Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi

Respon bawaan terhadap infeksi akibat induksi tergantung pada sitokin dan kemokin yang diproduksi sebagai respon terhadap pengenalan patogen. Kemokin adalah sekelompok molekul chemoattractant yang berperan utama dalam migrasi leukosit. Molekul adhesi juga berperan utama pada proses ini. Kemokin dan sitokin yang diturunkan dari makrofag memulai respon fagosit melalui penarikan dan produksi fagosit baru, dan produksi molekul opsonisasi tambahan melalui reaksi fase akut. Sitokin yang dikenal dengan interferon yang diinduksi oleh infeksi virus dan sel NK (Natural Killer) – semacam sel limfoid – diaktivasi oleh interferon dengan kontribusinya dalam pertahanan tubuh bawaan melawan virus dan patogen intraseluler lainnya. Innate-like lymphocites (ILLs) berkontribusi dalam respon cepat terhadap infeksi dengan bereaksi awal dan menggunakan segmen gen antigen-reseptor yang terbatas untuk membuat reseptor imunoglobulin dan reseptor sel T. Respon bawaan akibat induksi dapat membersihkan infeksi dengan tuntas atau menahan infeksi tersebut sementara respon adaptatif berkembang. Respon imunitas adaptatif menggunakan banyak mekanisme efektor yang sama dengan yang digunakan oleh sistem imunitas bawaan, tapi imunitas adaptatif dapat mengontrol mekanisme tersebut dengan lebih baik. Karena itu, sel T antigen spesifik mengaktivasi sifat mikrobisid dan sitokin-secreting dari makrofag, antibodi mengaktivasi komplemen, beraksi sebagai opsonin langsung untuk fagosit dan menstimulasi sel NK untuk mematikan sel yang terinfeksi. Sebagai tambahan, respon imun adaptatif menggunakan sitokin dan kemokin dalam cara yang serupa dengan respon bawaan, untuk menginduksi respon inflamasi yang menyebabkan influks antibodi dan efektor limfosit ke daerah infeksi.

2-23. Makrofag yang teraktivasi mensekresi sekelompok sitokin yang memiliki efek lokal dan efek jauh yang bervariasi. Sitokin adalah protein kecil (kurang lebih 25 kDa) yang dilepaskan oleh berbagai sel dalam tubuh, biasanya akibat respon terhadap stimulus, dan mereka menginduksi respon dengan berikatan dengan resptor spesifik. Mereka dapat beraksi dalam sifat autokrin, mempengaruhi sel yang melepaskan sitokin; dalam sifat parakrin, mempengaruhi sel-sel di dekatnya; dan beberapa sitokin cukup stabil untuk berperan dalam sifat endokrin, yang dapat mempengaruhi sel-sel yang letaknya jauh, meskipun hal ini tergantung pada kemampuan mereka untuk masuk dalam sirkulasi dan waktu paruh mereka dalam darah. Sitokin yang disekresi oleh makrofag sebagai respon terhadap patogen adalah sekelompok molekul dengan struktur yang bervariasi, termasuk di antaranya interleukin-1β (IL-1β), IL-6, IL-12, TNF-α, dan kemokin CXCL8 (dulu dikenal sebagai IL-8). Nama interleukin (IL) diikuti oleh angka, dilakukan untuk menetapkan standar nomenklatur untuk molekul yang disekresi dan yang beraksi pada leukosit.

IL-6 termasuk dalam kelompok hematopoietin. dan kelompok TNF. respon yang tepat dapat diaktivasi secara selektif saat sitokin yang dilepaskan memulai fase lanjut dari pertahanan tubuh. dengan prototipe TNF-α. 2-24. TNF-α adalah bagian dari kelompok TNF.Ada dua kelompok struktural utama sitokin: kelompok hematopoietin. dan IL-1 dan IL-12 memiliki struktur yang berbeda. yang meliputi hormon pertumbuhan dan juga banyak interleukin yang berperan dalam imunitas bawaan dan adaptatif. dan TNF-α Pengenalan berbagai kelas patogen oleh fagosit dan sel dendritik melibatkan signaling melalui berbagai reseptor. Dari interleukin yang diturunkan dari makrofag. Semuanya memiliki efek lokal dan sistemik yang penting yang berkontribusi dalam imunitas bawaan dan adaptatif. IL-12. yang juga berperan dalam imunitas bawaan dan adaptatif serta memiliki membran (membran-bound). Dengan cara ini. IL-6. . Kemokin yang dilepaskan oleh fagosit dan sel dendritik menarik sel ke daerah infeksi Di antara sitokin yang dilepaskan jaringan pada fase awal infeksi adalah kelompok sitokin chemoattractant yang dikenal dengan nama kemokin. berfungsi untuk menginduksi kemotaksis langsung pada sel responsif yang .44. Protein kecil yang baru-baru saja ditemukan. dan menghasilkan beberapa variasi dari sitokin yang terinduksi. Gambar 2. CXCL8. Sitokin penting yang disekresi makrofag dalam respon terhadap produk bakteri termasuk IL-1β.

Gambar bawah adalah protein bakteri bacteriorhodopsin. di mana interleukin-8 (sekarang dikenal sebagai CXCL8) adalah kemokin pertama yang dikenali dan merupakan tipikal dari kelompok ini. Beberapa kemokin juga berfungsi dalam perkembangan dan migrasi limfosit. Struktur atom dari reseptor kemokin belum dapat dideterminasi. dan reseptor mereka adalah protein transmembran seven-span yang memberikan sinyal melalui protein G berpasangan. dan sel efektor lain dari darah ke daerah infeksi.45. . Semua kemokin berhubungan dengan sekuens asam amino. Fungsi kemokin terutama sebagai chemoattractant untuk leukosit.dekat. Dulu dinamakan interleukin. termasuk di antaranya protein fotoreseptor rhodopsin dan reseptor lainnya. menarik monosit. Mereka dapat dilepaskan oleh berbagai tipe sel yang berbeda dan berperan dalam mengawal sel-sel yang terlibat dalam imunitas bawaan ke daerah infeksi. tetapi mereka serupa dengan protein G berpasangan seven-span lain seperti rhodopsin dan reseptor asetilkolin muskarinik. Gambar atas adalah CXCL8. serta dalam angiogenesis (pertumbuhan pembuluh darah baru). netrofil. Kemokin adalah kelompok protein dengan struktur serupa yang terikat pada reseptor kemokin. Mereka juga mengawal limfosit pada imunitas adaptatif. Gambar 2. Reseptor untuk kemokin adalah kelompok reseptor seven-span.

Gambar 2. Karakter beberapa kemokin .46.

Anggota dari kelompok kemokin umunya terbagi dalam 2 kelompok – kemokin CC dengan dua sistein di dekat terminus amino. Hal ini membuat leukosit dapat menyeberangi dinding pembuluh darah dengan proses ekstravasasi. kemokin. dan tipe sel lain. Kemokin CC lain seperti CCL5 dapat memicu terjadinya infiltrasi leukost ke jaringan. CXCL8 dan CCL2 memiliki fungsi yang serupa namun saling melengkapi: CXCL8 menginduksi netrofil untuk meninggalkan aliran darah dan bermigrasi ke jaringan sekitarnya. Secara umum. Komplemen peptida C5a dan kemokin CXCL8 dan CCL2 juga mengaktivasi sel target mereka masing-masing. Gradien ini meningkat konsentrasinya pada daerah infeksi. Satu-satunya kemokin dengan hanya satu sistein (XCL1) awalnya disebut limfotaktin. Kedua. terutama netrofil. Pertama. kemokin memimpin migrasi leukosit sepanjang gradien molekul kemokin yang terikat pada matriks ekstraseluler dan permukaan sel endotel. Netrofil adalah sel-sel pertama yang sampai ke daerah infeksi dalam jumlah besar. CCL2. atau peptida bakteri. limfosit. seperti silica. mengawal limfosit ke tujuannya pada daerah sel B di limpa. Kemokin CXC terikat pada reseptor CXC. Kemokin CC memicu migrasi monosit. mengubah perputarannya menjadi ikatan yang stabil dengan memicu perubahan konformasi pada molekul adhesi yang dikenal sebagai integrin leukosit. Dua kelompok kemokin beraksi pada set reseptor yang berbeda. C4a. peptida yang bertindak sebagai chemoattractant untuk netrofil dibuat oleh bakteri sendiri. Contohnya adalah CCL2. Secara khusus. Kemokin dapat diproduksi oleh berbagai tipe sel dalam respon terhadap produk bakteri. Reseptor-reseptor ini diekpresikan pada tipe sel yang berbeda-beda. baik dengan fragmen komplemen. Kemokin CC terikat pada reseptor kemokin CC yang berjumlah sembilan. nodus limfatikus. dan usus. Karena itulah dikatakan ada mekanisme yang serupa dalam menarik netrofil. bertindak pada monosit. Peptida fMLP yang diproduksi oleh bakteri adalah faktor kemotatik poten untuk selsel inflamasi. dan kemokin CXC. Karena itu. yaitu CCR1-9. C3a. termasuk sel T efektor. jadi bukan hanya netrofil dan makrofag dibawa ke daerah potensi infeksi. kemokin CXC dengan motif tripeptida GluLeu-Arg muncul. Kemokin seperti CXCL8 dam CCL2 berperan ganda pada penarikan sel. seperti kemokin limfosit B. dan agen-agen yang dapat menyebabkan kerusakan fisik. infeksi atau kerusakan fisik pada jaringan akan menyebabkan produksi gradien kemokin yang mengarahkan fagosit ke tempat yang dibutuhkan. menginduksi migrasi mereka dari aliran darah untuk menjadi makrofag jaringan. dulu dianggap berfungsi untuk menarik prekursor sel T ke timus dengan berikatan pada XCR1. kebalikannya. dengan monosit dan sel dendritik muda ditarik kemudian. alum. mereka berperan pada leukosit ketika berputar sepanjang sel endotel pada daerah inflamasi. CXC kemokin lain yang tidak memiliki motif ini. mereka dipersenjatai untuk dapat melawan patogen yang akan mereka temui disana. CXCL8 adalah contoh dari tipe kemokin ini. tapi dalam prosesnya. virus. yaitu CXCR1-6. Reseptor fMLP juga merupakan reseptor protein G berpasangan. atau kristal urat. segera sebelum sistein pertama memulai migrasi netrofil. dimana residu dua sistein yang ekuivalen dipisahkan oleh asam amino tunggal. yang ditarik oleh kemokin yang berbeda-beda pula. netrofil yang terekspos pada CXCL8 dan . seperti reseptor pada kemokin dan fragmen komplemen C5a. Sebagai tambahan.

nama molekul adhesi ini tidak berhubungan dengan struktur mereka. Penarikan terjadi sebagai bagian dari proses inflamasi dan diperantarai oleh molekul adhesi sel yang diinduksi pada permukaan endotel pembuluh darah lokal. sehingga berkontribusi dalam pertahanan tubuh dan detruksi jaringan serta pembentukan pus pada daerah lokal. terutama yang terinfeksi dengan bakteri pyogen. Molekul adhesi sel mengatur interaksi antara leukosit dan sel endotel selama respon inflamasi. 2-25. dinamai berdasarkan efek antibodi monoklonal spesifik yang diarahkan terhadap mereka. Karena itu. Kemokin juga membutuhkan aksi dari mediator vasoaktif untuk membawa leukosit ke dekat endotel pembuluh darah dan sitokin seperti TNF-α untuk menginduksi molekul adhesi yang diperlukan pada endotel. LFA-2. yang nantinya akan dikarakterisasi berdasarkan klon gennya. Kebanyakan molekul adhesi terutama pada leukosit.47. leukosit functional antigens LFA-1. Penarikan fagosit yang teraktivasi ke daerah infeksi adalah salah satu fungsi utama dari imunitas bawaan.sitokin TNF-α diaktivasi untuk menghasilkan radikal oksigen dan oksida nitrit serta untuk melepaskan lisosom. Kemokin tidak bertindak sendiri dalam penarikan sel. Misalnya. Molekul-molekul adhesi yang terlibat dalam interaksi leukosit . Gambar 2. dan LFA-3 sebenarnya adalah anggota dari dua keluarga protein yang berbeda.

CD11b:CD18). Adhesi fagosit pada endotel vaskuler diperantarai oleh integrin . Integrin leukosit yang berperan pada ekstravasasi adalah LFA-1 (juga dikenal sebagai CD11a:CD18) dan CR3 (reseptor komplemen tipe 3. Endotel memiliki ICAM-2 level rendah pada semua bed vaskulernya.47. Anggota kelompok ini diinduksi endotel yang teraktivasi dan menginisiasi interaksi leukosit-endotel dengan berikatan pada ligan oligosakarida fukosilat leukosit. Granul ini mengandung P-selectin. Aktivasi endotel dipengaruhi oleh interaksi dengan sitokin makrofag. saat eksposur pada TNF-α. Gambar 2. sel endotel terutama mengekspresikan E-selectin. Selectins adalah glikoprotein membran dengan domain lectin-like distal yang mengikat kelompok karbohidrat spesifik. molekul adhesi dikelompokkan berdasarkan struktur molekulernya. yang dihasilkan oleh permukaan endotel lokal setelah produksi TNF-α oleh makrofag. Segera setelah P-selectin muncul di permukaan sel. dan keduanya berikatan pada ICAM-1 dan ICAM-2 (fig 2.Pada gambar 2. Tahap selanjutnya pada penarikan leukosit tergantung pada adhesi yang lebih erat.48). Adhesi kuat antara leukosit dan sel endotel dipicu oleh induksi ICAM-1 pada endotel yang terinflamasi dan aktivasi perubahan konformasi LFA-1 dan CR3 yang terjadi akibat respon pengikatan kemokin oleh leukosit. yang disebabkan oleh pengikatan molekul adhesi interseluler (ICAMs) endotel pada protein heterodinamik dari kelompol integrin leukosit. mRNA encoding E-selectin disintesa dan dalam 2 jam. yang menginduksi eksternalisasi cepat dari granuler yang disebut Weibel-Palade Bodies dalam sel endotel. Ini digunakan oleh monosit yang bersirkulasi untuk keluar dari pembuluh dan ke jaringan. ICAM-1 kemudian terikat pada LFA-1 atau CR3 pada monosit dan PMN yang bersirkulasi. Ada tiga kelompok molekul adhesi yang penting untuk penarikan leukosit. ekpresi lokal dari ICAM-1 diinduksi pada endotel pembuluh kecil di dekat atau dalam fokus infeksi.48. Namun. khususnya TNF-α. Migrasi monosit terjadi terus-menerus. khususnya netrofil.

dan keduanya memiliki efek tambahan dalam . menarik sejumlah besar leukosit yang bersirkulasi. yang dilepaskan oleh sel mast sebagai respon terhadap C5a. monosit bermigrasi terus-menerus ke dalam jaringan. Migrasi leukosit keluar dari pembuluh darah disebut ekstravasasi. induksi molekul adhesi pada sel endotel oleh fokus infeksi. Pada daerah inflamasi. Selama respon inflamasi. ke dalam daerah infeksi.2-26 Netrofil membuat gelombang sel pertama yang menyeberangi dinding pembuluh darah untuk memasuki daerah inflamasi Dalam kondisi normal. fragmen komplemen C5a. P-selectin muncul pada permukaan sel endotel dalam beberapa menit eksposur leukotriene B4.49. dimana mereka berdiferensiasi menjadi makrofag. Netrofil meninggalkan darah dan bermigrasi ke daerah infeksi dalam sebuah proses yang melibatkan interaksi adhesi yang diatur oleh sitokin turunan makrofag dan kemokin. atau histamin. awalnya netrofil dan kemudian monosit. terjadi dalam 4 tahap. leukosit berada di tengah pembuluh darah kecil. pembuluh berdilatasi dan aliran darah yang lebih lambat membuat leukosit dapat keluar dari pusat pembuluh darah dan berinteraksi dengan endotel vaskuler. dimana aliran darah paling cepat. Gambar 2. Bahkan tanpa adanya infeksi. Adanya P-selectin juga dapat diinduksi oleh eksposur TNF-α atau LPS. Tahap pertama melibatkan selectin.

Hasilnya leukosit menempel kuat pada endotel dan perputarannya berhenti. begitu pula interaksi adhesi lebih lanjut yang melibatkan molekul immunoglobulin-related yang disebut PECAM atau CD31. Fagosit kemudian berpenetrasi ke membran dasar dengan bantuan enzim yang menghancurkan matriks protein ekstraseluler dari membran dasar. Pada tahap ketiga leukosit berekstravasasi atau menyeberang dinding endotel. menutup dan memotong . Tahap kedua ini bergantung kepada interaksi antara integrin leukosit LFA-1 dan CR3 dengan molekul pada endotel seperti ICAM-1. Pergerakan melalui membran dasar disebut diapedesis dan diapedesis ini mengakibatkan fagosit dapat masuk ke jaringan jaringan subendotelial. E-selectin. yang kemudian membentuk gradien kemokin matrixassociated pada permukaan solid dimana leukosit dapat bermigrasi ke fokus infeksi (Gambar 2. tapi CXCL8 atau kemokin lain yang terikat pada proteoglikan pada permukaan sel endotel. 2-27 TNF-α adalah sitokin yang penting dalam memicu penahanan lokal infeksi tapi dapat menginduksi syok jika dilepaskan secara sistemik Mediator inflamasi juga menstimulasi sel endotel untuk menghasilkan protein yang memicu terjadinya pembekuan darah pada pembuluh kecil lokal. LFA-1 dan CR3 biasanya menempel dengan lemah.menginduksi sintesis dari selectin kedua. CXCL8 dilepaskan oleh makrofag yang pertama menghadapi patogen dan menarik netrofil. Influksnya biasanya memuncak dalam 6 jam pertama respon inflamasi. dimana nantinya monosit akan ditarik melalui aksi kemokin seperti CCL2. yang juga dapat diinduksi pada sel endotel oleh TNF-α. yang masuk ke jaringan terinfeksi dalam jumlah besar pada tahap pertama dari respon induksi. Tahap ini melibatkan LFA-1 dan CR3. terikat pada reseptor kemokin spesifik pada leukosit dan memberi sinyal pada sel untuk memicu perubahan konformasi LFA-1 dan CR3 pada leukosit yang berputar. Saat sampai di daerah inflamasi. yang ada pada leukosit dan pada intercelluler junction sel endotel.49). Interaksi dari P-selectin dan E-selectin dengan glikoprotein leukosit membuat monosit dan netrofil menempel ke dinding pembuluh sehingga leukosit yang bersirkulasi dapat terlihat ‘berputar’ sepanjang endotel yang telah terkena sitokin. Interaksi adhesi ini membuat interaksi yang lebih kuat pada tahap selanjutnya dalam migrasi leukosit. Kemokin seperti CXCL8 dan CCL2 diproduksi pada daerah infeksi dan terikat pada proteoglikan dalam maktriks ekstraseluler dan pada molekul yang sama pada permukaan sel endotel. Interaksi ini membuat fagosit dapat menyelip di antara sel endotel. yang meningkatkan sifat adhesi netrofil.49). yang akan muncul pada permukaan endotel sel beberapa jam setelahnya. dan ICAM-2 (Gambar 2. Netrofil bertindak sebagai efektor fagositik pada respon imun bawaan melalui reseptor yang mengopsonisasi atau menangkap agen infeksius dan komponen turunannya melalui pengenalan imun bawaan dan dengan pengenalan patogen secara langsung. Tahap keempat dan terakhir dari ekstravasaisi adalah migrasi leukosit melalui jaringan dibawah pengaruh kemokin. netrofil dapat mengeliminasi banyak patogen melalui fagositosis.

atau sepsis. via limfe ke nodus limfatik regional. yang menyebabkan turunnya tekanan darah dan meningkatnya permeabilitas vaskuler. mekanisme yang sama dimana TNF-α dapat secara efektif menahan infeksi lokal kemudian akan menjadi katastrofik (gambar 2. limpa. dan daerah sistemik lain. cairan yang telah bocor ke dalam jaringan pada fase awal infeksi membawa patogen. Hal ini penting dalam mencegah patogen masuk ke aliran darah dan menyebar melalui darah ke seluruh organ tubuh.aliran darah. sehingga volume plasma menurun dan akhirnya terjadi syok. Sebaliknya. Pelepasan TNF-α oleh makrofag menginduksi efek protektif lokal. serta adanya pelepasan TNF-α oleh makrofag di hati.50. biasanya di dalam sel dendritik. Pelepasan sistemik TNF-α menyebabkan vasodilatasi. dimana respon imun adaptatif dapat diinisiasi. Gambar 2. namun dapat mengakibatkan efek merusak yang besar jika dilepaskan secara sistemik. . terutama dengan adanya infeksi pada aliran darah. Sekali infeksi menyebar ke aliran darah.50).

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful