes amplifikasi nukleotida.

hari ke 2 (infeksi menghilang setelah 60-90 hari sekunder). yaitu: • NS1 Antigen NS1 dapat terdeteksi pada awal demam hari pertama sampai hari kedelapan.Transcriptase Polymerase Chain Reaction). IgM maupun IgG lebih banyak. Parameter laboratorium yang dapat diperiksa antara lain : • Leukosit Dapat normal atau menurun.Dimer atau FDP pada keadaan yang dicurigai terjadi perdarahan atau kelainan pembekuan darah. saat ini tes serologis yang mendeteksi adanya antibody spesifik terhadap dengue berupa antibody total. • Hematokrit Kebocoran plasma dibuktikan peningkatan hematokrin ≥ 20% dari hematokrin awal. Fibrinogen. . APTT. Sensitivitas sama tingginya dengan spesitifitas gold standart kultur IgM muncul pada hari ke 3-5. IgG terdeteksi mulai hari ke 14 (infeksi primer). namun karena teknik yang lebih rumit. meningkat sampai minggu ke 3. umumnya dimulai pada hari ke-3 demam • Hemostasis Dilakukan pemeriksaan AP. • Protein/albumin Dapat terjadi hipoalbuminemia akibat kebocoran plasma • Elektrolit Sebagai parameter pemantauan pemberian cairan • Serelogi Dilakukan pemeriksaan serologi IgM dan IgG terhadap dengue. • Trombosit Umumnya terdapat trombositopenia pada hari ke 3-8. D. Mulai hari ke 3 dapat ditemukan limfositosis relative (>45% dari leukosit) disertai adanya lifosit plasma biru (LPB) > 15% dari jumlah total leukosit pada fase syok akan meningkat.

DBD I artralgia Gejala diatas. timbul gejala prodormal yang tidak khas. efusi pleura dapat dijumpai kedua hemitoraks. tdk ada kebocoran plasma • Serologi dengue (+) ditambah dgn uji (<100. nyeri retro-orbital. bendung (+) II Gejala diatas. nyeri tulang. dapat dilihat pada table berikut: DD/DBD DD Derajat Gejala Demam disertasi 2 atau lebih tanda : sakit kepala. Masa inkubasi dalam tubuh mausia sekitar 4-6 hari (rentang 3-14 hari). Klasifikasi derajat penyakit Infeksi Virus Dengue. terutama pada hematoraks kanan tetapi apabila terjadi perembesan plasma hebat. Trombositopenia ada kebocoran plasma Trombositopenia Lab • Leukopenia • Trombositopenia. Asites dan efusi pleura dapat pula dideteksi dengan pemeriksaan USG. bukti . belakang dan perasaan lelah. nyeri tulang belakang dan perasaan lelah. seperti nyeri kepala. 8.000). b. Diagnosis Masa inkubasi dalam tubuh manusia sekitar 4-6 hari (rentang 3-14 hari). Hasil negatif antigen NS1 tidak menyingkirkan adanya infeksi virus dengue. Pemeriksaan Radiologis Pada foto dada didpatkan efusi pleura.virus. Pemeriksaan foto rontgen dada sebaiknya dalam posisi lateral dekubitus kanan (pasien tidur pada sisi badan sebelah kanan). mialgia. timbuk gejala prodormal yag tidak khas seperti nyeri kepala.

bukti ada kebocoran plasma Trombositopenia (<100.000). bukti ada kebocoran plasma terukur Sementara untuk diagnosis Sindrom Syok Dengue (SSD) adalah ditemukannya semua kriteria di atas untuk DBD disertai kegagalan sirkulasi dengan manifestasi nadi yang cepat dan lemah. tekanan darah turun (≤20 mmHg). bukti ada kebocoran plasma Trombositopenia (<100.ditambah dgn perdarahan III spontan Gejala diatas ditambah dengan kegagalan sirkulasi (kulit dingin dan lembab. Seseorang yang tersangka menderita DBD Unit Gawat Darurat dilakukan . Tata Laksana Protokol dibagi dalam 5 kategori : 1.000). Protokol 1: Penanganan Tersangka (Probable) DBD Dewasa tanpa Syok Protokol ini digunakan sebagai petunjuk dalam pemberian pertolongan pertama pada penderita DBD atau yang diduga DBD di Instalasi Gawat Darurat dan juga dipakai sebagai petunjuk dalam memutuskan indikasi rawat. kulit dingin dan lembab serta gelisah. hipotensi dibandingkan standar sesuai umur.000). 9. serta IV gelisah) Syok berat disertai dengan tekanan darah dan nadi tidak (<100.

Ht tiap 24 jam: • Bila Hb. hematokrin (Ht).000 jumlah pemberian cairan tetap seperti rumus diatas tetapi pemantauan Hb. Pada keadaan ini terapi awal pemberian cairan adalah . leukosit dan trombosit tiap 24 jam) atau bila keadaan penderita memburuk segera kembali ke Unit Gawat Darurat. trombo dilakukan tiap 12 jam. Pemberian Cairan pada Tersangka DBD Dewasa di Ruanag Rawat Pasien yang tersangka DBD tanpa perdarahan spontan dan masih dan tanpa syok maka di ruang rawat diberikan cairan infus kristaloid dengan jumlah seperti rumus berikut ini : Volume cairan kristaloid / hari yang diperkukan.pemeriksaan hemonglonin (Hb). Ht meningkat > 20% dan trombosit <100. Protokol 3. Ht. Ht meningkan 10-20% dan tombosit < 100. dan trombosit. bila : • Hb.000.000 maka pemberian cairan sesuai dengan protocol penatalaksanaan DBD dengan peningkatan Ht >20%. 3. Protokol 2. Ht normal tetapi trombosit . Ht meningkat dan tombosit normal atau turun juga dianjurka untuk dirawat 2. pasien dapat dipulangkan dengan anjuran kontrol atau berobat jalan ke Poliklinik dalam waktu 24 jam berikutnya (dilakukan pemriksaan Hb. 100. • Bila Hb.000 dianjurkan untuk dirawat • Hb. Ht. sesuai rumus berikut : 1500+ (20 x (BB dalam kg – 20 ) Setelah pemberian cairan dilakukan dilakukan pemberian Hb.000-150. Ht dan trombosit normal atau trombosit antara 100. • Hb. Penatalaksaan DBD dengan Peningkatan Ht > 20% Meningkatnya Ht > 20% menunjukkan bahwa tubuh mengalami defisit cairan sebanyak 5%.

nadi. Pemeriksaan TD. produksi urin meningkat maka jumlah cairan infuse dikurangimenjadi 5 ml/KgBB/jam. Dua jam kemudian dilakukan pemantauan kembali dan bila keadaan tetap menunjukkan perbaikkan maka jumlah cairan infuse dikurangi 3ml/KgBB/jam. Penatalaksaan Perdarahan Spontan pada DBD Dewasa Perdarahan spontan dan masif pada penderita DBD dewasa adalah : perdarahan hidung/epistaksis yang tidak terkendali walaupun telah diberikan tampon hidung. Bila terjadi perbaikkan perbaikan yang ditandai dengan tanda-tanda hematokrin turun. Pasien kemudian dipantau setelah 3-4 jam pemberian cairan. frekuensi nadi turun tekanan darah stabil. Protokol 4. yang ditndai dengan Ht dan nadi meningkat. perdarahan saluran cerna (hematemesis dan melena atau hematoskesia). Bila syok telah teratasi maka pemberian cairan dimulai lagi seperti terapi pemberian cairan 4. perdarahan saluran kencing ( hematuria.dengan memberikan infus cairan kristaloid sebanyak 6-7 ml/kg/jam. Bila dalam pemantauan keadaan tetap membaik cairan dapat dihentikan24-48 jam kemudian. Pada keadaan seperti ini jumlah dan kecepatan pemberian cairan tetap seperti keadaan DBD tanpa syok. Dua jam kemudian dilakukan pemantauan kembali dan bila keadaan menunjukkan perbaikkan maka jumlah cairan dikuarangi menjadi 5 ml/KgBB/jam tetapi bila keadaan tidak menunjukkan perbaikkan maka jumlaah cairan infuse dinaikkan 15ml/KgBB/jam dan bila dalam perkembangannya kondisi menjadi memburuk dan didapatkn tanda-tanda syok maka pasien ditananganisesuai protocol tatalaksana sindrom syok dengue pada dewasa. produksi urin menurun. tekanan nadi menurun < 20 mmHg. Apabila setelah pemberian terapi cairan awal 6-7 ml/KgBB/jam dalam tapi keadaan tetap tidak membaik. perdarahan otak atau perdarahan sembunyi dengan jumlah perdarahan sebanyak 4-5 ml/KgBB/jam. . maka kita harus menaikkan jumlah cairan infuse menjadi 10 ml/kgBB/jam.

kadar natrium. dan kulit tidak pucat srta dieresis 0. Penderita juga diberikan O2 2-4 liter/menit. Angka kematian SSD 10 kali lipat dibandingakan dengan penderita DBD tanpa renjatan. analisis gas darah. Bila dam waktu 60-120 menit keadaan tetap stabil pemberian cairan dikurangi 3 ml/kgBB/jam. Biala dalam waktu 60-120 menit keadaan tetap stabil pemberian cairan menjadi 5ml/kgBB/jam. serta ureum dan kreatinin.000/mm3 disertai atau tanpa KID 5. akral teraba hangat. dan trombosit sebaiknya diulang setiap 4-6 jam. Tatalaksanaan Sindrom Syok Dengue pada Dewasa Bila berhadapan dengan SSD maka hal pertama yang harus diingat adalah renjatan harus segera diatasi dan oleh karena itu penggantian cairan dilakukan intravaskuler yang hilang harus segera dilakukan. Bila 23-48 . hemostalisi. Ht. Taranfusi komponen darah diberikan sesuai indikasi. cairan kristaloid diguyur sebanyak 10-20ml/kgBB dan evaluasi 15-30 menit. FFP diberikan bila didapatkan defisiensi factor-faktor pembekuan darah (PT dan aPTT) yang memanjang). Pada fase awal. dan jumlah urin dilakukan sesering mungkin dengan kewaspadaan Hb.5-1 ml/kgBB/jam) jumlah cairan dikurangi 7 ml/kgBB/jam. Pada kasus SSD cairan kritaloid adalah pilihan utama yang diberikan. Pemberian heparin diberikan apabila secara klinis dan laboratoris didapatkan tanda-tanda koagulasi intravaskuler diseminata (KID). Dan renjatan dapat terjadi karena kerelambatan penderita DBD mendapat pertolongan. Bila renjatan telah teratasi ( ditandai dengan TD sistolik 100mmHg dan tekanan nadi > 20mmHg. Pemeriksaan yang harus dilakukan adalah pemeriksaan darah perifer lengkap (DPL). Transfusi trombosit hanya diberikan pada pasien DBD yang perdarahan spontan dan massif dengan jumlah tromboit <100. PRC diberikan bila nilai Hb kurang dari 10 g/dl.pernapasan. Protokol 5. kalium dan klorida. frekuensi nadi <100 x/menit dengan volume yang cukup.

infeksi sekunder. berarti terjadi perdarahan (internal bleeding) maka pada penderita diberikan transfuse darah segar 10ml/kgBB dan dapat diulang sesuai kebutuhan. dan pmberian dapat ditambah hingga jumlah maksimum 30ml/kgBB ( maksimal 1-1. anemia. maka pemberan cairan kristaloid dapat ditingkatkan menjadi 20-30ml/kgBB. . maka perhatikan nilai Ht. • Bila Ht menurun.5µ/hari) dengan sasaran tekanan vena sentral 1518cmH2O Bila keadaan belum teratasi harus diperhatikan dan dilakukan koreksi terhadap gangguan asam basa. dan kemudian dievaluasi setelah 20-30 menit. Bila keadaan tetap belum teratasi. Pemantauan DPL dipergunakan untuk pemantauan perjalanan penyakit.jam setelag renjatan teratasi tanda-tanda vital. Bila fase awal pemberian ternyata renjatan belum teratasi. pembesaran hati. nyeri tekan didaerah hipokondrium kana dan epigastrium serta jumlah dieresis (diusahakan 2ml/kgBB/jam). Pengawan dini tetap dilakukan tertama dalam 24 jam pertama sejak terjadi renjatan. hipoglikemia. hematokrin tetap stabil srta dieresis cukup maka pemberian cairan perinfus dihentikan. elektrolit. • Bila Ht meningkat berarti perembesan plasma masih berlangsung Pemberian koloid mula-mula diberikan 10-20ml. Bila tekanan vena sentral penderita sudah sesuai dengan target tetapu renjatan tetap belum teratasi maka dapat diberikan obat inotropik / vasopresor. diperlukan pemantauan tanda vital. maka pemberian cairan koloid merupakan pilihan.kgBB dan dievaluasi setelah 10-30 menit. Oleh karena itu untuk mengetahui apakah renjatan telah teratasi dengan baik. KID. Bila keadaan tetap belum teratasi maka pemantaun cairan dilakukan pemasangan kateter vena sentral.

Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Luby SP. 2004.Penyemprotan REFERENSI Epstein. Lin FY. et al: 1999. P. 2996. Data Surveilans tahun 1994. 2006. Am J Trop Med Hyg 62:644–648. 1. Crump JA.Menggunakan obat nyamuk (bakar. Sazawal S. Vo AH. oles) .Menggunakan kelambu . 1995 p43. Sinha A. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Elsevier Inc. sepat) 2.Program pemberantasan serang nyamuk (PSN) . Jakarta. Mintz ED: The global burden of typhoid fever. Departemen Kesehatan RI.10. menggantung baju) . .Tidak melakukan kebiasaan berisiko (tidur siang. 2000. Prognosis Pada DBD/DSS mortalitasnya cukup tinggi 11. Mekong Delta region of Vietnam. 37. Ditjen P2M Direktorat Epidemiologi dan Imunisasi Subdirektorat Surveilans. Pencegahan Kegiatan ini meliputi : Pembersihan jentik . Kumar R. Djoko. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam: Demam Tifoid. Phan VB. Pathogens. Bull World Health Org 82:346–353. Tropical Infection Disease Principles. Widodo. Typhoid fever in children aged less than 5 years. 2006. Lancet 354:734–737. Data Surveialns tahun 1996.18. and Practice: Typhoid Fever. Pencegahan gigitan nyamuk . et al: The epidemiology of typhoid fever inthe Dong Thap Province.Menggunakan ikan (cupang. Judith E. dan Stephen Hoffman.

Int J Infect Dis 8:69. 1997. Geneva. 1999. World Health Organization. October 18–20. DJ: Epidemic dengue/dengue hemorrhagic fever as a public health. Gubler DJ: Dengue and dengue hemorrhagic fever. 2002. World Health Organization: Strengthening implementation of the global strategy for dengue fever/dengue haemorrhagic fever prevention and control. 2000. Treatment and Control. 2006. dkk. . Guzman MG. Kouri G: Dengue diagnosis. World Health Organization. Suhendro. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Geneva. Clin Microbiol Rev 11:480. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam: Demam Berdarah Dengue.Gubler. social and economic problem in the 21st century. Trends Micriobiol 10:100. World Health Organization: Dengue Hemorrhagic Fever: Diagnosis. advances and challenges. 2nd ed. 1998. 2004. Report of the Informal Consultation.