P. 1
Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi

Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi

|Views: 73|Likes:
Published by Nurul Ramadhanty

More info:

Published by: Nurul Ramadhanty on May 08, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

12/11/2012

pdf

text

original

Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi

Respon bawaan terhadap infeksi akibat induksi tergantung pada sitokin dan kemokin yang diproduksi sebagai respon terhadap pengenalan patogen. Kemokin adalah sekelompok molekul chemoattractant yang berperan utama dalam migrasi leukosit. Molekul adhesi juga berperan utama pada proses ini. Kemokin dan sitokin yang diturunkan dari makrofag memulai respon fagosit melalui penarikan dan produksi fagosit baru, dan produksi molekul opsonisasi tambahan melalui reaksi fase akut. Sitokin yang dikenal dengan interferon yang diinduksi oleh infeksi virus dan sel NK (Natural Killer) – semacam sel limfoid – diaktivasi oleh interferon dengan kontribusinya dalam pertahanan tubuh bawaan melawan virus dan patogen intraseluler lainnya. Innate-like lymphocites (ILLs) berkontribusi dalam respon cepat terhadap infeksi dengan bereaksi awal dan menggunakan segmen gen antigen-reseptor yang terbatas untuk membuat reseptor imunoglobulin dan reseptor sel T. Respon bawaan akibat induksi dapat membersihkan infeksi dengan tuntas atau menahan infeksi tersebut sementara respon adaptatif berkembang. Respon imunitas adaptatif menggunakan banyak mekanisme efektor yang sama dengan yang digunakan oleh sistem imunitas bawaan, tapi imunitas adaptatif dapat mengontrol mekanisme tersebut dengan lebih baik. Karena itu, sel T antigen spesifik mengaktivasi sifat mikrobisid dan sitokin-secreting dari makrofag, antibodi mengaktivasi komplemen, beraksi sebagai opsonin langsung untuk fagosit dan menstimulasi sel NK untuk mematikan sel yang terinfeksi. Sebagai tambahan, respon imun adaptatif menggunakan sitokin dan kemokin dalam cara yang serupa dengan respon bawaan, untuk menginduksi respon inflamasi yang menyebabkan influks antibodi dan efektor limfosit ke daerah infeksi.

2-23. Makrofag yang teraktivasi mensekresi sekelompok sitokin yang memiliki efek lokal dan efek jauh yang bervariasi. Sitokin adalah protein kecil (kurang lebih 25 kDa) yang dilepaskan oleh berbagai sel dalam tubuh, biasanya akibat respon terhadap stimulus, dan mereka menginduksi respon dengan berikatan dengan resptor spesifik. Mereka dapat beraksi dalam sifat autokrin, mempengaruhi sel yang melepaskan sitokin; dalam sifat parakrin, mempengaruhi sel-sel di dekatnya; dan beberapa sitokin cukup stabil untuk berperan dalam sifat endokrin, yang dapat mempengaruhi sel-sel yang letaknya jauh, meskipun hal ini tergantung pada kemampuan mereka untuk masuk dalam sirkulasi dan waktu paruh mereka dalam darah. Sitokin yang disekresi oleh makrofag sebagai respon terhadap patogen adalah sekelompok molekul dengan struktur yang bervariasi, termasuk di antaranya interleukin-1β (IL-1β), IL-6, IL-12, TNF-α, dan kemokin CXCL8 (dulu dikenal sebagai IL-8). Nama interleukin (IL) diikuti oleh angka, dilakukan untuk menetapkan standar nomenklatur untuk molekul yang disekresi dan yang beraksi pada leukosit.

Dari interleukin yang diturunkan dari makrofag. Dengan cara ini. Kemokin yang dilepaskan oleh fagosit dan sel dendritik menarik sel ke daerah infeksi Di antara sitokin yang dilepaskan jaringan pada fase awal infeksi adalah kelompok sitokin chemoattractant yang dikenal dengan nama kemokin. 2-24. IL-6. respon yang tepat dapat diaktivasi secara selektif saat sitokin yang dilepaskan memulai fase lanjut dari pertahanan tubuh. Semuanya memiliki efek lokal dan sistemik yang penting yang berkontribusi dalam imunitas bawaan dan adaptatif. dengan prototipe TNF-α. .44. berfungsi untuk menginduksi kemotaksis langsung pada sel responsif yang . dan IL-1 dan IL-12 memiliki struktur yang berbeda. yang meliputi hormon pertumbuhan dan juga banyak interleukin yang berperan dalam imunitas bawaan dan adaptatif.Ada dua kelompok struktural utama sitokin: kelompok hematopoietin. Sitokin penting yang disekresi makrofag dalam respon terhadap produk bakteri termasuk IL-1β. TNF-α adalah bagian dari kelompok TNF. dan menghasilkan beberapa variasi dari sitokin yang terinduksi. dan TNF-α Pengenalan berbagai kelas patogen oleh fagosit dan sel dendritik melibatkan signaling melalui berbagai reseptor. dan kelompok TNF. CXCL8. IL-12. Gambar 2. IL-6 termasuk dalam kelompok hematopoietin. yang juga berperan dalam imunitas bawaan dan adaptatif serta memiliki membran (membran-bound). Protein kecil yang baru-baru saja ditemukan.

Fungsi kemokin terutama sebagai chemoattractant untuk leukosit. Gambar bawah adalah protein bakteri bacteriorhodopsin. termasuk di antaranya protein fotoreseptor rhodopsin dan reseptor lainnya. tetapi mereka serupa dengan protein G berpasangan seven-span lain seperti rhodopsin dan reseptor asetilkolin muskarinik. Beberapa kemokin juga berfungsi dalam perkembangan dan migrasi limfosit. dan sel efektor lain dari darah ke daerah infeksi. serta dalam angiogenesis (pertumbuhan pembuluh darah baru). Struktur atom dari reseptor kemokin belum dapat dideterminasi. Kemokin adalah kelompok protein dengan struktur serupa yang terikat pada reseptor kemokin. Dulu dinamakan interleukin. Gambar atas adalah CXCL8. Gambar 2. Reseptor untuk kemokin adalah kelompok reseptor seven-span. di mana interleukin-8 (sekarang dikenal sebagai CXCL8) adalah kemokin pertama yang dikenali dan merupakan tipikal dari kelompok ini. menarik monosit. . netrofil. dan reseptor mereka adalah protein transmembran seven-span yang memberikan sinyal melalui protein G berpasangan. Mereka dapat dilepaskan oleh berbagai tipe sel yang berbeda dan berperan dalam mengawal sel-sel yang terlibat dalam imunitas bawaan ke daerah infeksi.dekat.45. Mereka juga mengawal limfosit pada imunitas adaptatif. Semua kemokin berhubungan dengan sekuens asam amino.

Karakter beberapa kemokin .Gambar 2.46.

kemokin CXC dengan motif tripeptida GluLeu-Arg muncul. tapi dalam prosesnya. Secara umum. Peptida fMLP yang diproduksi oleh bakteri adalah faktor kemotatik poten untuk selsel inflamasi. Kemokin dapat diproduksi oleh berbagai tipe sel dalam respon terhadap produk bakteri. C4a. virus. Kemokin CC memicu migrasi monosit. CXCL8 dan CCL2 memiliki fungsi yang serupa namun saling melengkapi: CXCL8 menginduksi netrofil untuk meninggalkan aliran darah dan bermigrasi ke jaringan sekitarnya.Anggota dari kelompok kemokin umunya terbagi dalam 2 kelompok – kemokin CC dengan dua sistein di dekat terminus amino. peptida yang bertindak sebagai chemoattractant untuk netrofil dibuat oleh bakteri sendiri. atau peptida bakteri. segera sebelum sistein pertama memulai migrasi netrofil. mereka berperan pada leukosit ketika berputar sepanjang sel endotel pada daerah inflamasi. kemokin. mengawal limfosit ke tujuannya pada daerah sel B di limpa. Dua kelompok kemokin beraksi pada set reseptor yang berbeda. baik dengan fragmen komplemen. limfosit. atau kristal urat. Hal ini membuat leukosit dapat menyeberangi dinding pembuluh darah dengan proses ekstravasasi. Kemokin seperti CXCL8 dam CCL2 berperan ganda pada penarikan sel. Reseptor-reseptor ini diekpresikan pada tipe sel yang berbeda-beda. Gradien ini meningkat konsentrasinya pada daerah infeksi. yang ditarik oleh kemokin yang berbeda-beda pula. Kemokin CC lain seperti CCL5 dapat memicu terjadinya infiltrasi leukost ke jaringan. Sebagai tambahan. yaitu CXCR1-6. Satu-satunya kemokin dengan hanya satu sistein (XCL1) awalnya disebut limfotaktin. dulu dianggap berfungsi untuk menarik prekursor sel T ke timus dengan berikatan pada XCR1. seperti reseptor pada kemokin dan fragmen komplemen C5a. dan agen-agen yang dapat menyebabkan kerusakan fisik. Netrofil adalah sel-sel pertama yang sampai ke daerah infeksi dalam jumlah besar. mereka dipersenjatai untuk dapat melawan patogen yang akan mereka temui disana. Komplemen peptida C5a dan kemokin CXCL8 dan CCL2 juga mengaktivasi sel target mereka masing-masing. termasuk sel T efektor. Pertama. Secara khusus. dimana residu dua sistein yang ekuivalen dipisahkan oleh asam amino tunggal. menginduksi migrasi mereka dari aliran darah untuk menjadi makrofag jaringan. infeksi atau kerusakan fisik pada jaringan akan menyebabkan produksi gradien kemokin yang mengarahkan fagosit ke tempat yang dibutuhkan. Kemokin CXC terikat pada reseptor CXC. Reseptor fMLP juga merupakan reseptor protein G berpasangan. Karena itu. dan tipe sel lain. alum. dengan monosit dan sel dendritik muda ditarik kemudian. dan usus. dan kemokin CXC. jadi bukan hanya netrofil dan makrofag dibawa ke daerah potensi infeksi. Kemokin CC terikat pada reseptor kemokin CC yang berjumlah sembilan. kemokin memimpin migrasi leukosit sepanjang gradien molekul kemokin yang terikat pada matriks ekstraseluler dan permukaan sel endotel. kebalikannya. bertindak pada monosit. Kedua. CXC kemokin lain yang tidak memiliki motif ini. nodus limfatikus. C3a. CCL2. CXCL8 adalah contoh dari tipe kemokin ini. terutama netrofil. Karena itulah dikatakan ada mekanisme yang serupa dalam menarik netrofil. Contohnya adalah CCL2. seperti silica. seperti kemokin limfosit B. netrofil yang terekspos pada CXCL8 dan . mengubah perputarannya menjadi ikatan yang stabil dengan memicu perubahan konformasi pada molekul adhesi yang dikenal sebagai integrin leukosit. yaitu CCR1-9.

dinamai berdasarkan efek antibodi monoklonal spesifik yang diarahkan terhadap mereka. 2-25. Molekul-molekul adhesi yang terlibat dalam interaksi leukosit . leukosit functional antigens LFA-1.47. Kemokin juga membutuhkan aksi dari mediator vasoaktif untuk membawa leukosit ke dekat endotel pembuluh darah dan sitokin seperti TNF-α untuk menginduksi molekul adhesi yang diperlukan pada endotel. Misalnya. Kemokin tidak bertindak sendiri dalam penarikan sel. sehingga berkontribusi dalam pertahanan tubuh dan detruksi jaringan serta pembentukan pus pada daerah lokal. Molekul adhesi sel mengatur interaksi antara leukosit dan sel endotel selama respon inflamasi. yang nantinya akan dikarakterisasi berdasarkan klon gennya. Penarikan terjadi sebagai bagian dari proses inflamasi dan diperantarai oleh molekul adhesi sel yang diinduksi pada permukaan endotel pembuluh darah lokal. dan LFA-3 sebenarnya adalah anggota dari dua keluarga protein yang berbeda. nama molekul adhesi ini tidak berhubungan dengan struktur mereka. Kebanyakan molekul adhesi terutama pada leukosit. terutama yang terinfeksi dengan bakteri pyogen. Gambar 2. Penarikan fagosit yang teraktivasi ke daerah infeksi adalah salah satu fungsi utama dari imunitas bawaan. LFA-2. Karena itu.sitokin TNF-α diaktivasi untuk menghasilkan radikal oksigen dan oksida nitrit serta untuk melepaskan lisosom.

Tahap selanjutnya pada penarikan leukosit tergantung pada adhesi yang lebih erat. Migrasi monosit terjadi terus-menerus. Namun. yang disebabkan oleh pengikatan molekul adhesi interseluler (ICAMs) endotel pada protein heterodinamik dari kelompol integrin leukosit. Selectins adalah glikoprotein membran dengan domain lectin-like distal yang mengikat kelompok karbohidrat spesifik. Integrin leukosit yang berperan pada ekstravasasi adalah LFA-1 (juga dikenal sebagai CD11a:CD18) dan CR3 (reseptor komplemen tipe 3. ekpresi lokal dari ICAM-1 diinduksi pada endotel pembuluh kecil di dekat atau dalam fokus infeksi.47. CD11b:CD18). molekul adhesi dikelompokkan berdasarkan struktur molekulernya. Ada tiga kelompok molekul adhesi yang penting untuk penarikan leukosit.48. mRNA encoding E-selectin disintesa dan dalam 2 jam. sel endotel terutama mengekspresikan E-selectin. Granul ini mengandung P-selectin. Anggota kelompok ini diinduksi endotel yang teraktivasi dan menginisiasi interaksi leukosit-endotel dengan berikatan pada ligan oligosakarida fukosilat leukosit. Gambar 2.48). Adhesi kuat antara leukosit dan sel endotel dipicu oleh induksi ICAM-1 pada endotel yang terinflamasi dan aktivasi perubahan konformasi LFA-1 dan CR3 yang terjadi akibat respon pengikatan kemokin oleh leukosit.Pada gambar 2. Ini digunakan oleh monosit yang bersirkulasi untuk keluar dari pembuluh dan ke jaringan. yang dihasilkan oleh permukaan endotel lokal setelah produksi TNF-α oleh makrofag. Aktivasi endotel dipengaruhi oleh interaksi dengan sitokin makrofag. khususnya TNF-α. yang menginduksi eksternalisasi cepat dari granuler yang disebut Weibel-Palade Bodies dalam sel endotel. Endotel memiliki ICAM-2 level rendah pada semua bed vaskulernya. dan keduanya berikatan pada ICAM-1 dan ICAM-2 (fig 2. Segera setelah P-selectin muncul di permukaan sel. Adhesi fagosit pada endotel vaskuler diperantarai oleh integrin . saat eksposur pada TNF-α. khususnya netrofil. ICAM-1 kemudian terikat pada LFA-1 atau CR3 pada monosit dan PMN yang bersirkulasi.

dimana aliran darah paling cepat. induksi molekul adhesi pada sel endotel oleh fokus infeksi. yang dilepaskan oleh sel mast sebagai respon terhadap C5a. P-selectin muncul pada permukaan sel endotel dalam beberapa menit eksposur leukotriene B4. Bahkan tanpa adanya infeksi. Selama respon inflamasi. awalnya netrofil dan kemudian monosit. leukosit berada di tengah pembuluh darah kecil. Pada daerah inflamasi. Tahap pertama melibatkan selectin. Adanya P-selectin juga dapat diinduksi oleh eksposur TNF-α atau LPS. Netrofil meninggalkan darah dan bermigrasi ke daerah infeksi dalam sebuah proses yang melibatkan interaksi adhesi yang diatur oleh sitokin turunan makrofag dan kemokin. ke dalam daerah infeksi. terjadi dalam 4 tahap.49. fragmen komplemen C5a. atau histamin.2-26 Netrofil membuat gelombang sel pertama yang menyeberangi dinding pembuluh darah untuk memasuki daerah inflamasi Dalam kondisi normal. Migrasi leukosit keluar dari pembuluh darah disebut ekstravasasi. dan keduanya memiliki efek tambahan dalam . monosit bermigrasi terus-menerus ke dalam jaringan. dimana mereka berdiferensiasi menjadi makrofag. Gambar 2. menarik sejumlah besar leukosit yang bersirkulasi. pembuluh berdilatasi dan aliran darah yang lebih lambat membuat leukosit dapat keluar dari pusat pembuluh darah dan berinteraksi dengan endotel vaskuler.

begitu pula interaksi adhesi lebih lanjut yang melibatkan molekul immunoglobulin-related yang disebut PECAM atau CD31. tapi CXCL8 atau kemokin lain yang terikat pada proteoglikan pada permukaan sel endotel. Interaksi ini membuat fagosit dapat menyelip di antara sel endotel. LFA-1 dan CR3 biasanya menempel dengan lemah. yang masuk ke jaringan terinfeksi dalam jumlah besar pada tahap pertama dari respon induksi. CXCL8 dilepaskan oleh makrofag yang pertama menghadapi patogen dan menarik netrofil. 2-27 TNF-α adalah sitokin yang penting dalam memicu penahanan lokal infeksi tapi dapat menginduksi syok jika dilepaskan secara sistemik Mediator inflamasi juga menstimulasi sel endotel untuk menghasilkan protein yang memicu terjadinya pembekuan darah pada pembuluh kecil lokal. yang juga dapat diinduksi pada sel endotel oleh TNF-α. Tahap kedua ini bergantung kepada interaksi antara integrin leukosit LFA-1 dan CR3 dengan molekul pada endotel seperti ICAM-1. Kemokin seperti CXCL8 dan CCL2 diproduksi pada daerah infeksi dan terikat pada proteoglikan dalam maktriks ekstraseluler dan pada molekul yang sama pada permukaan sel endotel. Saat sampai di daerah inflamasi. Pergerakan melalui membran dasar disebut diapedesis dan diapedesis ini mengakibatkan fagosit dapat masuk ke jaringan jaringan subendotelial. menutup dan memotong . Influksnya biasanya memuncak dalam 6 jam pertama respon inflamasi.49). yang meningkatkan sifat adhesi netrofil. dan ICAM-2 (Gambar 2. yang kemudian membentuk gradien kemokin matrixassociated pada permukaan solid dimana leukosit dapat bermigrasi ke fokus infeksi (Gambar 2. yang ada pada leukosit dan pada intercelluler junction sel endotel. Tahap keempat dan terakhir dari ekstravasaisi adalah migrasi leukosit melalui jaringan dibawah pengaruh kemokin. Interaksi adhesi ini membuat interaksi yang lebih kuat pada tahap selanjutnya dalam migrasi leukosit.menginduksi sintesis dari selectin kedua. Netrofil bertindak sebagai efektor fagositik pada respon imun bawaan melalui reseptor yang mengopsonisasi atau menangkap agen infeksius dan komponen turunannya melalui pengenalan imun bawaan dan dengan pengenalan patogen secara langsung.49). terikat pada reseptor kemokin spesifik pada leukosit dan memberi sinyal pada sel untuk memicu perubahan konformasi LFA-1 dan CR3 pada leukosit yang berputar. netrofil dapat mengeliminasi banyak patogen melalui fagositosis. Pada tahap ketiga leukosit berekstravasasi atau menyeberang dinding endotel. Tahap ini melibatkan LFA-1 dan CR3. Fagosit kemudian berpenetrasi ke membran dasar dengan bantuan enzim yang menghancurkan matriks protein ekstraseluler dari membran dasar. E-selectin. dimana nantinya monosit akan ditarik melalui aksi kemokin seperti CCL2. Hasilnya leukosit menempel kuat pada endotel dan perputarannya berhenti. Interaksi dari P-selectin dan E-selectin dengan glikoprotein leukosit membuat monosit dan netrofil menempel ke dinding pembuluh sehingga leukosit yang bersirkulasi dapat terlihat ‘berputar’ sepanjang endotel yang telah terkena sitokin. yang akan muncul pada permukaan endotel sel beberapa jam setelahnya.

namun dapat mengakibatkan efek merusak yang besar jika dilepaskan secara sistemik. yang menyebabkan turunnya tekanan darah dan meningkatnya permeabilitas vaskuler.aliran darah. dan daerah sistemik lain. Sekali infeksi menyebar ke aliran darah. Pelepasan TNF-α oleh makrofag menginduksi efek protektif lokal. Gambar 2. Hal ini penting dalam mencegah patogen masuk ke aliran darah dan menyebar melalui darah ke seluruh organ tubuh. serta adanya pelepasan TNF-α oleh makrofag di hati. via limfe ke nodus limfatik regional. Pelepasan sistemik TNF-α menyebabkan vasodilatasi.50. sehingga volume plasma menurun dan akhirnya terjadi syok. dimana respon imun adaptatif dapat diinisiasi. atau sepsis.50). biasanya di dalam sel dendritik. mekanisme yang sama dimana TNF-α dapat secara efektif menahan infeksi lokal kemudian akan menjadi katastrofik (gambar 2. cairan yang telah bocor ke dalam jaringan pada fase awal infeksi membawa patogen. terutama dengan adanya infeksi pada aliran darah. limpa. . Sebaliknya.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->