PENUAAN KULIT DAN PERUBAHAN HORMONAL dr. Dian Andriani, SpKK, M.

Biomed (AAM)
Abstract

Hormones have activities in different skin cell types, it has become apparent that the skin itself possesses the capacity to generate several hormones and substances with hormonelike activity. These substances appear to act through paracrine, autocrine, intracrine and endocrine mechanisms to fulfill their effects. Also new is the knowledge that the skin can metabolize hormones and produce derivatives with potentially systemic activity. These findings point towards concepts in our understanding of the role of skin and of its hormones as important players in homeostasis and disorders of the entire human organism. Finally, the scientists active in the field of dermato-endocrinology expect that their activities will exploit the pharmacological and therapeutic function of hormone mediators, their receptors and antagonists. Intrinsic skin aging is determined primarily by genetic factors and hormonal status. The hormonal influences include reduced pituitary, adrenal and gonadal secretion. Hormones levels decrease with aging include estrogen, androgen, melatonin, growth hormone (GH), dehydroepiandrosterone und insulin-like growth factor-I (IGF-I). Since the skin not only fulfils a protective function for the organism but is also an active peripheral endocrine organ, which even releases effective hormones in the circulation, local hormone substitution could become interesting in the future in clinical dermatology.

Key words: aging skin, hormone, dermatology, endocrinology, hormone substitution

Abstrak Hormon memiliki aktivitas pada berbagai tipe sel kulit, hal ini menunjukkan bahwa kulit sendiri memiliki kapasitas untuk memproduksi berbagi hormon dan substansi yang memiliki aktivitas seperti hormon. Substansi yang diproduksi akan menjadi aktif melalui mekanisme parakrin, otokrin, intrakrin dan endokrin. Hal yang baru dalam perkembangan pengetahuan adalah bahwa kulit dapat memetabolisme hormon dan memproduksi derivatnya dengan aktivitas sistemik yang potensial. Penemuan ini membuka jalan menuju konsep pengetahuan tentang peranan kulit dan aktivitas hormon merupakan pelaku penting dalam homeostasis dan penyakit pada seluruh bagian tubuh. Para ilmuwan bidang dermatoendokrinologi berharap
1

aktivitas hormon pada kulit ini akan dapat mengeksploitasi fungsi farmakologi dan terapi dari mediator hormon, reseptornya maupun antagonisnya. Penuaan kulit intrinsik terutama ditentukan oleh faktor genetik dan status hormonal. Hormon yang berpengaruh di antaranya adalah penurunan sekresi pituitari, adrenal dan gonadal. Terjadi penurunan hormon estrogen, androgen, melatonin, growth hormone (GH), dehydroepiandrosterone dan insulin-like growth factor-I (IGF-I). Kulit bukan hanya memiliki fungsi protektif tetapi juga merupakan organ perifer endokrin yang aktif. Oleh sebab itu kulit dapat memproduksi hormon dalam sirkulasi. Substitusi hormon lokal dapat menjadi hal yang menarik perhatian dalam masa depan dermatologi klinis

Kata kunci: penuaan kulit, hormon, dermatologi, endocrinologi, hormon substitution

I.

Pendahuluan Sel tubuh manusia bersifat dinamis, memiliki usia tertentu yang dapat diganti lagi

dengan yang baru, namun pada akhirnya akan mengalami kematian secara total. Kulit yang sehat terlihat sebagai kulit yang optimal secara fisik maupun psikologik. Secara fisik, terlihat dari warna, konsistensi, kelenturan, struktur bentuk dan besarnya sel-sel lapisan kulit. Kondisi kulit dapat menjadi petanda dari perubahan sistem tubuh secara umum. Pada proses penuaan yang terjadi di setiap organ tubuh, kulit akan memberikan tanda paling awal. Proses penuaan adalah proses yang alamiah, namun adakalanya oleh karena suatu sebab penuaan terjadi lebih cepat dari yang seharusnya. Penuaan kulit dipengaruhi oleh : Perubahan genetik Perubahan hormonal seperti estrogen dan tiroksin Kronis paparan sinar UV Angin dan polusi

Penuaan kulit intrinsik terutama ditentukan oleh faktor genetik dan status hormonal. Keadaan ini mencerminkan proses degeneratif yang berlangsung dalam organ lain. Fungsi kulit merupakan salah satu parameter yang sangat dipengaruhi oleh hormon. Hormon yang berpengaruh di antaranya adalah penurunan sekresi pituitari, adrenal dan gonadal. Perubahan hormonal akibat penuaan menyebabkan perkembangan fenotip tubuh dan kulit yang spesifik.

Individu akan memasuki sepertiga dari hidupnya (pada wanita post menopause) atau sekitar 20 tahun yang tersisa pada pria partial androgen deficiency of the aging man (PADAM) dengan defisiensi estrogen atau androgen. Hormon lain yang juga menurun pada penuaan adalah melatonin, growth hormone (GH), dehydroepiandrosterone dan insulin-like growth factor-I (IGF-I). Kulit bukan hanya memiliki fungsi protektif tetapi juga merupakan organ perifer endokrin yang aktif. Oleh sebab itu kulit dapat memproduksi hormon dalam sirkulasi.

II.

Peranan Kulit dan Hormon Konsep bahwa sistem endokrin merupakan suatu tatanan dari organ tertentu yang

memproduksi hormon, telah berganti menjadi konsep bahwa sistem endokrin adalah komunitas organ yang terorganisasi dalam mengeluarkan, menerima, dan mengkordinasikan sinyal molekuler dari sumber yang jauh (organ endokrin), tetangganya, atau dari dirinya sendiri. Mekanisme endokrin yang kompleks seperti halnya mengekspresikan dan memfungsikan reseptor hormon spesifik, sintesis hormon, mengeliminasi hormon dan memicu aktivitas biologik juga dapat diidentifikasi pada kulit. Hormon adalah pembawa pesan kimia khusus yang beredar dalam cairan tubuh setelah dibuat oleh sel/kelompok sel yang spesifik (diproduksi organ ovarium, kelenjar adrenal, kelenjar tiroid). Hormon mengatur dan mengkordinasi fungsi-fungsi sel/jaringan tubuh. Kulit manusia secara klasik merupakan target bagi berbagai hormon tertentu. Contohnya folikel rambut dan kelenjar sebasea merupakan target dari hormon androgen yang disekresi oleh gonad dan korteks adrenal. Hormon juga diproduksi dalam kulit seperti halnya, sirkulasi hormon androgen dehydroepiandrosterone (DHEA) dan androstenedione dikonversi dalam kulit melalui jalur yang berbeda dengan yang memproduksi testosteron dan 5dihydrotestosterone (5-DHT). Kulit bukan saja resipien dari sinyal yang jauh, tetapi juga merupakan organ endokrin. Hormon menjadi aktif secara biologik pada sel kulit setelah berinteraksi dengan reseptor yang memiliki afinitas tinggi. Kulit mengekspresikan reseptor untuk hormon peptida dan neurotransmitter pada permukaan sel dan untuk hormon steroid serta hormon tiroid yang terdapat dalam inti maupun sitoplasma. Efek biologik pleiotropik hormon pada kulit tampak melalui mekanisme parakrin, otokrin , intrakrin serta mekanisme endokrin. Hal ini tampak pada aktivitas growth hormone
3

(insulin-like growth factor-1), neuropeptida, seks steroid, glukokortikoid, retinoid, vitamin D, reseptor ligan yang mengaktifkan peroksisom proliferator dan eikosanoid pada kulit.

Gambar 1. Mekanisme aksi hormon Fungsi endokrin klasik dan modern : Hormon diproduksi oleh organ endokrin atau sumber yang jauh dan mencapai jaringan target melalui sirkulasi Fungsi Parakrin: hormon aktif secara lokal pada sel lain Fungsi Juxtakrin: Hormon yang diproduksi oleh satu sel akan berinteraksi langsung dengan reseptor sel tetangganya. Fungsi Otokrin: Hormon aktif pada sel yang memproduksinya. Fungsi Intrakrin: Hormon diaktivasi dalam sel yang memproduksinya setelah berinteraksi membentuk ikatan dengan reseptor nuklear.

Setelah menopause hampir semua seks steroid diproduksi dalam jaringan target melalui mekanisme intrakrin. Kadar IGF-binding protein-3 lebih besar didapatkan pada kulit dibandingkan dengan pada hati. Kadar IGF-binding protein-3 akan meningkat dengan meningkatnya growth hormone atau IGF-1. GH mempunyai fungsi langsung dalam mengatur sintesis IGF-binding protein-3. Hal ini menunjukkan bahwa fibroblas pada dermis lebih penting dibandingkan hati dalam mengatur sirkulasi reservoir IGF-binding protein-3. Kulit memproduksi vitamin D dari kolesterol. Keratinosit pada epidermis mengandung mesin yang dibutuhkan untuk memproduksi calcitriol dan reseptor vitamin D. Berbagai kelainan sistemik akan tergambar pada kulit sehingga dapat menjadikan petanda awal diagnosis. Terapi penyakit kulit dengan berbagai mediator hormon, reseptor maupun antagonisnya sudah menjadi prosedur dalam dermatologi. Misalnya terapi kortikosteroid,
4

androgen, estrogen, vitamin D topikal dan retinoid semakin berkembang dalam dermatologi farmakologi.

III.

Penuaan kulit dan Hormonal Salah satu teori penuaan yang telah dibuktikan adalah menurunnya kadar beberapa

hormon. Hormon-hormon yang dibentuk akan bekerja dengan sistem saraf, sistem reproduksi, ginjal, usus, hati dan lemak untuk mempertahankan fungsi-fungsi : Energi tubuh Reproduksi Pertumbuhan dan perkembangan Keseimbangan internal tubuh Respons tubuh terhadap stres dan trauma

Kekurangan hormon membuat energi berkurang, otot melemah, kekuatan tulang berkurang, penurunan fungsi otak dan menyebabkan timbulnya penyakit-penyakit pada orangtua. Sebagian besar hormon penting mulai berkurang produksinya pada usia 25-30 tahunan. Pada usia 70 tahun, umumnya tubuh hanya memproduksi sepersekian saja dari jumlah hormon. Hormon akan mempengaruhi setiap sel dalam tubuh termasuk juga kulit. Tanda-tanda adanya penuaan kulit akibat perubahan hormonal, antara lain : 1. Terjadi penipisan kulit dan menjadi keriput 2. Kekencangan kulit akan berkurang atau sagginess 3. Kekeringan kulit (dehidrasi) 4. Gatal 5. Kulit menjadi kasar dan terlihat kusam 6. Pigmentasi 7. Timbul jerawat 8. Fotosensitif Hormon tiroksin, adalah hormon yang diiproduksi oleh kelenjar tiroid dan mempengaruhi penampilan kulit. Perubahan jelas terlihat apabila hormon ini berkurang, diantaranya kulit menjadi memerah dan mengurangi kemampuan untuk berkeringat. Hormon
5

lain yang berpengaruh pada penuaan kulit antara lain adalah estrogen, tiroksin, DHEA, Growth hormone, Progesteron, Testosteron, dan Melatonin

A. Pengaruh Hormon Estrogen Tiga komponen dasar yang menjaga kulit tetap tampak muda: 1. Kolagen, protein yang terdapat pada kulit, tulang, kartilago dan tendon. Berperan seperti tali yang memberi kekuatan dan mencegah kulit mengantung. 2. Elastin seperti tali karet yang membuat kulit jadi elastik 3. Hyaluronic acid (HA), menjaga kulit tetap lembab dan kencang Hormon dalam tubuh kita berperan memproduksi dan memelihara ketiga komponen ini. Estrogen dibutuhkan dalam produksi kolagen, elastin dan HA. Kulit wajah memiliki konsentrasi reseptor estrogen yang tinggi. Penurunan produksi estrogen akan menurunkan kolagen dan elastin sehingga meningkatkan kerutan dan menurunnya kekenyalan serta elastisitas. Sedangkan penurunan HA akibat menurunnya estrogen akan menurunkan kelembaban kulit. Kulit menjadi lebih pucat karena berkurangnya estrogen akan menurunkan jumlah pembuluh darah kulit. Estrogen yang menurun juga mengakibatkan pigmentasi kulit. Adanya hormon estrogen sangat mendukung pencegahan penuaan kulit dalam berbagai cara. Estrogen menjaga kulit tetap lembut dan lentur dan mencegah penurunan kolagen kulit pada wanita postmenopause. Wanita berusia antara 30 tahunan sampai dengan pertengahan usia 40 tahunan menjelang menopause terus memproduksi estrogen tetapi jumlahnya berkurang. Seiring dengan perubahan waktu kulit menjadi semakin rapuh dan mulai menipis, berkeriput dan berkerut. Penelitian menunjukkan bahwa kulit akan kehilangan hingga 30% dari kolagen yang selama 5 tahun pertama setelah menopause. Pada saat terjadinya menopause, estrogen menurun yang diikuti efek menipisnya tulang dan perubahan pada kulit. Pada wanita akan didapatkan tanda-tanda: Kulit menjadi lebih kering dan bertambahnya kerutan Kulit menjadi rentan, kehilangan elastisitasnya akibat menurunnya kolagen Kulit yang menua tampak pucat karena menurunnya estrogen akan menurunkan jumlah pembuluh darah pada kulit. Menopause juga menurunkan kadar testosteron tetapi tidak sebermakna penurunan estrogen.

Hormon estrogen termasuk hormon steroid yang mulai diproduksi oleh ovarium wanita pubertas pada masa menarche yaitu antara 9-16 tahun (rata-rata 14 tahun). Selain itu estrogen juga diproduksi oleh korteks kelenjar adrenal, testis dan plasenta. Estrogen disintesis dari kolesterol dan dipengaruhi oleh hormon pemacu folikel (FSH/Follicle Stimulating Hormone) dan asetil koenzim A. Terdapat 6 jenis estrogen yang dapat diisolasi dari plasma wanita, tetapi hanya 3 jenis dalam jumlah yang bermakna yaitu estradiol, estron, dan estriol. Oksidasi estradiol menjadi estron dan hidrasi estron menjadi estriol terutama terjadi di hepar. Potensi estradiol 12 kali lipat dibanding estron dan 80 kali lipat dibanding estriol. Estriol secara biologik merupakan estrogen yang lemah. Ketiga jenis estrogen tersebut diekskresikan melalui urin dalam bentuk konjugasi dengan asam sulfat atau glukuronat.

Gambar 2. Steroidogenic pathway. Progesteron dan estradiol diproduksi dari kolesterol dengan berbagai enzim dalam ovarium. Langkah yang menjadi kunci proses ini adalah masuknya kolesterol ke dalam mitokondria yang difasilitasi oleh StAR protein untuk memproduksi progesteron dan konversi androstenedion menjadi estron yang dikatalisa oleh aromatase (P450arom) untuk produksi estrogen.

Secara umum estrogen dapat digolongkan menjadi 2 golongan yaitu golongan estrogen alamiah dan jenis sintetik. Jenis-jenis estrogen yang beredar adalah: estradiol, estrogen yang terkonjugasi, ester estrogen, etinil estradiol dan estrone piperazine.
8

Estrogen adalah hormon seks wanita, fungsinya membentuk tubuh wanita (dada, pinggul, paha, dan wajah), membangkitkan gairah seksual, mengatur jadwal haid mengatur kekuatan fisik, melembutkan kulit, memperkuat tulang, membuat mood (suasana hati) yang nyaman, mencegah osteoporosis. Seiring bertambahnya usia produksi hormon estrogen sangat minim, sehingga wanita akan mengalami menopause. Hormon estrogen juga dibutuhkan pada pria, misalnya untuk membantu kerja pikir otak. Pada pria estrogen didapatkan dari konversi testosteron. Peranan estrogen pada anti-aging yaitu mencegah osteoporosis, jarang terkena serangan jantung/stroke, memperbaiki memori (daya ingat), menebalkan kembali kulit dan selaput lendir, dan mencegah terjadinya penyakit neurodegeneratif. Dosis estrogen hanya boleh diberikan atas petunjuk dokter, disesuaikan dengan masing-masing pasien. Masih banyak informasi yang bertentangan tentang efek samping estrogen. Penggantian hormon estrogen dikatakan menambah risiko terjadinya kanker payudara dan kanker endometrium, tetapi kedua risiko tersebut tidak meningkat apabila pemberian estrogen dikombinasikan dengan hormon progesteron. Walaupun hormon tidak menyebabkan kanker, namun (beberapa) hormon bisa menyuburkan sel kanker yang sudah ada. Pernyataan ini dibuktikan dengan banyak penelitian skala besar yang memberikan hormon pengganti pada penderita yang menyebabkan kanker baru ataupun kambuhnya kanker lama yang telah dinyatakan sembuh. Umumnya diambil kesepakatan penderita kanker yang telah dinyatakan sembuh dari kanker sebelum memulai terapi hormonal. The Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) yang terdapat pada tabel 1. menunjukkan sistem yang menggambarkan berbagai fase transisi menopause. Rata-rata

transisi menopause berlangsung selama 4 tahun dan dibagi menjadi fase awal dan fase lanjut. Fase transisi dimulai saat terjadi permulaan ketidakteraturan menstruasi, secara klasik ditunjukkan dengan hilangnya menstruasi atau dengan bertambahnya waktu menstruasi menjadi lebih dari 7 hari. Jumlah folikel pada saat 20 minggu gestasi merupakan jumlah yang paling tinggi. Folikel akan mengalami atresia dan menurun pada usia 30 tahunan. Ketidakteraturan menstruasi terjadi akibat menurunnya jumlah folikel pada ovarium yang dapat mengalami ovulasi. Hal ini mengakibatkan meningkatnya produksi inhibin B. Fase folikular menjadi lebih singkat dan produksi estradiol (E2) menurun. Siklus menstruasi yang terjadi lebih dominan tanpa ovulasi sehingga produksi luteal progesterone juga menurun. Pada fase transisi ini akan terjadi gejala menopause seperti hot flashes dan kekeringan pada vagina akibat menurunnya E2 yang bersirkulasi.
9

Tabel 1. The Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) menunjukkan sistem yang menggambarkan berbagai fase transisi menopause

(Table 1: The Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) staging system, Fertility and Sterility 76:874-878, 2001)

Menopause adalah berhentinya menstruasi selama 12 bulan pada wanita di atas 45 tahun, umumnya terjadi pada usia 51 tahun. Hal ini menunjukan kegagalan permanen fungsi sekunder ovarium. Sel granulosa memproduksi estrogen dan sel theca memproduksi androgen yang akhirnya terhenti.

1.

Mekanisme kerja estrogen di kulit Estrogen mengatur fungsi sel dengan berikatan pada dua reseptor nuklear ER- dan

ER- yang berupa suatu protein. Reseptor tersebut terdapat pada organ-organ target seperti di alat reproduksi (serviks dan vagina), kelenjar payudara, hipofisis, hipothalamus dan kulit. Mekanisme aksi estrogen pada kulit belum diketahui secara pasti. Terdapat kontroversi berdasarkan ekspresi ER- dan ER-. ER- dan ER- adalah member dari nuclear hormone famili dari reseptor nuklear yang diaktivasi oleh hormon 17estradiol.
10

Fungsi reseptor estrogen seperti halnya faktor transkripsi ikatan DNA yang mengatur ekspresi gen. Terdapat dua reseptor dan , masing-masing dikode oleh gen yang terpisah (ESR1 and ESR2). Reseptor estrogen yang telah teraktivasi oleh hormon akan membentuk dimmer ER () dan ER () atau homodimer ER (). Peneliti menemukan bahwa ER paling dominan pada kulit, peneliti lain menemukan keduanya sama banyak pada kulit. Di kulit estrogen dapat dimetabolisme secara aktif oleh sel-sel target seperti fibroblas, keratinosit-keratinosit basal dan melanosit, dimana sel-sel tersebut bersifat estrogendependent. Estrogen secara langsung dan tidak langsung terlibat dalam aktivitas sel-sel epidermis (epidermopoetik) dan fibroblas, sehingga defisiensi estrogen dapat mempercepat degenerasi kulit berupa atrofi epidermis, atrofi sel-sel sebasea, penurunan vaskularisasi dermal yang penting untuk nutrisi lapisan dasar epidermis. Penurunan estrogen juga mengurangi polimerisasi kolagen sehingga degradasi kolagen akan dipercepat, sementara sintesis kolagen mungkin berkurang. Akibatnya terjadi degradasi serat-serat kolagen dan juga serat-serat elastin, karena itu defisiensi estrogen akan menurunkan ketebalan kulit dan mukosa, sehingga kulit terlihat kering, kasar, keriput, bersisik dan kendur dengan lipatan-lipatan kulit yang jelas.

2.

Defisiensi estrogen Defisiensi estrogen menyebabkan fungsi fibroblas pada dermis berkurang, sehingga

semua komponen dari matriks ekstraselular yang disintesis oleh fibroblas seperti kolagen, serabut elastin, dan substansi dasar akan berkurang, dengan akibat sebagai berikut: Terjadi penipisan kulit secara primer akibat berkurangnya jumlah kolagen. Brincat dkk menyimpulkan penipisan kulit terjadi sebesar 1-2% per tahun. Berkurangnya elastisitas kulit, dimana pada awal menopause sudah terjadi degenerasi serabut-serabut elastin. Akhirnya sintesis fibroblas berupa substansi dasar makroprotein terhenti, terutama asam hialuronik yang dapat mengikat air, sehingga menimbulkan dehidrasi dermis. Kelainan yang terjadi pada epidermis akibat estrogen akan menurunkan aktivitas mitosis sel-sel keratinosit basal. Hal tersebut akan menimbulkan atrofi epidermis. Kulit yang rapuh dan atrofi ini juga tidak terlindung oleh lapisan hidrofilik permukaan akibat sekresi

11

sebum yang menurun, dengan demikian barier stratum korneum tidak efektif sehingga kulit mudah terkena iritasi dan mudah terjadi eksema.

B.

Pengaruh Hormon Dehydroepiandrosterone (DHEA) Dehydroepiandrosterone merupakan hormon steroid yang paling banyak dalam

tubuh. DHEA dibuat di kelenjar adrenal (anak ginjal). Penurunan kadar DHEA karena usia, paralel dengan penurunan GH (Growth Hormon), misalnya pada usia 65 tahun, tubuh kita hanya membuat 10-20% dibandingkan pada usia 20 tahun. DHEA adalah bahan penting dalam pembentukan hormon-hormon: testosteron, estrogen, progesteron, dan kortison/kortisol. Fungsinya memperkuat otot, membuat selaput lendir lembut dan basah, menambah pertumbuhan rambut ketiak dan pubis, menambah tenaga, mengurangi striae, memperkuat daya ingat (memori), membangkitkan libido (pada wanita), mengurangi reaksi radang sendi dan melawan kanker, diabetes dan penyakit jantung. Peranan DHEA dalam anti-aging yaitu sebagai pembangun sistem imun yang kuat karena memiliki aktivitas antioksidan. DHEA juga berguna pada penyakit autoimun, mengurangi tekanan darah pada hipertensi, memperbaiki fungsi jantung. Diabetes dapat disebabkan oleh racun tertentu yang dapat merusak sel penghasil insulin pada pancreas. Pada percobaan kelinci yang dibuat diabetes kemudian diterapi dengan DHEA, memperbaiki diabetesnya. Hal ini menunjukkan bahwa terjadi regenerasi sel yang memproduksi insulin. DHEA merangsang sel untuk mengabsorbsi gula dan membakarnya sehingga meningkatkan energi dan mencegah obesitas. Pada usia muda produksi DHEA 12 - 15 milligram per hari. Jumlah ini akan menurun 2 mg per hari setiap 10 tahun setelah berusia 30 tahun. Hal ini yang menunjukkan bahwa pada usia muda, mengkonsumsi makanan berlebihan tidak mengakibatkan kegemukan dan dapat toleransi dengan cuaca dingin. DHEA mirip dengan hormon tiroid, meningkatkan produksi panas yang dapat membakar kalori. Konsumsi DHEA yang berlebihan dapat menyebabkan kelebihan estrogen dan testosteron yang dapat mengganggu fungsi hati dan timus. Sebaiknya konsumsi DHEA diikuti dengan pemberian pregnenolon dan hormon tiroid. DHEA meningkatkan sintesis prokolagen dan menghambat degradasi kolagen dengan menurunkan sintesis matrix metalloproteinases (MMP)-1 dan meningkatkan produksi inhibitor matrix metalloprotease (TIMP-1). DHEA mencegah produksi MMP-1 yang

12

diinduksi oleh ultraviolet (UV) dan mencegah penurunan sintesis prokolagen. dikarenakan adanya inhibisi aktivitas UV-induced AP-1.

Hal ini

Percobaan pada hewan menunjukkaan bahwa DHEA mengurangi proses peradangan dalam otak, jadi diduga hormon ini berperan dalam pencegahan penyakit saraf otak seperti Alzheimer dan Parkinson, yang patologinya disebabkan karena proses peradangan kronis. DHEA juga terbukti mencegah akumulasi timbunan lemak pada hewan, sehingga dianggap akan berperan pada pencegahan penambahan berat badan. DHEA juga terbukti mengurangi resiko terjadinya kanker dan juga melindungi kerusakan pada DNA. Gejala kekurangan DHEA antara lain: lelah terus-terusan, depresi, gelisah, sensitif terhadap bising, libido berkurang, mata kering, rambut kering, rambut rontok (rambut kepala, rambut ketiak, pubis), meningkatnya kadar lemak abdomen dan perut kendur. Pemberian terapi DHEA dosis yang pasti belum ditentukan. Dosis harian yang biasa digunakan antara 5-25 mg. suplemen kapsul/tablet biasa mengandung 5, 10, 25 atau 50 mg DHEA. Efek sampingnya yaitu: hormon ini mempengaruhi kadar DHT (dihidrotestoterone) dan kadar estrogen. Dosis besar juga menyebabkan kerusakan pada liver. Wanita yang menggunakan DHEA 100 mg sehari bisa mendapatkan rambut wajah tumbuh lebih lebat seperti pria.

Gambar 3. Bagan sintesis DHEA

13

C.

Peranan Human Growth Hormone (HGH = somatotropin) Human Growth Hormone (HGH) dikeluarkan oleh kelenjar pituitari. Berfungsi

pertumbuhan dan perbaikan jaringan tubuh termasuk otot, kulit ginjal dan sebagainya. Pada masa kanak-kanak HGH diperlukan untuk pertumbuhan tubuh/tinggi badan. Pada dewasa, HGH memberikan energi, daya tahan, kekuatan, memperdalam tidur, mengurangi anxietas (kegelisahan), memberi rasa aman dan nyaman, mengurangi cegukan, menambah masa otot, membuat tulang dan persendian menjadi kuat, melindungi organ ginjal, jantung, paru-paru, hati, dan sebagainya. HGH adalah hormon yang paling utama untuk memerangi penuaan yang berfungsi seperti mengencangkan kulit, melebatkan rambut, mencegah dan mengurangi kerutan pada kulit. Manfaat HGH antara lain: meningkatkan vitalitas dan energi, memperbaiki kadar/komposisi lemak, meningkatkan massa otot, menebalkan kulit, memperbaiki tidur, menambah pertumbuhan tulang dan menambah panjang usia. HGH hanya diberikan secara injeksi di bawah kulit (subkutan) dan atas supervisi dokter. Dosis tergantung indikasi dan dihitung sesuai dengan berat badan. Efek samping HGH, bila pemberiannya terlalu banyak akan menimbulkan sakit kepala (karena tekanan intra kranial meningkat, sindrom carpal tunnel, hipertensi dan gynecomastia. Biasanya semua gejala akan menghilang setelah pemberian HGH dihentikan sementara atau dosis dikurangi. Hormon pertumbuhan disebut juga somatotrophin (dalam bahasa Greek, berarti pembentuk tubuh) di produksi oleh sel pituitari lobus anterior kelenjar pituitari. Pelepasan hormon pertumbuhan diatur melalui 2 sistem regulasi, growth hormone releasing hormone (GHRH) yang menginduksi hormon pertumbuhan dan somatostatin yang menghambat sekresi hormon pertumbuhan. Sedang hormon-hormon lainnya sebagai modulator. Kelenjar adrenal membuat cortison yang menghambat hormon pertumbuhan, sedang testis dan ovarium membuat steroid seks yang merangsang hormon pertumbuhan. Hormon pertumbuhan pada hati membentuk IGF-1 (Insulinlike Growth Factor-1), yang merangsang pertumbuhan berbagai jaringan tubuh, antara lain otot, tulang, tulang rawan, ginjal dan kulit. Hormon pertumbuhan menghambat terbentuknya lemak dengan cara membakar lemak di jaringan tubuh dan sebaliknya kegemukan dan asam lemak bebas dapat menghambat keluarnya hormon pertumbuhan. Akhirnya IGF-1, bekerja melalui negative feedback control mechanism, menghambat produksi hormon pertumbuhan. Sebagian besar hormon pertumbuhan dikeluarkan serentak pada awal kita tidur lelap dan berada di darah dalam waktu beberapa menit, masuk kedalam hati dan berubah menjadi
14

Insulinlike Growth Factor (IGF-1, IGF-2). IGF-1 atau somatomedin C inilah yang paling berperan dalam melakukan tugas yang berhubungan dengan hormon pertumbuhan pada target organ dan dipakai untuk mengukur jumlah hormon pertumbuhan karena berada di darah sepanjang hari. Pada penelitian, jumlah kadar GH menurun dengan bertambahnya usia. Pada usia 20 tahun produksi hormon pertumbuhan dalam waktu 24 jam sekitar 500 microgram, 200 microgram pada usia 50 tahun dan 25 microgram pada usia 80 tahun. Pada penelitian dengan pengukuran kadar IGF-1 diketahui kadar IGF-1 dibawah 350 IU per liter diindikasikan kekurangan hormon pertumbuhan. Pada usia antara 20 40 tahun 5 % dari orang sehat mempunyai kadar di bawah 350 IU per liter. Tetapi sesudah usia 60 tahun, 30 % dari orang yang tampak sehat memiliki kadar dibawah normal. Dan sesudah usia 65 tahun, 50 % lebih dari populasi berada di bawah normal. Hormon pertumbuhan mempunyai pengaruh baik langsung atau tidak langsung melalui IGF-1 ke seluruh sistem organ tubuhm melalui cara yang sama dalam menumbuhkan tulang pada anak-anak, meningkatkan besarnya organ dan jaringan tubuh termasuk otak. Efek dari hormon pertumbuhan tidak sedramatis beberapa hormon yang lain. Menurunnya insulin secara drastis akan menimbulkan syok yang dapat berakibat fatal. Tetapi penurunan hormon pertumbuhan setelah usia 30 tahun akan menyebabkan fungsi tubuh menurun secara pelan-pelan, yang bila tidak di terapi akan menyebabkan apa yang kita sebut aging atau penuaan. HGH adalah terapi anti-aging terpenting saat ini dan di masa datang, dan menunjukan kemampuan pengobatan yang menakjubkan untuk: menghilangkan lemak, membentuk otot, membalikkan efek penuaan, memperkuat sistim imunitas, meningkatkan kemampuan seksual, menurunkan tekanan darah dan kolesterol, bahkan dapat memperpanjang usia harapan hidup manusia (longetivity).

15

Gambar 4. Sintesis dan pengaruh aktivitas Growth Hormone

D.

Pengaruh Hormon Tiroksin Hormon tiroksin (T4 = levothyroxine) adalah hormon utama yang dihasilkan oleh

kelenjar gondok (kelenjar tiroid) yang mempengaruhi metabolisme sel tubuh dan pengaturan suhu tubuh, mengatur metabolisme karbohidrat, mengatur penggunaan oksigen dan karbondioksida serta mempengaruhi perkembangan tubuh dan mental. Kepekatannya minimal 25 kali daripada triiodotironin (T3). Kadar tiroksin serum umumnya digunakan untuk mengukur konsentrasi hormon tiroid dan fungsi kelenjar tiroid. Hormon tiroksin sangat mempengaruhi penampilan kulit. Perubahan jelas terlihat apabila hormon ini berkurang, di antaranya kulit menjadi memerah dan mengurangi kemampuan untuk berkeringat. Banyak orang yang memiliki nilai laboratorium tiroid yang normal tetap menderita gejala tiroid klasik seperti halnya : pusing, kelambatan mental, depresi, peningkatan berat badan, kulit kering, konstipasi, kedinginan, rambut rontok, pembengkakan ankle dan palpitasi. Hormon tiroid dan fungsinya kadang menurun pada seseorang disebabkan karena produksi yang menurun atau fungsi yang menurun terhadap reseptornya. Kadang nilai
16

laboratorium dapat normal tetapi tidak optimal. Kadang pula sebaliknya nilainya optimal tetapi tidak fungsional karena terdapat defisiensi ferritin, zinc, selenium, iodine atau berbagai kofaktor yang dibutuhkan untuk mengaktivasi tiroid. Untuk mengaktifkan tiroid diperlukan
Vitamin D 25-OH dengan kadar lebih dari 55 dan kadar ferritin lebih dari 90 ng/mL

Sekalipun tiroid merupakan kelenjar kecil yang terletak pada leher dekat jakun tetapi memiliki fungsi yang besar. Tiroid mengatur sistem dalam tubuh dari jantung dan paru sampai pada metabolisme seberapa cepat tubuh mampu menggunakan dan membakar energi. Pengaturan metabolisme dilakukan terhadap:

Lemak: Hormon tiroid yang meningkat akan memobilisasi lemak sehingga kadar asam lemak akan terdeteksi tinggi dalam darah. Meningkatkan oksidasi asam lemak pada berbagai jaringan. Konsentrasi kolesterol plasma dan trigliserid akan berbanding terbalik dengan kadar hormon tiroid. Pada hipotiroidisme kadar kolesterol meningkat.

Metabolisme karbohidrat: Hormon tiroid menstimulasi seluruh aspek metabolisme karbohidrat termasuk meningkatkan fungsi insulin-dependent memasukkan glukosa ke dalam sel dan meningkatkan gluconeogenesis dan glycogenolysis untuk membuat glukosa darah.

Gambar 5. Bagan skema produksi dan pengaruh hormon tiroid Hipertiroidisme, terjadi bila tiroid memproduksi terlalu banyak hormon,

menyebabkan detak jantung yang cepat, keringat berlebihan, masalah penglihatan, penurunan berat badan yang ekstrim, masalah pencernaan dan infertilitas. Sering terjadi pada wanita usia
17

20-40 tahun, tetapi dapat juga diderita oleh pria. Masalah kulit yang paling berhubungan dengan hipertiroidisme ini adalah keringat yang berlebihan tanpa terpengaruh oleh suhu. Sebaliknya pada hipotiroidisme, terjadi bila tiroid tidak memproduksi cukup hormon tiroid. Tubuh akan menunjukkan gejala mulai dari keadaan ringan sampai berat berupa stres, kelelahan, kulit menjadi sangat kering sekalipun telah menggunakan pelembab yang sesuai. Penguapan juga menurun serta rambut rontok, tipis, kasar, pembengkakan kulit sekitar mata, peningkatan berat badan, peningkatan kolesterol darah, gangguan menstruasi dan infertilitas. Kekeringan kulit merupakan kondisi yang paling cepat terdeteksi, gejala lainnya sering disamarkan dengan kondisi kehamilan awal. Pemeriksaan yang harus dilakukan adalah mengukur TSH ( thyroid stimulating hormone) dan T4, hormon tiroid utama. Tingginya TSH dan rendahnya T4 menunjukkan turunnya produksi hormon oleh kelenjar tiroid. Kulit intoleransi terhadap dingin, akibat metabolisme yang rendah badan tidak cukup memproduksi panas. Bila wanita hamil tidak mendeteksi adanya hipotiroid akan melahirkan anak yang cacat mental atau masalah pertumbuhan yang lain.

E.

Peran Hormon Melatonin Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) adalah hormon dengan banyak fungsi,

diproduksi oleh kelenjal pineal dan distimulasi oleh reseptor beta-adrenergik. Kadar serum melatonin menunjukkan ritme sirkadian. Pada waktu siang kadarnya rendah dan meningkat pada malam hari, mencapai maksimum antara pukul 2-4 pagi. Melatonin berperanan mengatur beberapa proses fisiologis seperti halnya ritme biologis musim, induksi tidur seharihari, penuaan, dan modulasi reaksi pertahanan imunobiologi. Melatonin bersifat sangat lipofilik sehingga dapat melakukan penetrasi membran sel sebagai ekstra dan intra seluler antioksidan. Beberapa dermatoses yang dapat diperbaiki oleh melatonin di antaranya adalah : atopic eczema, psoriasis dan malignant melanoma. Pertumbuhan rambut juga dipengaruhi oleh melatonin. Aplikasi topikal dapat mencegah eritema akibat pajanan UV. Melatonin atau N-acetyl-5-methoxytryptamine, disusun oleh derivat tryptophan. Melatonin mencegah apoptosis dan kematian sel yang dimediasi oleh mitokondria. Penelitian sepuluh tahun terakhir menemukan bahwa melatonin diproduksi juga oleh berbagai bagian tubuh karena ditemukan terdapat konsentrasi melatonin yang tinggi pada cairan empedu, sumsum tulang, cairan serebrospinal, ovarium, mata, limfosit atau kulit.

18

1.

Sintesis Melatonin pada kulit Jalur biosintetik dan biodegradatif melatonin membutuhkan komponen terpenting

yaitu asam amino esensial tryptophan hydroxylase (TPH), -OH-Trp dan serotonin. Dengan aktivitas aromatic amino acid decarboxylase (AAD) yang terdapat pada hampir semua jaringan, arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) dan atau arylamine N-

acetyltransferase (NAT). Akhirnya, NAS yang diproduksi di kulit akan membebaskan melatonin setelah mengaktifkan hydroxyindole-O-methyltransferase (HIOMT).

Gambar 6. Biosynthesis pathway melatonin pada kulit disintesis dari tryptophan dalam proses reaksi enzimatik yang dikatalisasi oleh tryptophan hydroxylase (TPH), amino acid decarboxylase (AAD), arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT), arylamine Nacetyltransferase (NAT) dan hydroxyindole-O-methyltransferase (HIOMT).

19

2.

Melatonin sebagai pelindung terhadap UV-Induced Oxidative Stress Terdapat dua cara aksi antioksidan oleh melatonin. Secara langsung berperan sebagai

free radical scavenger, dan secara tidak langsung dengan mengekspresikan gen dan memicu aktivitas enzim antioksidan.

Gambar 7. Adanya stress oksidatif akan menginduksi respons melatonin yang akan memproduksi AFMK dan atau AMK sehingga dapat melindungi kerusakan oksidatif dari Reactive Oxygen Species (ROS) (aktivitas langsung) atau dengan meningkatkan ekspresi gen dan aktivitas enzim antioksidan (GPx, CAT, SOD) melalui reseptor nuklear (ROR), membran (MT1, MT2) dan sitosolik (NQO2/MT3) (aktivitas tidak langsung).

3.

Efek Proteksi Melatonin Melindungi Kerusakan Photodamage Efek melatonin mencegah gangguan fotobiologi dimediasi oleh antioksidatif yang

sangat kuat. Potensial efeknya (0.73 V) sedangkan vitamin C (0.23 V). Dari Penelitian Ryoo et al (1997) pada fibroblas yang dipajankan terhadap sinar UV hanya 56% sel yang tetap hidup. Setelah diinkubasi dengan 1 nmol melatonin, sel yang tetap hidup sebanyak 92.5%.
20

Melatonin juga melindung keratinosit dari apoptosis akibat gangguan sinar UV. Selain itu melatonin juga menurunkan ekspresi enzim perusak kulit: aldehyde dehydrogenase 3 type A1, interstitial collagenase (MMP-1), stromelysin 1 (MMP-3) atau stromelysin 2 (MMP-10).3 Melalui inhibisi pada caspase 9 dan caspase 3, melatonin memiliki efek anti apoptotik yang secara intrinsik menghambat mithochondria-dependent apoptotic.

IV.

Terapi Substitusi Hormon Mengobati penuaan sebagai proses penyakit pertama dilakukan pada tahun 1991 oleh

ahli endokrinologi pada Medical College of Wisconsin, Dr. Daniel Rudman. Dari penelitian terapi substitusi hormon pada pria usia lanjut hasilnya menunjukkan proses penuaan berkurang sekitar 10-20 tahun. Mengkombinasikan hormone replacement therapy dapat mengembalikan kadar growth hormone dan sex hormone mencapai kadar tipikal orang dewasa muda. Fungsi fisik dan psikologis akan meningkat. Human replacement therapy yang berkembang lebih banyak menggunakan hormon sintetik. Hormon sintetik tidak identik dengan hormon yang diproduksi oleh tubuh dan tidak dapat diproses oleh tubuh seperti halnya hormon alami. Dapat bersifat sebagai toksin bila terbuat dari bahan kimia yang sangat berbeda dengan tubuh. Efek samping yang ditimbulkan dapat lebih buruk daripada efek terapinya. Berdasarkan penelitian selama lebih kurang 25 tahun di Amerika dan Eropa didapatkan bahwa bio identical hormones, estradiol dan micronized progesterone, lebih efektif dibandingkan hormon sintetik dan lebih aman. Bio identical hormone adalah substansi yang sama dengan yang diproduksi oleh tubuh kita. Bio identical hormones dibuat dari bahan yang didapatkan dalam tanaman seperti yams atau kacang kedelai. Hormon tumbuhan tersebut diubah secara kimia sehingga strukturnya menjadi identik dengan hormon yang diproduksi secara alami oleh tubuh kita. Bentuk sediaan hormon ini dapat tablets, pellet di bawah kulit, krim, gel, dan nasal spray. BHRT dibuat dalam laboratorium sehingga memiliki struktur molekul seperti hormon yang diproduksi oleh tubuh. Tujuan dari BHRT adalah mengganti hormon yang paling penting dalam tubuh sehingga dapat tetap menjaga kondisi sel dalam keadaan sehat dan awet muda sehingga dapat mencegah terjadinya penyakit kronis. Berbagai penelitian menunjukkan bioidentical hormone dapat mencegah berbagai penyakit seperti kanker, kelainan kardiovaskuler dan lain-lain.

21

Pasien mengakui bahwa penggunaan BHRT akan meningkatkan kadar energi secara keseluruhan dan energi seksual. Kadar lemak tubuh juga menurun, massa otot bertambah, fungsi kognitif membaik, kolesterol menurun dan memperbaiki mood. Karena kulit adalah organ perifer endokrin yang aktif, maka dapat memproduksi hormon dalam sirkulasi. Tentunya substitusi hormon lokal dapat menjadi hal yang menarik perhatian dalam masa depan dermatologi klinis.

V.

Kesimpulan Proses penuaan adalah proses yang alamiah, namun adakalanya oleh karena suatu

sebab penuaan terjadi lebih cepat dari yang seharusnya. Penuaan kulit dipengaruhi oleh: Perubahan genetik Perubahan hormonal Pajanan sinar UV kronis Angin dan polusi

Hormon-hormon yang berpengaruh terhadap penuaan kulit di antaranya : DHEA (Dehydroepiandrosterone), estrogen, Growth Hormone (HGH = somatotropin), tiroksin dan melatonin. Tanda-tanda adanya penuaan hormonal, antara lain : Terjadi penipisan kulit dan menjadi keriput Kekencangan kulit akan berkurang atau sagginess Kekeringan kulit (dehidrasi) Gatal Kulit menjadi kasar dan terlihat kusam Pigmentasi Timbul jerawat Fotosensitif

Usaha pencegahan timbulnya penuaan akibat hormonal di antaranya dengan menjalankan pola hidup yang sehat, melakukan perawatan kulit yang tepat dan terapi substitusi hormon

---dard---

22