Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi

Respon bawaan terhadap infeksi akibat induksi tergantung pada sitokin dan kemokin yang diproduksi sebagai respon terhadap pengenalan patogen. Kemokin adalah sekelompok molekul chemoattractant yang berperan utama dalam migrasi leukosit. Molekul adhesi juga berperan utama pada proses ini. Kemokin dan sitokin yang diturunkan dari makrofag memulai respon fagosit melalui penarikan dan produksi fagosit baru, dan produksi molekul opsonisasi tambahan melalui reaksi fase akut. Sitokin yang dikenal dengan interferon yang diinduksi oleh infeksi virus dan sel NK (Natural Killer) – semacam sel limfoid – diaktivasi oleh interferon dengan kontribusinya dalam pertahanan tubuh bawaan melawan virus dan patogen intraseluler lainnya. Innate-like lymphocites (ILLs) berkontribusi dalam respon cepat terhadap infeksi dengan bereaksi awal dan menggunakan segmen gen antigen-reseptor yang terbatas untuk membuat reseptor imunoglobulin dan reseptor sel T. Respon bawaan akibat induksi dapat membersihkan infeksi dengan tuntas atau menahan infeksi tersebut sementara respon adaptatif berkembang. Respon imunitas adaptatif menggunakan banyak mekanisme efektor yang sama dengan yang digunakan oleh sistem imunitas bawaan, tapi imunitas adaptatif dapat mengontrol mekanisme tersebut dengan lebih baik. Karena itu, sel T antigen spesifik mengaktivasi sifat mikrobisid dan sitokin-secreting dari makrofag, antibodi mengaktivasi komplemen, beraksi sebagai opsonin langsung untuk fagosit dan menstimulasi sel NK untuk mematikan sel yang terinfeksi. Sebagai tambahan, respon imun adaptatif menggunakan sitokin dan kemokin dalam cara yang serupa dengan respon bawaan, untuk menginduksi respon inflamasi yang menyebabkan influks antibodi dan efektor limfosit ke daerah infeksi.

2-23. Makrofag yang teraktivasi mensekresi sekelompok sitokin yang memiliki efek lokal dan efek jauh yang bervariasi. Sitokin adalah protein kecil (kurang lebih 25 kDa) yang dilepaskan oleh berbagai sel dalam tubuh, biasanya akibat respon terhadap stimulus, dan mereka menginduksi respon dengan berikatan dengan resptor spesifik. Mereka dapat beraksi dalam sifat autokrin, mempengaruhi sel yang melepaskan sitokin; dalam sifat parakrin, mempengaruhi sel-sel di dekatnya; dan beberapa sitokin cukup stabil untuk berperan dalam sifat endokrin, yang dapat mempengaruhi sel-sel yang letaknya jauh, meskipun hal ini tergantung pada kemampuan mereka untuk masuk dalam sirkulasi dan waktu paruh mereka dalam darah. Sitokin yang disekresi oleh makrofag sebagai respon terhadap patogen adalah sekelompok molekul dengan struktur yang bervariasi, termasuk di antaranya interleukin-1β (IL-1β), IL-6, IL-12, TNF-α, dan kemokin CXCL8 (dulu dikenal sebagai IL-8). Nama interleukin (IL) diikuti oleh angka, dilakukan untuk menetapkan standar nomenklatur untuk molekul yang disekresi dan yang beraksi pada leukosit.

respon yang tepat dapat diaktivasi secara selektif saat sitokin yang dilepaskan memulai fase lanjut dari pertahanan tubuh. yang juga berperan dalam imunitas bawaan dan adaptatif serta memiliki membran (membran-bound). berfungsi untuk menginduksi kemotaksis langsung pada sel responsif yang . yang meliputi hormon pertumbuhan dan juga banyak interleukin yang berperan dalam imunitas bawaan dan adaptatif. IL-12.44. Protein kecil yang baru-baru saja ditemukan. dengan prototipe TNF-α. Dengan cara ini. dan IL-1 dan IL-12 memiliki struktur yang berbeda. IL-6 termasuk dalam kelompok hematopoietin. CXCL8. 2-24.Ada dua kelompok struktural utama sitokin: kelompok hematopoietin. dan TNF-α Pengenalan berbagai kelas patogen oleh fagosit dan sel dendritik melibatkan signaling melalui berbagai reseptor. IL-6. TNF-α adalah bagian dari kelompok TNF. dan kelompok TNF. Semuanya memiliki efek lokal dan sistemik yang penting yang berkontribusi dalam imunitas bawaan dan adaptatif. dan menghasilkan beberapa variasi dari sitokin yang terinduksi. Kemokin yang dilepaskan oleh fagosit dan sel dendritik menarik sel ke daerah infeksi Di antara sitokin yang dilepaskan jaringan pada fase awal infeksi adalah kelompok sitokin chemoattractant yang dikenal dengan nama kemokin. Dari interleukin yang diturunkan dari makrofag. Gambar 2. Sitokin penting yang disekresi makrofag dalam respon terhadap produk bakteri termasuk IL-1β. .

Kemokin adalah kelompok protein dengan struktur serupa yang terikat pada reseptor kemokin. Gambar atas adalah CXCL8. termasuk di antaranya protein fotoreseptor rhodopsin dan reseptor lainnya.dekat. Beberapa kemokin juga berfungsi dalam perkembangan dan migrasi limfosit. Mereka juga mengawal limfosit pada imunitas adaptatif. Dulu dinamakan interleukin. Mereka dapat dilepaskan oleh berbagai tipe sel yang berbeda dan berperan dalam mengawal sel-sel yang terlibat dalam imunitas bawaan ke daerah infeksi. Fungsi kemokin terutama sebagai chemoattractant untuk leukosit. serta dalam angiogenesis (pertumbuhan pembuluh darah baru). dan sel efektor lain dari darah ke daerah infeksi. di mana interleukin-8 (sekarang dikenal sebagai CXCL8) adalah kemokin pertama yang dikenali dan merupakan tipikal dari kelompok ini. Gambar bawah adalah protein bakteri bacteriorhodopsin.45. . menarik monosit. tetapi mereka serupa dengan protein G berpasangan seven-span lain seperti rhodopsin dan reseptor asetilkolin muskarinik. netrofil. Struktur atom dari reseptor kemokin belum dapat dideterminasi. Gambar 2. dan reseptor mereka adalah protein transmembran seven-span yang memberikan sinyal melalui protein G berpasangan. Semua kemokin berhubungan dengan sekuens asam amino. Reseptor untuk kemokin adalah kelompok reseptor seven-span.

46.Gambar 2. Karakter beberapa kemokin .

atau peptida bakteri. dengan monosit dan sel dendritik muda ditarik kemudian. Kemokin seperti CXCL8 dam CCL2 berperan ganda pada penarikan sel. CXCL8 dan CCL2 memiliki fungsi yang serupa namun saling melengkapi: CXCL8 menginduksi netrofil untuk meninggalkan aliran darah dan bermigrasi ke jaringan sekitarnya. mengawal limfosit ke tujuannya pada daerah sel B di limpa. seperti silica. Kemokin CC lain seperti CCL5 dapat memicu terjadinya infiltrasi leukost ke jaringan. yang ditarik oleh kemokin yang berbeda-beda pula. Kemokin CXC terikat pada reseptor CXC. infeksi atau kerusakan fisik pada jaringan akan menyebabkan produksi gradien kemokin yang mengarahkan fagosit ke tempat yang dibutuhkan. yaitu CCR1-9. menginduksi migrasi mereka dari aliran darah untuk menjadi makrofag jaringan. Peptida fMLP yang diproduksi oleh bakteri adalah faktor kemotatik poten untuk selsel inflamasi. Dua kelompok kemokin beraksi pada set reseptor yang berbeda. baik dengan fragmen komplemen. Kemokin CC memicu migrasi monosit. terutama netrofil. dan agen-agen yang dapat menyebabkan kerusakan fisik. Reseptor fMLP juga merupakan reseptor protein G berpasangan. Netrofil adalah sel-sel pertama yang sampai ke daerah infeksi dalam jumlah besar. dan kemokin CXC. kebalikannya. kemokin memimpin migrasi leukosit sepanjang gradien molekul kemokin yang terikat pada matriks ekstraseluler dan permukaan sel endotel. jadi bukan hanya netrofil dan makrofag dibawa ke daerah potensi infeksi. netrofil yang terekspos pada CXCL8 dan . mengubah perputarannya menjadi ikatan yang stabil dengan memicu perubahan konformasi pada molekul adhesi yang dikenal sebagai integrin leukosit. Kemokin dapat diproduksi oleh berbagai tipe sel dalam respon terhadap produk bakteri. C3a. yaitu CXCR1-6. mereka berperan pada leukosit ketika berputar sepanjang sel endotel pada daerah inflamasi. Karena itu. Gradien ini meningkat konsentrasinya pada daerah infeksi. Secara khusus. seperti kemokin limfosit B. dan usus. Reseptor-reseptor ini diekpresikan pada tipe sel yang berbeda-beda. atau kristal urat. termasuk sel T efektor. bertindak pada monosit. CXC kemokin lain yang tidak memiliki motif ini. Secara umum. dimana residu dua sistein yang ekuivalen dipisahkan oleh asam amino tunggal. Kedua. Karena itulah dikatakan ada mekanisme yang serupa dalam menarik netrofil. C4a. kemokin.Anggota dari kelompok kemokin umunya terbagi dalam 2 kelompok – kemokin CC dengan dua sistein di dekat terminus amino. CCL2. alum. dan tipe sel lain. Sebagai tambahan. segera sebelum sistein pertama memulai migrasi netrofil. seperti reseptor pada kemokin dan fragmen komplemen C5a. tapi dalam prosesnya. CXCL8 adalah contoh dari tipe kemokin ini. Pertama. dulu dianggap berfungsi untuk menarik prekursor sel T ke timus dengan berikatan pada XCR1. Hal ini membuat leukosit dapat menyeberangi dinding pembuluh darah dengan proses ekstravasasi. Kemokin CC terikat pada reseptor kemokin CC yang berjumlah sembilan. mereka dipersenjatai untuk dapat melawan patogen yang akan mereka temui disana. Satu-satunya kemokin dengan hanya satu sistein (XCL1) awalnya disebut limfotaktin. peptida yang bertindak sebagai chemoattractant untuk netrofil dibuat oleh bakteri sendiri. limfosit. nodus limfatikus. kemokin CXC dengan motif tripeptida GluLeu-Arg muncul. Contohnya adalah CCL2. Komplemen peptida C5a dan kemokin CXCL8 dan CCL2 juga mengaktivasi sel target mereka masing-masing. virus.

Molekul-molekul adhesi yang terlibat dalam interaksi leukosit . LFA-2.sitokin TNF-α diaktivasi untuk menghasilkan radikal oksigen dan oksida nitrit serta untuk melepaskan lisosom. Kebanyakan molekul adhesi terutama pada leukosit. Karena itu. sehingga berkontribusi dalam pertahanan tubuh dan detruksi jaringan serta pembentukan pus pada daerah lokal. Kemokin tidak bertindak sendiri dalam penarikan sel. 2-25.47. leukosit functional antigens LFA-1. nama molekul adhesi ini tidak berhubungan dengan struktur mereka. Penarikan fagosit yang teraktivasi ke daerah infeksi adalah salah satu fungsi utama dari imunitas bawaan. dan LFA-3 sebenarnya adalah anggota dari dua keluarga protein yang berbeda. yang nantinya akan dikarakterisasi berdasarkan klon gennya. Kemokin juga membutuhkan aksi dari mediator vasoaktif untuk membawa leukosit ke dekat endotel pembuluh darah dan sitokin seperti TNF-α untuk menginduksi molekul adhesi yang diperlukan pada endotel. Gambar 2. Misalnya. Molekul adhesi sel mengatur interaksi antara leukosit dan sel endotel selama respon inflamasi. terutama yang terinfeksi dengan bakteri pyogen. dinamai berdasarkan efek antibodi monoklonal spesifik yang diarahkan terhadap mereka. Penarikan terjadi sebagai bagian dari proses inflamasi dan diperantarai oleh molekul adhesi sel yang diinduksi pada permukaan endotel pembuluh darah lokal.

yang dihasilkan oleh permukaan endotel lokal setelah produksi TNF-α oleh makrofag.48. sel endotel terutama mengekspresikan E-selectin. yang menginduksi eksternalisasi cepat dari granuler yang disebut Weibel-Palade Bodies dalam sel endotel. molekul adhesi dikelompokkan berdasarkan struktur molekulernya. khususnya netrofil.47. ICAM-1 kemudian terikat pada LFA-1 atau CR3 pada monosit dan PMN yang bersirkulasi.48). khususnya TNF-α. Ini digunakan oleh monosit yang bersirkulasi untuk keluar dari pembuluh dan ke jaringan. mRNA encoding E-selectin disintesa dan dalam 2 jam. Adhesi kuat antara leukosit dan sel endotel dipicu oleh induksi ICAM-1 pada endotel yang terinflamasi dan aktivasi perubahan konformasi LFA-1 dan CR3 yang terjadi akibat respon pengikatan kemokin oleh leukosit. Tahap selanjutnya pada penarikan leukosit tergantung pada adhesi yang lebih erat. Gambar 2. ekpresi lokal dari ICAM-1 diinduksi pada endotel pembuluh kecil di dekat atau dalam fokus infeksi. Migrasi monosit terjadi terus-menerus. Selectins adalah glikoprotein membran dengan domain lectin-like distal yang mengikat kelompok karbohidrat spesifik. saat eksposur pada TNF-α. CD11b:CD18). Ada tiga kelompok molekul adhesi yang penting untuk penarikan leukosit. Adhesi fagosit pada endotel vaskuler diperantarai oleh integrin . Granul ini mengandung P-selectin.Pada gambar 2. yang disebabkan oleh pengikatan molekul adhesi interseluler (ICAMs) endotel pada protein heterodinamik dari kelompol integrin leukosit. Aktivasi endotel dipengaruhi oleh interaksi dengan sitokin makrofag. Segera setelah P-selectin muncul di permukaan sel. Namun. dan keduanya berikatan pada ICAM-1 dan ICAM-2 (fig 2. Anggota kelompok ini diinduksi endotel yang teraktivasi dan menginisiasi interaksi leukosit-endotel dengan berikatan pada ligan oligosakarida fukosilat leukosit. Endotel memiliki ICAM-2 level rendah pada semua bed vaskulernya. Integrin leukosit yang berperan pada ekstravasasi adalah LFA-1 (juga dikenal sebagai CD11a:CD18) dan CR3 (reseptor komplemen tipe 3.

dan keduanya memiliki efek tambahan dalam . monosit bermigrasi terus-menerus ke dalam jaringan. Migrasi leukosit keluar dari pembuluh darah disebut ekstravasasi. awalnya netrofil dan kemudian monosit. Adanya P-selectin juga dapat diinduksi oleh eksposur TNF-α atau LPS. leukosit berada di tengah pembuluh darah kecil. pembuluh berdilatasi dan aliran darah yang lebih lambat membuat leukosit dapat keluar dari pusat pembuluh darah dan berinteraksi dengan endotel vaskuler. P-selectin muncul pada permukaan sel endotel dalam beberapa menit eksposur leukotriene B4. Tahap pertama melibatkan selectin.49. ke dalam daerah infeksi. dimana mereka berdiferensiasi menjadi makrofag. dimana aliran darah paling cepat. atau histamin. yang dilepaskan oleh sel mast sebagai respon terhadap C5a. terjadi dalam 4 tahap. Gambar 2. Selama respon inflamasi. Pada daerah inflamasi.2-26 Netrofil membuat gelombang sel pertama yang menyeberangi dinding pembuluh darah untuk memasuki daerah inflamasi Dalam kondisi normal. fragmen komplemen C5a. menarik sejumlah besar leukosit yang bersirkulasi. induksi molekul adhesi pada sel endotel oleh fokus infeksi. Bahkan tanpa adanya infeksi. Netrofil meninggalkan darah dan bermigrasi ke daerah infeksi dalam sebuah proses yang melibatkan interaksi adhesi yang diatur oleh sitokin turunan makrofag dan kemokin.

49). Netrofil bertindak sebagai efektor fagositik pada respon imun bawaan melalui reseptor yang mengopsonisasi atau menangkap agen infeksius dan komponen turunannya melalui pengenalan imun bawaan dan dengan pengenalan patogen secara langsung.menginduksi sintesis dari selectin kedua. Interaksi dari P-selectin dan E-selectin dengan glikoprotein leukosit membuat monosit dan netrofil menempel ke dinding pembuluh sehingga leukosit yang bersirkulasi dapat terlihat ‘berputar’ sepanjang endotel yang telah terkena sitokin. yang meningkatkan sifat adhesi netrofil. Interaksi ini membuat fagosit dapat menyelip di antara sel endotel. terikat pada reseptor kemokin spesifik pada leukosit dan memberi sinyal pada sel untuk memicu perubahan konformasi LFA-1 dan CR3 pada leukosit yang berputar. Pergerakan melalui membran dasar disebut diapedesis dan diapedesis ini mengakibatkan fagosit dapat masuk ke jaringan jaringan subendotelial. Tahap keempat dan terakhir dari ekstravasaisi adalah migrasi leukosit melalui jaringan dibawah pengaruh kemokin. Tahap ini melibatkan LFA-1 dan CR3. tapi CXCL8 atau kemokin lain yang terikat pada proteoglikan pada permukaan sel endotel. CXCL8 dilepaskan oleh makrofag yang pertama menghadapi patogen dan menarik netrofil. Pada tahap ketiga leukosit berekstravasasi atau menyeberang dinding endotel. yang akan muncul pada permukaan endotel sel beberapa jam setelahnya. Tahap kedua ini bergantung kepada interaksi antara integrin leukosit LFA-1 dan CR3 dengan molekul pada endotel seperti ICAM-1. 2-27 TNF-α adalah sitokin yang penting dalam memicu penahanan lokal infeksi tapi dapat menginduksi syok jika dilepaskan secara sistemik Mediator inflamasi juga menstimulasi sel endotel untuk menghasilkan protein yang memicu terjadinya pembekuan darah pada pembuluh kecil lokal. dan ICAM-2 (Gambar 2. dimana nantinya monosit akan ditarik melalui aksi kemokin seperti CCL2. Hasilnya leukosit menempel kuat pada endotel dan perputarannya berhenti. begitu pula interaksi adhesi lebih lanjut yang melibatkan molekul immunoglobulin-related yang disebut PECAM atau CD31. Influksnya biasanya memuncak dalam 6 jam pertama respon inflamasi. Saat sampai di daerah inflamasi. Kemokin seperti CXCL8 dan CCL2 diproduksi pada daerah infeksi dan terikat pada proteoglikan dalam maktriks ekstraseluler dan pada molekul yang sama pada permukaan sel endotel. LFA-1 dan CR3 biasanya menempel dengan lemah. yang kemudian membentuk gradien kemokin matrixassociated pada permukaan solid dimana leukosit dapat bermigrasi ke fokus infeksi (Gambar 2. Fagosit kemudian berpenetrasi ke membran dasar dengan bantuan enzim yang menghancurkan matriks protein ekstraseluler dari membran dasar.49). yang ada pada leukosit dan pada intercelluler junction sel endotel. yang masuk ke jaringan terinfeksi dalam jumlah besar pada tahap pertama dari respon induksi. yang juga dapat diinduksi pada sel endotel oleh TNF-α. netrofil dapat mengeliminasi banyak patogen melalui fagositosis. E-selectin. menutup dan memotong . Interaksi adhesi ini membuat interaksi yang lebih kuat pada tahap selanjutnya dalam migrasi leukosit.

namun dapat mengakibatkan efek merusak yang besar jika dilepaskan secara sistemik. cairan yang telah bocor ke dalam jaringan pada fase awal infeksi membawa patogen. . atau sepsis. via limfe ke nodus limfatik regional. Pelepasan sistemik TNF-α menyebabkan vasodilatasi. sehingga volume plasma menurun dan akhirnya terjadi syok.50. dimana respon imun adaptatif dapat diinisiasi. biasanya di dalam sel dendritik. Sebaliknya. Sekali infeksi menyebar ke aliran darah. dan daerah sistemik lain. mekanisme yang sama dimana TNF-α dapat secara efektif menahan infeksi lokal kemudian akan menjadi katastrofik (gambar 2. limpa. Pelepasan TNF-α oleh makrofag menginduksi efek protektif lokal. serta adanya pelepasan TNF-α oleh makrofag di hati. Hal ini penting dalam mencegah patogen masuk ke aliran darah dan menyebar melalui darah ke seluruh organ tubuh.aliran darah. Gambar 2. yang menyebabkan turunnya tekanan darah dan meningkatnya permeabilitas vaskuler. terutama dengan adanya infeksi pada aliran darah.50).