PENGOBATAN TOPIKAL PADA MELASMA

ABSTRAK Melasma adalah kelainan hipermelanotik umum yang mempengaruhi wajah dan sering diasosiasikan dengan dampak psikologis terkait. Penanganan melasma merupakan sebuah tantangan dan membutuhkan rencana jangka panjang. Sebagai tambahan selain menghindari faktor - faktor yang dapat memperparah seperti paparan sinar ultravioleh dan pil oral, terapi topikal tetap merupakan penanganan utama. Beberapa pilihan untuk tatalaksana topikal yang tersedia antara lain adalah hydroquinone (HQ); yang merupakan agen yang paling sering diresepkan. Selain HQ, agen topikal lain dengan tingkat keefektifan klinis yang terbukti berbeda - beda antara lain adalah azelaic acid, kojic acid, retinoids, steroid topikal, glycolic acid, mequinol, dan arbutin. Medikasi topikal dapat memodifikasi berbagai tahapan melanogenesis, yang paling umum adalah dengna menginhibisi enzim tyrosinase. Terapi kombinasi adalah jenis penatalaksanaan yang dipilih untuk sinergi dan mengurangi efek yang tidak diinginkan. Kombinasi paling populer terdiri dari HQ, steroid topikal, dan retinoic acid. Penggunaan HQ dalam jangka waktu panjang dapat mengacu pada efek - efek yang tidak diinginkan seperti depigmentasi dan ochronosis eksogen. Pencarian alternatif lain yang lebih aman kemudian dilakukan dengan mengembangkan berbagai jenis agen baru, beberapa diantaranya berasal dari sumber - sumber natural. Penelitian klinis (clinical trial) yang dirancang dengan baik dibutuhkan untuk mengklarifikasi peranan agen - agen ini dalam penatalaksanaan melasma. Kata kunci : melasma, agen - agen baru, penatalaksanaan topikal. PENDAHULUAN Melasma (berasal dari kata Yunani "melas" yang artinya "hitam"). adalah suatu keadaaan hypermelanosit yang terjadi pada bagian kulit yang terpapar sinar matahari. Kelainan ini muncul sebagai makula hiperpigmentasi yang simetris, iregular, dan berbatas tegas. Lokasi tempat muncul yang paling sering adalah pipi, bibir bagian atas, dagu, dan dahi; namun berbagai area lain yang terpapar sinar matahari juga dapat terkena. Istilah "chloasma" (berasal dari bahasa Yunani 'chloazein' yang berarti 'hijau') digunakan untuk menggambarkan melasma yang muncul selama masa kehamilan; bagaimanapun, karena pigmentasi warna tidak benar - benar berwarna hijau, istilah yang seharusnya digunakan adalah "melasma". Walaupun melasma bisa terjadi pada ras apa saja, penyakit ini paling sering ditemui pada orang orang dengan warna kulit yang lebih gelap (tipe kulit IV - VI) daripada pada orang dengan warna kulit yang lebih terang; dan lebih sering pada kulit berwarna coklat muda, terutama pada orang yang berasal dari Asia Timur, Asia Tenggara, dan Hispanic yang tinggal di daerah dengan paparan sinar ultraviolet yang intense. Melasma adalah kelainan pigmen kulit yang paling sering ditemui di kaum Indian. Lebih banyak pada wanita di tahun - tahun reproduktif, tetapi sekitar 10 % dari keseluruhan kasus terjadi pada laki - laki. Penampakan klinis dan histologik dari melasma pada

laki - laki dan wanita umumnya sama. PATOFISIOLOGI Patofisiologi melasma masih belum sepenuhnya dapat dijelaskan, namun berbagai faktor turut terlibat. Peranan hormon kewanitaan dapat dilihat dari meningkatnya frekuensi kejadian melasma pada kehamilan dan pada mereka yang mengonsumsi pil kontrasepsi oral, terapi-penggantiestrogen, dan terapi estrogen untuk kanker prostat. Mekanisme induksi terjadinya melasma oleh estrogen dapat terkait dengan adanya reseptor estrogen pada melanosit yang menstimulasi sel untuk memproduksi lebih banyak melanin. Faktor genetik dapat dilihat dari terjadinya melasma pada anggota keluarga, dan peningkatan insidensi pada orang - orang Asia dan Hispanik. Faktor lain yang diduga berperan pada etiopatogenesis melasma antara lain adalah fotosensitisasi dan obat - obatan anti-konvulsan, disfungsi thyroid dan ovarium ringan, dan beberapa jenis kosmetik tertentu. Salah satu faktor terpenting dalam terjadinya melasma adalah paparan ultraviolet dari sinar matahari ataupun sumber - sumber lain. Eksaserbasi melasma secara universal terlihat setelah paparan sinar matahari dalam jangka waktu lama, tetapi pigmentasi memudar setelah melewati periode tertentu dimana subjek dijauhkan dari paparan sinar matahari. Apapun mekanismenya, melasma terjadi pada peningkatan deposisi melanin di epidermis, di dermis (pada melanophage), atau pada keduanya. Jumlah melanosit pada lesi seringkali dilaporkan normal atau meningkat. Melanosome didalam melanosit dan keratinosit dilaporkan memiliki ukuran yang lebih besar. TIPE MELASMA Warna lesi bervariasi dari coklat terang hingga coklat gelap kehitaman yang dan mempengaruhi beberapa bagian dari wajah dengan pola yang berbeda - beda. Tiga pola distribusi klinis yang dapat dikenali dari pigmentasi ini adalah : centrofacial, malar, dan mandibular. Pola centrofacial adalah pola yang paling umum ditemukan dan melibatkan pipi, hidung, dahi, bagian atas bibir, dan dagu. Pola malar melibatkan pipi dan hidung. Ramus mandibularis terlibat pada pola mandibular. Melasma tidak melibatkan membran mukosa. Dengan bantuan pemeriksaan lampu Wood, melasma dapat diklasifikasikan menjadi empat tipe berdasarkan karakter histologi dan kedalaman deposisi pigmennya. Tipe epidermal adalah yang paling umum ditemukan, dimana pigmentasi muncul lebih banyak di bawah sinar lampu Wood. Melanin terdistribusi melalui epidermis; pengobatan topikal dapat bekerja paling baik pada jenis melasma yang ini. Pada tipe dermal, pigmentasi tidak terintensifikasi dengan sinar lampu Wood. Pigmentasi ini terjadi karena banyaknya jumlah melanophages di lapisan dermis. Pada tipe campuran, sinar lampu Wood mengintensifikasi pigmentasi pada beberapa daerah, sementara daerah lain tetap tidak berubah. Pigmentasi ini terjadi karena adanya peningkatan melanin epidermal, dan melanophage dermal. Pemeriksaan lampu Wood tidak memberikan keuntungan apa - apa pada individu dengan warna kulit yang sangat gelap, dan tipe ini diklasifikasikan sebagai

"tipe tidak terdeterminasi". Klasifikasi ini dapat bekerja sebagian ada tipe - tipe kulit berwarna lebih terang, tetapi tidak pada tipe kulit coklat atau gelap. Lebih jauh, tidak ada korelasi yang baik antara temuan pemeriksaan lampu Wood dan kedalaman pigmentasi secara histologis. Tergantung pada perjalanan penyakitnya, melasma dapat juga diklasifikasikan ke dalam tipe transient dan persistent. Tipe transient adalah jenis melasma yang menghilang dalam setahun setelah berhentinya rangsang hormonal seperti pada kehamilan atau penggunaan kontrasepsi oral. Tipe persistent tetap ada pada jangka waktu lebih dari setahun setelah berhentinya rangsang hormonal dan disebabkan oleh sinar ultraviolet dan faktor lain; dengan demikian menggaris bawahi pentingnya terapi melasma dengan cara menghindari paparan sinar matahari. PENGOBATAN TOPIKAL Dengan adanya akibat gangguan kosmetik pada wajah, melasma seringkali diasosiasikan dengan efek emosional yang signifikan. Tidak ada terapi yang efektof dan spesifik terhadap penyakit ini, -agen - agen yang sudah ada masing masing memiliki efektivitas yang berbeda, dan sering terjadi relapse. Sebagian besar kasus ditangani dengan menggunakan agen topikal tunggal, atau kombinasi. Modalitas terapi yang lain yang digunakan untuk mengatasi kelainan hipermelanosit ini adalah peeling secara kimia dan terapi fisik dalam bentuk sinar laser atau pulsasi sumber sinar yang lain. Semua pasien dengan melasma harus diberi pemahaman mengenai perjalanan natural penyakit dan pentingnya membuat rencana penatalaksanaan jangka panjang. Riwayat lengkap tentang kemungkinan adanya faktor presipitasi atau faktor yang memperberat keluhan harus dicari dan dicatat dengan lengkap, dengan perhatian khusus pada konsumsi obat kontrasepsi oral atau preparat hormonal yang lain, medikasi anti-kejang dan fototoksik, dan penggunaan kosmetika. Penghentian penggunaan kontrasepsi oral dan menghindari paparan sinar matahari dan sumber ultraviolet lainnya disarankan. kekambuhan melasma terjadi pada paparan sinar matahari dan UV yang terus menerus. Ukuran fotoprotektif seperti menghindari kedua hal ini dan penggunaan tabir surya broad spectrum sangat disarankan, walaupun penelitian khusus tentang peranan ini masih kurang. Terapi dengan agen demelinisasi harus diteruskan selama beberapa bulan sebelum munculnya efek benefit yang dapat terlihat. Agen topikal jauh lebih efektif pada melasma tipe epidermal. pical Treatment Hydroquinone Hydroquinone (HQ), juga dikenal sebagai dihydroxybenzene, adalah senyawa hidroksifenol yang secara struktural memliki kemiripan dengan prekursor melanin. Senyawa ini menghambat konversi DOPA ke melanin dengan menginhibisi enzyme tyrosinase. HQ mempengaruhi bukan hanya formasi, melanisasi dan degradasi melanosome, tetapi juga mempengaruhi struktur membran dari melanosit dan pada akhirnya menyebabkan nekrosis pada keseluruhan melanosit. HQ adalah agen oxidasi yang dapat membuat reaksi pada tube atau botol, merubah warna formula dari putih ke kecokelatan. Produk yang sudah mengalami perubahan warna ini adalah tidak efektif dan harus

dibuang. HQ adalah agen depigmentasi yang paling sering diresepkan dan sampai saat ini masih merupakan terapi pilihan untuk melasma, terutama tipe epidermal. Preparat HQ yang digunakan untuk menangani melasma umumnya memiliki konsentrasi antara 2 5 % dan digunakan sekali sehari. Hasil pengobatan umumnya baik tetapi bersifat reversible. Efek depigmentasi HQ mulai terlihat setelah 5 7 minggu. Terapi harusnya diteruskan untuk setidaknya tiga bulan hingga satu tahun. HQ juga diformulasikan sebagai terapi kombinasi bersama agen lain seperti tabir surya, steroid topikal, retinoid dan glycolic acids untuk mendapatkan keuntungan yang lebih. Efek samping dari penggunaan HQ terkait dengan dosis dan durasi terapinya. Iritasi adalah komplikasi yang paling sering, efek lain yang tidak diharapkan antara lain eritema, sensasi seperti disengant, colloid millium, dermatitis kontak iritan, dermatitis kontak alergi, perubahan warna kuku, hypochromia transient, dan hypermelanosis paradoksik post-peradangan. Depigmentasi yang dinamakan seperti-confetti atau hypomelanosis gutata ini dicirikan dengan bercak depigmentasi yang muncul pada makula makula melasma. Ini dapat ditemukan pada penggunaan HQ dengan konsentrasi diatas 2%. Ochronosis eksogen, pigmentasi berwarna biru kehitaman pada daerah daerah yang sedang ditangani, lebih sering ditemukan pada kulit berwarna gelap dengan penggunaan jangka panjang dan konsentrasi obat yang tinggi, tetapi juga terjadi pada kulit berwarna terang dengan penggunaan baik jangka panjang maupun pendek. Etiologi dari hiperpigmentasi yang terjadi akibat hydroquinone pada ochronosis exogenous masih spekulatif; perbaikan muncul sangat lambat setelah tidak terpapar agen penyebab. Bagian monobenze dari HQ tidak boleh digunakan untuk menangani melasma karena dapat menyebabkan terjadinya kehilangan melanosit permanen, yang tampak berupa leukoderma seperti confetti. Agen pengatur di Jepang, Eropa, dan terutama di USA banyak mempertanyakan keamanan penggunaan HQ dan HQ sudah dilarang untuk digunakan di preparat kosmetik di berbagai negara. Ini memicu dilakukannya riset untuk agen agen alternatif untuk penanganan topikal melasma. Azelaic acid Azelaic acid adalah asam dikarboksilat sembilan-karbon yang tersaturasi, nonfenol, dan secara alami merupakan penghambat kompetitif tyrosinase. Asam azelaic awalnya dikembangkan sebagai agen anti-akne topikal, tetapi karena efeknya terhadap tyrosinase, agen ini juga digunakan untuk menangani kelainan hiperpigmentasi seperti melasma. Mekanisme kerjanya adalah dengan menginhibisi sintesis DNA dan enzim mitochondrial, dengan demikian menginduksi efek sitotoksik langsung terhadap melanosit. Azelaic topical tidak memiliki efek depigmentasi terhadap kulit berpigmen normal; spesifisitas ini dapat dikaitkan dengan efek selektifnya terhadap melanosit abnormal. Agen ini juga dapat digunakan untuk terapi post-inflamasi pada area hiperpigmentasi akne. Radikal bebas diduga berperan dalam menyebabkan terjadinya hiperpigmentasi, dan asam azelaic bekerja dengan mengurangi produksi radikal bebas.

Sebuah studi randomized; double-blind menunjukkan 20 % konsentrasi asam azelaic adalah ekuivalen dengan 4% hydroquinone pada terapi melasma, tetapi tanpa efek samping. Sebuah studikontrol yang lain menemukan bahwa asam azelaic adalah lebih baik daripada hydroquinone 2%. Kombinasi asam azelaic dengan tretinoin 0.05% atau asam glikolat 15 20% dapat menghasilkan perbaikan warna kulit yang lebih baik. Efek yang tidak diinginkan dari asam azelaic termasuk pruritus, eritema ringan dan rasa terbakar. Kojic acid Kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyrone) adalah agen yang diambil dari fungi yang bersifat hydrophilic, dari spesies tertentu Acetobacter, Aspergillus, dan Penicillium. Agen ini bekerja dengan menginhibisi produksi tyrosinase bebas; dan juga merupakan anti-oksidan yang poten. Agen ini univalen terhadap terapi lain, tetapi bersifat lebih iritatif. Asam kojic digunakan pada konsentrasi antara 1 4%. Pada suatu studi double-blind, KA 2% dikombinasikan dengan HQ 2% terbukti lebih baik daripada asam glikolat 10 % dan HQ 2%. Studi lain membandingkan asam glikolat 5% dengan HQ 4% atau asam kojic 4% selama tiga bulan. Kedua kombinasi terbukti sama sama efektif dengan reduksi pigmen pada 52% pasien. Asam kojic terbukti efektif bila pasien memiliki kesulitan mentoleransi terapi lini pertama yang lainnya. Dapat menyebabkan dermatitis kontak dan eritema. Retinoids Retinoids, seperti tretinoin, pertama kali digunakan dalam kombinasi dengan HQ sebagai pembantu penetrasi, tetapi kemudian diketahui agen ini memiliki efek tersendiri dalam proses melanogenesis. Retinoids mempengaruhi berbagai langkah dalam jalur melanisasi. Tretinoin membantu menghilangkan pigmen secara cepat melalui proses epidermopoiesis dan peningkatan proses pergantian epidermal menurunkan waktu kontak antara keratinosit dan melanosit. Asam retinoat menekan pigmentasi yang terjadi karena rangsang sinar UVB dengan mengurangi aktivitas tirosinase. Asam ini bekerja pada level post-transkripsi pada enzim tyrosinase dan protein-terkaittyrosinase. Bila dibandingkan dengan senyawa fenolic seperti HQ, asam retinoat memliki waktu kerja yang jauh lebih lama, perbaikan warna kulit baru terlihat nyata setelah 24 minggu. Monoterapi tretinoin menghasilkan respons terapeutik yang baik pada penelitian klinis. Tetapi hasil yang lebih baik didapatkan pada kombinasi dengan agen lain seperti HQ dan kortikosteroid. Efek samping yang paling sering antara lain adalah eritema, sensasi terbakar, sensasi seperti disengat, kulit kering, dan bersisik. Inflamasi bisa menyebabkan terjadinya hyperpigmentasi, terutama pada orang orang dengan kulit berwarna gelap. Pasien harus dianjurkan menggunakan tabir surya sepanjang terapi dengan asam retinoat. Adapalene, derivat asam naphtoic dengan aktivitas retinoid ditemukan memiliki efektifitas yang sama pada studi acak di pasien pasien di India tetapi dengan efek samping yang lebih sedikit bila dibandingkan dengan tretinoin. Steroid Topikal

Hipopigmentasi reversible dari kulit normal adalah merupakan efek samping yang sudah diketahui dari penggunaan steroid topikal. Mekanisme yang membuat warna kuling menjadi lebih terang pada penggunaan kortikosteroid topikal tidak diketahui dengan jelas. Melanosit merespon pada berbagai jenis mediator kimia. Efek inhibisi kortikosteroid pada sintesis mediator seperti prostaglandin dan leukotriene dapat sebagian menjelaskan efeknya terhadap melanogenesis. Steroid poten atau superpoten, bila digunakan sendiri, dapat diasosiasikan dengan response terapeutik yang baik, tetapi monoterapi tidak direkomendasikan karena adanya efek efek yang tidak diinginkan. Steroid topikal digunakan dalam produk kombinasi untuk efek sinergisnya dan untuk mereduksi iritasi dari produk lain seperti tretinoin. Kombinasi bervariasi dengan HQ dan asam retinoat sudah memberikan hasil kosmetik yang baik pada penelitian penelitian klinis. Efek samping yang tidak diinginkan pada steroid topikal antara lain adalah iritasi, dermatosis-seperti-rosacea, atrofi, telangiektasia, dan hypertrichosis. Asam Glikolat Asam glikolat adalah asam alfa-hidroksi yang umumnya dikombinasikan dengan agen lain pada konsentrasi antara 5 10% untuk membuat warna kulit lebih terang. Mekanisme efeknya dapat dilihat dari remodeling epidermis dan deskuamasi yang dipercepat, yang mungkin dapat mengakibatkan dispersi pigmen yang cepat pada lesi lesi berpigmen. Asam glikolat juga secara langsung mengurangi pembentukan melanin di melanosit dengan menginhibisi tyrosinase. Sebuah penelitian-kontrol acak mendemonstrasikan bahwa formula yang mengandung 10% asam glikolat dan 4% HQ memiliki efektivitas klinis yang baik dalam menangani melasma pada sekelompok pasien Hispanic. Iritasi merupakan efek samping yang paling umum terjadi dan dapat ditangani dengan penghentian sementara dan aplikasi pelembab. Mequinol Mequinol (4-hydroxyanisole, hydroquinone monomethyl ether) merupakan derivat HQ. Mekanisme kerjanya tidak jelas, walaupun demikian, karena merupakan substrat dari tyrosinase, agen ini dapat bekerja sebagai inhibitor kompetitif pembentukan prekursor melanin. Saat ini mequinol dipasarkan di USA dengan konsentrasi 2% dalam kombinasi dengan 0.01% tretinoin sebagai pembantu penetrasi. Pada sebuah penelitian acak-paralel yang melibatkan 216 subjek, solusi mequinol 2% dan tretinoin 0.01% ditemukan sangat efektif dan ditoleransi dengan baik untuk lesi karena sinar matahari dan lesi hiperpigmentasi lain yang terkait; lebih baik bila dibandingkan dengan HQ 3% untuk lesi lesi di lengan, dan lesi di wajah. Hasil penelitian dengan kasus pasien pasien laki laki dengan melasma menunjukkan bahwa empat dari lima pasien sembuh total dari lesi setelah 12 minggu, dan satu pasien menunjukkan perbaikan yang sangat baik. Efek samping minimal dan terdiri dari sensasi seperti disengat pada satu pasien. Semua pasien memenuhi kunjungan follow up sepanjang 16 minggu.

Sebuah studi terbuka dilakukan untuk menentukan tingkat kejadian adanya efek yang tidak diinginkan pada pemakaian topikal mequinol/tretinoin, aplikasi dua hari sehari selama 24 minggu dengan pemakaian tabir surya dan terapi lesi karena sinar matahari dan lesi hiperpigmentasi terkait lainnya. Efek yang tidak diinginkan dari kombinasi topikal ini muncul dalam bentuk eritema, sensasi terbakar, sensasi seperti disengat, deskuamasi, pruritus, iritasi kulit, hipopigmentasi halo, dan hipopigmentasi. Penulis menyimpulkan bahwa bila digunakan dengan tabir surya SPF 25 atau lebih besar, kombinasi ini aman dan dapat ditoleransi dengan baik dan tidak menghasilkan efek samping. Penelitian trial klinis dengan jumlah pasien yang banyak diperlukan untuk mengklarifikasi peranan agen baru yang menjanjikan ini dalam manajemen melasma. Arbutin Arbutin, derivat beta-d-glukopiranosid dari hidroquinon adalah merupakan produk yang digunakan dan sukses menangani kelainan hiperpigmentasi. Ikatan glycosidic dihidrolisa secara in vivo mengarah pada pelepasan hidrokuinon terkontrol. Arbutin bekerja dengan menginhibisi enzim tyrosinase, dan dengan demikian menurunkan pembentukan melanin. Microflora kulit normal dapat juga menghidrolisa arbutin; hidroquinon yang terhidrolisa menunjukkan aktivitas pembuangan radikal bebas yang leih poten, dan inhibisi tyrosinase yang lebih baik dari arbutin. hydroquinone shows more potent free-radical scavenging activity and tyrosinase inhibition than arbutin.[40] Kerja arbutin bergantung pada dosis dan memiliki efek toksik yang lebih sedikit bila dibandingkan dengan hydroquinone. Deoxyarbutin adalah derivat arbutin yang baru baru ini dikembangkan dan sudah diproduksi dengan memindahkan grup hidroksi dari molekul. Proses ini menghasilkan warna kulit yang lebih terang dan bersifat reversible, dengan secara langsung menghambat kerja tyrosinase. Walaupun penelitian yang baik masih kurang, studi eksperimental in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa agen ini dapat menjadi terapi yang efektif dan aman untuk kelainan hipermelanotik. AGEN EKSPERIMENTAL DAN AGEN BARU LAIN lain Berbagai jenis agen, sintetik maupun yang diambil dari sumber sumber natural seperti tumbuhan, sudah diteliti untuk menemukan peranan potensialnya dalam mengurangi pigmentasi melanin. Walaupun bukti experimental menunjukkan keuntungan yang mungkin ada, tetapi trial klinis masih sangat kurang. Beberapa senyawa yang diformulasikan dalam produk produk kombinasi dan dipasarkan oleh perusahan farmasi, banyak yang tersedia sebagai bahan atau preparat yang dijual bebas. N-acetyl-4-S-cysteaminylphenol NCAP adalah agen fenolic yang bekerja sebagai substrat alternatif untuk tyrosinase, dan menginhibisi kerja enzim ini. Agen ini dilaporkan bersifat lebih stabil dan lebih kecil

kemungkinannya menyebabkan iritasi daripada hydroquinone. Pada studi yang dilakukan ke 12 pasien dengan melasma, menggunakan 4% NCAP, 66% pasien menunjukkan peningkatan yang baik, dan 8% menunjukkan hasil sembuh total dari lesi melasma. Dengan pemakaian topikal setiap hari, terdapat perubahan klinis yang bermakna setelah 2-4 minggu.[44] ALPHA TOCOPHERYL FERULATE Komponen dari alpha-tocopherol dan ferulic acid, yang juga merupakan suatu antioksidan dengan ikatan ester, alpha TF, dapat menyerap radiasi ultraviolet dan menjaga tocopherol dalam keadaan yang stabil. Pada studi eksperimen, agen ini ditemukan memiliki efek yang cukup signifikan dalam mengurangi melanogenesis (pembentukan melanin), diduga dengan menghambat aktivitas tyrosine hydroxylase secara tidak langsung. 45,46] Asam askorbat Asam askorbat memiliki efek antioksidan dan mempengaruhi melanogenesis dengan mengurangi dopaquinone menjadi DOPA dan mencegah produksi radical bebas dan menyerap radiasi ultraviolet. Setelah membandingkan efektivitas 5% asam askorbat dan 4% hydroquinone pada 16 pasien dengan melasma dalam sebuah trial klinis, penulis menyimpulkan bahwa walaupun response terhadap hydroquinone lebih baik, asam askorbat mungkin memegang peranan dalam terapi melasma, karena hampir tidak ada efek samping yang muncul dan agen ini dapat digunakan sendiri atau sebagai terapi kombinasi. Dalam sebuah trial terbuka, 25% asam askorbat-L diformulasikan dengan zat pembantu penetrasi, ditemukan memiliki efek signifikan sebagai terapi terhadap melasma. Walaupun demikian, asam askorbat memiliki sifat tidak stabil di dalam cairan, sehingga bentuk ester stabil seperti magnesium ascorbyl-2-phosphate (MAP) sudah berhasil disintesis. MAP memiliki efek protektif terhadap radiasi UVB dan menginhibisi proses melanogenesis baik in vitro maupun in vivo. Eksperimen menunjukkan bahwa krim MAP diserap ke dalam epidermis dan 1.6% darinya bertahan selama 48 jam setelah pemakaian. Efek mencerahkan warna kulit adalah signifikan pada 19 dari 34 pasien dengan melasma atau freckles (kelainan kulit berupa bercak hitam yang terjadi pada kulit orang lanjut usia), dan pada 3 dari 25 pasien dengan kulit normal. Niacinamide Niacinamide (nicotinamide), bentuk amid biologis aktif dari niacin (vitamin B3) dapat mengurangi pigmentasi dengan membalikkan dan mencegah transfer melanosom dari melanosit ke keratinosit. Agen ini tidak memiliki efek pada aktivitas tyrosinase. Pada studi klinis, niacinamide secara signifikan mengurangi hiperpigmentasi dan meningkatkan kecerahan warna kulit bila dibandingkan dengan penggunaan agen vehikulum saja setelah penggunaan selama 4 minggu. Derivat Liquorice

Liquorice adalah akar dari tanaman perennial Glycyrrhiza glabra. Glabridin adalah ekstrak-larut minyak yang merupakan derivat dari liquorice. Glabridin telah terbukti memiliki efek inhibisi pada tyrosinase, dan juga memiliki efek anti-inflamasi pada studi studi experimental. Sebuah percobaan klinis dengan Liquiritin, derivat liquorice yang lain, juga menunjukkan kelebihan dalam penanganan melasma. Flavonoid[12] Flavonoid adalah senyawa polyphenolic natural yang diketahui memiliki efek anti inflamasi, antioksidan, antiviral, dan anticarcinogenic. Banyak senyawa flavonoid yang berasal dari tumbuhan memiliki efek hipopigmentasi dan peranan mereka masih berada dalam penelitian. Termasuk di dalamnya adalah catechin yang terkonjugasi dengan asam gallic (dari daun teh hijau), asam ellagic (dari teh hijau, strawberry, eucalyptus dll), dan aloesin (dari pohon aloe). Agen lain yang diketahui mempengaruhi pigmentasi melanin dan terkadang digunakan di dalam formulasi adalah N-acetyl glucosamine, asam thiotic (asam alpha-lipoic), asam gentisic , ekstrak kacang kedelai, dan ekstrak paper mulberry. TERAPI KOMBINASI Melanogenesis adalah suatu proses multistadium yang komlpleks dimana molekul precursornya bertindak sesuai dengan enzim tyrosinase untuk memproduksi kompleks biopolymer melanin di organel-organel spesifik yang disebut dengan melanosom. Melanosome ini kemudian mengalami transportasi dari melanosit ke keratinosit, yang akhirnya memproduksi warna kulit yang jelas terlihat Berbagai macam agen topical bertindak dalam stadium yang berbeda dalam proses ini, sehingga menghasilkan suatu kombinasi rasional pada agen agar mendapatkan efek terapeutik yang lebih baik. Sebagai tambahan untuk mendapatkan kerja obat yang sinergis, dimana suatu jenis obat mungkin dapat menyebabkan efek meniadakan terhadap obat lain. Sebagai contoh, steroid topical mungkin dapat mengurangi efek iritan dari HQ atau retinoid. Sebaliknya, retinoid dapat mencegah atrofi kutan yang diinduksi steroid. Kombinasi agen hipomelanotic dengan tabir surya juga bisa didapatkan di pasaran. Berbagai macam kombinasi dari obat-obatan topical telah dipelajari dan banyak dijual oleh perusahan farmasi. Hidroquinone adalah komponen utama dari formula tersebut dan biasanya dikombinasi dengan obat-obatan seperti Glycolic acid, azelaic acid, kojic acid, retionoic acid, atau kortikosteroid. Sebagai tambahan, campuran dari berbagai macam obat-obatan demelanisisasi tidak terkontrol yang lain sudah dijual dipasaran walaupun keamanan dan kegunaannya belum melalui proses percobaan klinis (clinical trial).

Namun, studi ekstensif yang dilakukan belakangan ini dan menggunakan kombinasi yang disebut dengan triple combination. Yaitu suatu formulasi yang mengandung HQ, asam retinoid, dan kortikosteroid. Hal ini pertama kali diajukan oleh Kligman dan Willis, kombinasi original 5% HQ, 0,1 tretinoin, dan 0,1% deksametason ditemukan efektif untuk pengobatan melasma, efelide, dan hiperpigmentasi noninflamasi. Karena potensi timbulnya iritasi yang mengkhawatirkan karena tingginya kadar tretinoin, maka dibuat suatu modifikasi yaitu (HQ4%, tretinoin 0,05%, dan flucinolone acetonide 0,01%) dan ternyata cukup efektif pada studi klinis jangka panjang. Terapi lini pertama pada melasma haruslah merupakan terapi topical yang efektif, menggunakan kombinasi triple, dan ketika kombinasi triple tersebut tidak bisa didapatkan atau pasien mengalami suatu reaksi hipersensitivitas maka pengobatan dengan agen tunggal atau ganda boleh dipertimbangkan. PENGOBATAN SELAMA KEHAMILAN Melasma bersifat lebih resisten terhadap pengobatan selama kehamilan karena keadaan hormone yang persisten selama kehamilan dan saat penyakit tersebut berkembang. Dengan alasan ini, pengobatan untuk melasma pada kehamilan biasanya ditunda sampai setelah proses persalinan. Malahan, pengobatan mungkin tidak diperlukan karena melasma pada kehamilan dapat bersifat sementara, dimana ketika trigger hormonal dihentikan setelah partus maka akan timbul perbaikan yang signifikan. Other Sections KESIMPULAN Tatalaksana melasma dapat bersifat menantang dan membutuhkan pengobatan jangka panjang dengan agen topical. Hasil yang didapatkan biasanya kurang memuaskan dan agen topical terkadang dapat menyebabkan reaksi yang tidak diinginkan. Hydroquinone tetap merupakan baku emas obat topical tetapi tetap harus memperhatikan efek samping penggunaan zat tersebut. Kombinasi triple dari hydroquinone, retionoic acid, dan kortikosteroid, telah disarankan sebagai terapi lini pertama untuk pengobatan kelainan pigmentasi ini. Banyak obat-obatan baru yang menghambat melanogenesis telah dikembangkan. Meskipun percobaan in vivo dan in vitro telah menunjukkan potensi dalam penanganan melasma, percobaan klinis yang terkontrol (controlled clinical trials) masih kurang dan masih sangat diperlukan di masa depan.

DAFTAR PUSTAKA
1. Pasricha JS, Khaitan BK, Dash S. Pigmentary disorders in India. Dermatol Clin. 2007;25:343522.[PubMed] 2. Vzquez M, Maldonado H, Benmamn C, Snchez JL. Melasma in men. A clinical and histologic study. Int J Dermatol. 1988;27:257. [PubMed]

3. Grimes PE, Yamada N, Bhawan J. Light microscopic, immunohistochemical, and ultrastructural alteration in patients with melasma. Am J Dermatopathol. 2005;27:96101. [PubMed] 4. Kang WH, Yoon KH, Lee ES, Kim J, Lee KB, Yim H, et al. Melasma: Histopathological characteristics in 56 Korean patients. Br J Dermatol. 2002;146:22837. [PubMed] 5. Nicolaidou E, Antoniou C, Katsambas AD. Origin, clinical presentations, and diagnosis of facial hypermelanosis. Dermatol Clin. 2007;25:3216. [PubMed] 6. Katsambas A, Antoniou C. Melasma: Classification and treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol.1995;4:21723. 7. Hann SK, Im S, Chung WS, Kim do Y. Pigmentary disorders in the South East. Dermatol Clin.2007;25:4318. [PubMed] 8. Rigopoulos D, Gregoriou S, Katsambas A. Hyperpigmentation and melasma. J Cosmet Dermatol.2007;6:195202. [PubMed] 9. Prignano F, Ortonne JP, Buggiani G, Lotti T. Therapeutic approaches to melasma. Dermatol Clin.2007;25:33742. [PubMed] 10. Jimbow K, Obata H, Pathak MA, Fitzpatrick TB. Mechanism of depigmentation by hydroquinone. J Invest Dermatol. 1974;62:43649. [PubMed] 11. Draelos ZD. Cosmetic therapy. In: Wolverton SE, editor. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 2007. pp. 76174. 12. Picardo M, Carrera M. New and experimental treatments of cloasma and other hypermelanoses.Dermatol Clin. 2007;25:353 62. [PubMed] 13. Hardwick N, Van Gelder LW, Van der Merwe CA, Van der Merwe MP. Exogenous ochronosis: An epidemiologic study. Br J Dermatol. 1989;120:22938. [PubMed] 14. Zawar VP, Mhaskar ST. Exogenous ochronosis following hydroquinone for melasma. J Cosmet Dermatol. 2004;3:234 6. [PubMed] 15. Barrientos N, Ortiz-Frutos J, Gmez E, Iglesias L. Allergic contact dermatitis from a bleaching cream. Am J Contact Dermat. 2001;12:334. [PubMed] 16. Levin CY, Maibach H. Exogenous ochronosis. An update on clinical features, causative agents and treatment options. Am J Clin Derm. 2001;2:2137. 17. Draelos ZD. Skin lightening preparations and the hydroquinone controversy. Dermatol Ther.2007;20:30813. [PubMed] 18. Nguyen QH, Bui TP. Azelaic acid: Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and its therapeutic role in hyperpigmentary disorders and acne. Int J Dermatol. 1995;34:7584. [PubMed] 19. Halder RM, Richards GM. Topical agents used in the management of hyperpigmentation. Skin Therapy Lett. 2004;9:1 3. [PubMed] 20. Lowe NJ, Rizk D, Grimes P, Billips M, Pincus S. Azelaic acid 20% cream in the treatment of facial hyperpigmentation in darker-skinned patients. Clin Ther. 1988;20:94559. [PubMed] 21. Balia LM, Graupe K. The treatment of melasma 20% azelaic acid versus 4% hydroquinone cream. Int J Dermatol. 1991;30:8935. [PubMed] 22. Verallo-Rowell VM, Verallo V, Graupe K, Lopez-Villafuerte L, Garcia-Lopez M. Double-blind comparison of azelaic acid and hydroquinone in the treatment of melasma. Acta Derm Venereol.1989;143:5861. Suppl (Stockh) 23. Lynde CB, Kraft JN, Lynde CW. Topical treatments for melasma and postinflammatory hyperpigmentation. Skin Therapy Lett. 2006;11:16. [PubMed]

24. Kahn V. Effect of kojic acid on the oxidation of KL-DOPA. Norepinephrine and dopamine by mushroom tyrosinase. Pigment Cell Res. 1995;8:23440. [PubMed] 25. Lim JT. Treatment of melasma using kojic acid in a gel containing hydroquinone and glycolic acid. Dermatol Surg. 1999;25:2824. [PubMed] 26. Garcia A, Fulton JE., Jr The combination of glycolic acid and hydroquinone or kojic acid for the treatment of melasma and related conditions. Dermatol Surg. 1996;22:4437. [PubMed] 27. Nakagawa M, Kawai K, Kawai K. Contact allergy to kojic acid in skin care products. Contact Dermatitis. 1995;32:9 13. [PubMed] 28. Gupta AK, Gover MD, Nouri K, Taylor S. The treatment of melasma: A review of clinical trials. J Am Acad Dermatol. 2006;55:104865. [PubMed] 29. Griffiths CE, Finkel LJ, Ditre CM, Hamilton TA, Ellis CN, Boorhees JJ. Topical tretinoin (retinoid acid) improves melasma: A vehicle-controlled, clinical trial. Br J Dermatol. 1993;129:41521.[PubMed] 30. Kimbrough-Green CK, Griffiths CE, Finkel LJ, Hamilton TA, Bulengo-Ransby SM, Ellis CN, et al. Topical retinoid acid (tretinoin) for melasma in black patients: A vehicle-controlled clinical trial. Arch Dermatol. 1994;130:72733. [PubMed] 31. Dogra S, Kanwar AJ, Parsad D. Adapalene in the treatment of melasma: A preliminary report. J Dermatol. 2002;29:539 40. [PubMed] 32. Kanwar AJ, Dhar S, Kaur S. Treatment of melasma with potent topical corticosteroids.Dermatology. 1994;188:170. [PubMed] 33. Neering H. Treatment of melasma (chloasma) by local application of a steroid cream.Dermatologica. 1975;151:349 53. [PubMed] 34. Rendon M, Berneburg M, Arellano I, Picardo M. Treatment of melasma. J Am Acad Dermatol.2006;54:S27281. [PubMed] 35. Usuki A, Ohashi A, Sato H, Ochiai Y, Ichihashi M, Funasaka Y. The inhibitory effect of glycolic acid and lactic acid on melanin synthesis in melanoma cells. Exp Dermatol. 2003;12:4350. [PubMed] 36. Guevara IL, Pandya AG. Safety and efficacy of 4% hydroquinone combined with 10% glycolic acid, antioxidants, and sunscreen in the treatment of melasma. Int J Dermatol. 2003;42:96672. [PubMed] 37. Jarratt M. Mequinol 2%/tretinoin 0.01% solution: An effective and safe alternative to hydroquinone 3% in the treatment of solar lentigines. Cutis. 2004;74:31922. [PubMed] 38. Keeling J, Cardona L, Benitez A, Epstein R, Rendon M. Mequinol 2%/tretinoin 0.01% topical solution for the treatment of melasma in men: A case series and review of the literature. Cutis.2008;81:17983. [PubMed] 39. Colby SI, Schwartzel EH, Huber FJ, Highton A, Altman DJ, Epinette WW, et al. A promising new treatment for solar lentigines. J Drugs Dermatol. 2003;2:14752. [PubMed] 40. Bang SH, Han SJ, Kim DH. Hydrolysis of arbutin to hydroquinone by human skin bacteria and its effect on antioxidant activity. J Cosmet Dermatol. 2008;7:18993. [PubMed] 41. Chawla S, deLong MA, Visscher MO, Wickett RR, Manga P, Boissy RE. Mechanism of tyrosinase inhibition by deoxy Arbutin and its second-generation derivatives. Br J Dermatol. 2008;159:126774.[PubMed] 42. Hamed SH, Sriwiriyanont P, deLong MA, Visscher MO, Wickett RR, Boissy RE. Comparative efficacy and safety of deoxyarbutin, a new tyrosinase-inhibiting agent. J Cosmet Sci. 2006;57:291308. [PubMed] 43. Boissy RE, Visscher M, DeLong MA. DeoxyArbutin: A novel reversible tyrosinase inhibitor with effective in vivo skin lightening potency. Exp Dermatol. 2005;14:6018. [PubMed]

44. Jimbow K. N-acetyl-4-S-cysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent for the melanoderma of patients with melasma. Arch Dermatol. 1991;127:152834. [PubMed] 45. Funasaka Y, Komoto M, Ichihashi M. Depigmenting effect of alpha-tocopheryl ferulate on normal human melanocytes. Pigment Cell Res. 2000;13:1704. [PubMed] 46. Ichihashi M, Funasaka Y, Ohashi A, Chacraborty A, Ahmed NU, Ueda M, et al. The inhibitory effect of DL-alpha-tocopheryl ferulate in lecithin on melanogenesis. Anticancer Res. 1999;19:376974.[PubMed] 47. Espinal-Perez LE, Moncada B, Castanedo-Cazares JP. A double-blind randomized trial of 5% ascorbic acid vs. 4% hydroquinone in melasma. Int J Dermatol. 2004;43:6047. [PubMed] 48. Hwang SW, Oh DJ, Lee D, Kim JW, Park SW. Clinical Efficacy of 25% l-Ascorbic Acid (C'ensil) in the Treatment of Melasma. J Cutan Med Surg. 2009;13:7481. [PubMed] 49. Kobayashi S, Takehana M, Itoh S, Ogata E. Protective effect of magnesium-L-ascorbyl-2 phosphate against skin damage induced by UVB irradiation. Photochem Photobiol. 1996;64:2248.[PubMed] 50. Kameyama K, Sakai C, Kondoh S, Yonemoto K, Nishiyama S, Tagawa M, et al. Inhibitory effect of magnesium L-ascorbyl-2phosphate (VC-PMG) on melanogenesis in vitro and in vivo. J Am Acad Dermatol. 1996;34:2933. [PubMed] 51. Greatens A, Hakozaki T, Koshoffer A, Epstein H, Schwemberger S, Babcock G, et al. Effective inhibition of melanosome transfer to keratinocytes by lectins and niacinamide is reversible. Exp Dermatol. 2005;14:498508. [PubMed] 52. Hakozaki T, Minwalla L, Zhuang J, Chhoa M, Matsubara A, Miyamoto K, et al. The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer. Br J Dermatol. 2002;147:2031. [PubMed] 53. Yokota T, Nishio H, Kubota Y, Mizoguchi M. The inhibitory effect of glabridin from licorice extracts on melanogenesis and inflammation. Pigment Cell Res. 1998;11:35561. [PubMed] 54. Amer M, Metwalli M. Topical liquiritin improves melasma. Int J Dermatol. 2000;39:299301.[PubMed] 55. Kligman AM, Willis I. A new formula for depigmenting human skin. Arch Dermatol. 1975;111:408. [PubMed]