A.

Definisi Apoptosis Apoptosis (dari bahasa Yunani apo = "dari" dan ptosis = "jatuh") adalah mekanisme biologi yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram. Apoptosis digunakan oleh organisme multisel untuk membuang sel yang sudah tidak diperlukan oleh tubuh. Apaptosis adalah merupakan kematian sel yang terprogram, melalui proses kerusakan kromatin pada nukleus / inti sel, sel menyusut dengan pembentukan badan-badan apoptosom (apoptotic body) dan sel mengepak dirinya sendiri untuk dimakan makrofag. Apoptosis terjadi setiap hari dalam tubuh kita. Sel dalam tubuh ada yang berproliferasi (lahir) dan ada yang mati. Untuk terjadi apoptosis ada berbagai macam stimulus. Stimulusnya sangat regulated fashion (sangat terkontrol bukan sesuatu yang asal lalu mati). Apoptosis dibedakan dengan necrosis karena necrosis menginduksi inflamasi yang dapat menimbulkan masalah kesehatan yang serius. Proses dimana sel memegang peranan dalam kematiannya sendiri. Central pada apoptosis yaitu caspase yang beperan sebagai protein eksekutor. yang memutuskan sel untuk apoptosis. Caspase atau Cysteine Aspartate Specific proteases. Caspase belum aktif merupakan procaspase. Agar berfungsi maka caspase harus mengami aktivasi dengan pemotongan sisi karboksil dan pemotongan sisi terminal amino (jumlah amino) sehingga sisinya menempel sedemikian rupa sehingga menjadi active caspase. Ada stimulus tertentu yang merubah procaspase menjadi caspase. 1 molekul caspase dapat mengaktifkan molekul caspase yang lainnya (snowball effect). Hasil caspase-nya berbeda-beda yang memiliki fungsi masing-masing. Aktifnya caspase maka selanjutnya ada pembentukan vesikel, dan degradasi DNA. Sel mengalami apoptosis (DNA intake), kemudian mulai terlihat leader (DNA dipotong) dengan urutan tertentu sehingga punya pola tertentu (cirri-ciri sel yang mengalami apoptosis, sedangkan kalau necrosis DNA-nya remuk). Apoptosis berbeda dengan nekrosis. Apoptosis pada umumnya berlangsung seumur hidup dan bersifat menguntungkan bagi tubuh, contoh nyata dari keuntungan apoptosis adalah pemisahan jari pada embrio. Apoptosis yang dialami oleh sel-sel yang terletak di antara jari menyebabkan masingmasing jari menjadi terpisah satu sama lain. Bila sel kehilangan kemampuan melakukan apoptosis maka sel tersebut dapat membelah secara tak terbatas dan akhirnya menjadi kanker. Nekrosis adalah kematian sel yang disebabkan oleh kerusakan sel secara akut, Sel-sel

Bila sel tersebut masih memiliki manfaat bagi yang lain. Fas ligand (FasL). . limfotoksin (TNF). Keputusan untuk melakukan apoptosis berasal dari sel itu sendiri. yang juga bergabung dengan reseptor TNF. isi sel bocor keluar c. Sel-sel tersebut (serta organel) menjadi bengkak kerana keupayaan membran plasma mengawal keluar masuk ion dan air terganggu b. atau berasal dari sel sistem imun. Contoh-contoh isyarat ini termasuk:    faktor nekrosis tumor yang bergabung dengan reseptor TNF. Penerimaan isyarat positif. isyarat pada sel untuk siap melakukan proses apoptosis dengan penggabungan molekul-molekul tertentu melalui reseptor spesifik pada permukaan sel.dan dari jaringan yang mengelilinginya. tergantung dari kegunaan sel itu sendiri terhadap sel atau jaringan lainnya yang dipengaruhnya. Kerusakan DNA oleh oksidan atau agen lain. keradangan berlaku dalam tisu berhampiran B. maka sel tersebut masih dipertimbangkan untuk hidup dan menjalankan tugasnya.yang dimusnahkan karena cedera (seperti cedera oleh mekanikal. Fungsi apoptosis Apoptosis dapat terjadi ketika sel mengalami kerusakan dan tidak dapat diperbaiki lagi. yaitu isyarat untuk terus hidup: sel tersebut masih dipertimbangkan untuk hidup ataupun tidak. b. Penerimaan isyarat negatif: penerimaan isyarat negative merupakan pertanda bila sel tersebut sudah tidak di ijinkan untuk terus hidup dan berkembang. satu molekul yang bergabung dengan reseptor permukaan yang disebut Fas (atau CD95). Pertimbangan dilakukan apoptois pada srl bergantung kepada keseimbangan antara: a. terinfeksi oleh toksik) dan mati melalui nekrosis memerlihatkan beberapa perubahan: a.

misalnya. akan terjadi penyakit karena kekurangan sel. Dalam satu tahun. 3. sehingga sel tersebut mudah difagositosis. jumlah sel dalam suatu organ atau jaringan harus bersifat konstan pada range tertentu Sel darah dan kulit. Proses fagositosis memungkinkan komponen-komponen sel yang tersisa digunakan kembali oleh makrofaga atau sel-sel yang .Suatu sel akan mengadakan proses apoptosis ketika : 1. akan terbentuk tumor b). Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah daripada kecepatan kematian sel c). Sel yang mengalami apoptosis mengkerut. salah satu dari hal berikut ini akan terjadi: a). Diperkirakan 50-70 milyar sel mati setiap harinya karena apoptosis pada manusia dewasa. 2. Bila keseimbangan ini terganggu. selalu diperbarui oleh aktivitas pembelahan diri sel-sel progenitornya. inti selnya mengecil. misalnya kelaparan. Sebagai bagian dari pertumbuhan Kematian sel terprogram merupakan bagian penting pada perkembangan jaringan tumbuhan dan organisme multisel. Sebagai respon stress atau kerusakan DNA Kondisi yang mengakibatkan sel mengalami stress. atau kerusakan DNA akibat racun atau paparan terhadap ultraviolet atau radiasi. dapat menyebabkan sel memulai proses apoptosis. tetapi pembelahan diri tersebut harus diseimbangkan dengan kematian sel yang sudah tua. Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi daripada kecepatan kematian sel.Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah daripada kecepatan kematian sel. jumlah pembelahan sel dan kematian yang terjadi pada tubuh seseorang mencapai kurang lebih sama dengan berat badan orang tersebut. Keseimbangan (homeostasis) tercapai ketika kecepatan mitosis (pembelahan sel) pada jaringan sama dengan kematian sel. Sebagai upaya menjaga kestabilan jumlah sel Pada organisme dewasa.

Apoptosis dibedakan dengan necrosis karena necrosis menginduksi inflamasi yang dapat menimbulkan masalah kesehatan yang serius. . Sel mengalami apoptosis (DNA intake). cell stress. Aktifnya caspase maka selanjutnya ada pembentukan vesikel. Caspase atau Cysteine Aspartate Specific proteases. Sel dalam tubuh ada yang berproliferasi (lahir) dan ada yang mati. sedangkan kalau necrosis DNA-nya remuk). yang memutuskan sel untuk apoptosis. Ada stimulus tertentu yang merubah procaspase menjadi caspase. kemudian mulai terlihat leader (DNA dipotong) dengan urutan tertentu sehingga punya pola tertentu (cirri-ciri sel yang mengalami apoptosis. Caspase belum aktif merupakan procaspase. Proses dimana sel memegang peranan dalam kematiannya sendiri. Apoptosis terjadi setiap hari dalam tubuh kita. 1 molekul caspase dapat mengaktifkan molekul caspase yang lainnya (snowball effect). melalui proses kerusakan kromatin pada nukleus / inti sel. Stimulusnya sangat regulated fashion (sangat terkontrol bukan sesuatu yang asal lalu mati). Hasil caspase-nya berbeda-beda yang memiliki fungsi masing-masing. Central pada apoptosis yaitu caspase yang beperan sebagai protein eksekutor. Untuk terjadi apoptosis ada berbagai macam stimulus. infeksi virus. dan degradasi DNA.berada di sekitarnya. Apaptosis adalah merupakan kematian sel yang terprogram. . Apoptosis dibagi 2 jalur utama yaitu : intrinsik (Mitochondrial pathway) dan ekstrinsik (Death receptor). grandzymes (sel mengeluarkan granzymes yang akan menginduksi apoptosis pada mekanisme imun). sel menyusut dengan pembentukan badan-badan apoptosom (apoptotic body) dan sel mengepak dirinya sendiri untuk dimakan makrofag. Mekanisme induksi pemicu terjadinya apoptosis bisa karena radiasi. Agar berfungsi maka caspase harus mengami aktivasi dengan pemotongan sisi karboksil dan pemotongan sisi terminal amino (jumlah amino) sehingga sisinya menempel sedemikian rupa sehingga menjadi active caspase. death receptors.

BH4. sehingga mulai apoptosis. Protein yang berperan dalam apoptosis yaitu BH1. Apoptosome akan mengaktivasi caspase 9 (caspase awal yang diaktifkan oleh release sitokrom c). infeksi virus.6. Karena begitu sitokrom c keluar maka akan diikat oleh Apaf-1 (apoptosis activating faktor). cytochrome c hanya ada pada mitochondria (dalam sel) karena dijaga oleh bcl2 protein supaya permeabilitas mitokondria selalu terjaga. BH3. Sehingga kalau banyak yang anti-apoptosis maka membrane mitokondria akan tetap intake dan sitokrom c tidak keluar. dia akan diikat dan membentuk CARD domain dan membentuk apoptoseome. Bcl-XL. Kalau yang dinyalakan BH1. artinya satu gen yang terdiri dari beberapa lobus. Bcl-w. Selanjutnya karena adanya apoptotic stimulus sehingga BH123 mengumpul jadi satu akan memberikan jalan ke sitokrom c untuk menginduksi terjadinya apoptosis. 1. BH2. Tetapi kalau produksi bax berlimpah.Intrinsik: contohnya cellular stress (radiasi. BH2. Pro-survival / anti apoptosis (Bcl-2. Anti apoptotic menghambat supaya BH123 tidak bergabung menjadi satu supaya sitokrom c tidak keluar. Jalur Intrinsik (Mitochondrial pathway apoptosis) Intinya: pelepasan sitokrom c. BH2. BH4 maka akan menjadi Bcl2/Bcl-XL yang merupakan anti-apoptosis. Mcl-1. Bila yang dinyalakan BH1. sehingga caspase 9 akan mengaktivasi caspase selanjutnya (3. Tetapi ada juga ada .7) untuk selanjutnya caspase tersebut akan mengaktifkan system yang lain. BH3 (atau hanya BH3) maka akan menjadi pro-apoptosis. maka akan mengganggu permeabilitas dan sitokrom c keluar. A1) dikepung oleh pro-apoptosis (molekul yang menginduksi -apoptosis yang disbanding oleh gen yang sama tapi terjadi alternatif slpicing sehingga gen yang sama tetapi splicing berbeda bisa menjadi protein yang berbeda. growth faktor. BH3. Sebenarnya antara yang pro dan anti apoptosis selalu bersaing. walaupun dari luar tetapi hancurnya di mitokondria. Pada kondisi sel yang normal. Sehingga gen yang sama tetapi karena splicing yang berbeda bisa menjadi pro/anti-apoptosis. stress oksidasi) intinya sinyal apoptosisnya melalui pintu mitokondria yang melibatkan protein bcl-2 dan bugs (p53).

2008). anti IAP juga terlepas sehingga memblok supaya IAP tidak menghambat caspase. selanjutnya caspase 9 akan mengaktifkan caspase 3. Gen BCL2L1 . Apabila caspase-3 telah teraktivasi. Bcl-w. bila Bcl2 semakin banyak maka dia akan bersifat anti apoptosis sehingga apoptosisnya terblok.al. MCL-1. Aktivasi apoptosis baik jalur ekstrinsik maupun jalur intrinsik akan berujung pada aktivasi caspase-3 sebagai caspase eksekutor. Cara penghambatan apoptosis melalui extraselular : Cara A: meningkatkan jumlah protein Bcl2. Bcl-xL. Beberapa protein Bcl-2 merupakan pro-apoptosis yang memicu apoptosis dengan meningkatkan pelepasan cytochrome c ke sitosol. Tetapi pada saat BH123 terlepas. Cara C: meng-inaktifasi anti-IAPs sehingga apoptosis tetap bisa diblok. Caspase 3 termasuk dalam caspase eksekutor yang diaktifkan oleh caspase inisiator meliputi: caspase 8 dan caspase 9.. Protein Bcl-2 yang termasuk protein anti-apoptosis antara lain Bcl-2. IAP akan menempel pada caspase dan memblok caspase. terjadi determinasi tak terhindarkannya kematian sel.apoptosis stimulus yang meng-inaktivasi Bcl2 sehingga BH123 tetap menjadi satu dan sitokrom c terlepas. dan A1 (Alberts et. Protein-protein berperan dalam apoptosis Famili protein Bcl-2 merupakan regulator apoptosis jalur intrinsik yang bekerja dengan mengontrol pelepasan cytochrome c dan protein intermembran mitokondria lainnya ke sitosol. Cara B: meng-inaktifasi BH3 (pro-apoptosis) sehingga apoptosis tidak terjadi. Caspase yang aktif pada jalur ini adalah dari procaspase 9 menjadi caspase 9. akan terjadi apoptosis. sedangkan protein Bcl-2 lainnya merupakan anti-apoptosis yang menghambat apoptosis dengan menghambat pelepasan cytochrome c ke sitosol. Mitokondria juga melepaskan protein anti-IAP (untuk memblok caspase).

..org). Sedangkan Bak yang merupakan transmembran protein pada membran luar mitokondria. dan BH3 letaknya saling berdekatan dan membentuk suatu celah hidrofobik yang panjang yang merupakan tempat untuk berikatan dengan domain BH3 milik protein Bcl-2 yang pro-apoptosis (Muchmore et.atlasgeneicsoncology. BH2.org. mencegah pengeluaran protein intermembran dari mitokondria dan mencegah pengeluaran ion Ca2+ dari retikulum endoplasma (Alberts et. Jumlah exonnya 4 (www.ensembl. Pada saat terdapat stimulus apoptosis. Bax mengalami oligomerisasi dan membentuk suatu kanal pada membran luar mitokondria. www. Struktur Bcl-xL Protein Bcl-xL merupakan suatu transmembran protein dengan berat molekul 26 kDa.al. 2008). cytochrome c berikatan dengan Apaf-1. BH3. Selain itu.uniprot. Di membran luar mitokondria.al. cytochrome c serta protein intermembran akan keluar dari mitokondria menuju sitosol. Bcl-xL berfungsi untuk menjaga integritas membran. Bcl-xL tersusun dari 2 helix hidrofobik yang terletak di sentral.537 pasang basa. Bcl-xL memiliki transmembran domain dan 4 domain Bcl-2 homology (BH) yaitu BH1. Helix–helix hidrofobik tersebut dikelilingi oleh helix lain yang bersifat ampiphatic. Melalui kanal yang dibentuk oleh Bax dan Bak. suatu protein Bcl-2 pro-apoptosis. Bcl-xL juga terletak di di retikulum endoplasma dan pada membran nucleus. BH2. 1996). Gen BCL2L1 tersusun atas 59. Kemudian beberapa molekul procaspase 9 akan berikatan dengan Apaf-1. Bcl-xL yang terdapat pada membran luar mitokondria diikat oleh Bad. segera mengalami oligomerisasi dan membentuk kanal pada membran luar mitokondria setelah terdapat stimulus apoptosis. sehingga Bcl-xL tidak dapat melakukan fungsinya dalam menghambat apoptosis.org).Gen yang mengkode Bcl-xL adalah gen BCL2L1.uniprot. Locus gen BCL2L1 yaitu 20q11. dan BH4. Bcl-xL terutama terletak di membran luar mitokondria. www. Di sitosol. Stimulus apoptosis menyebabkan Bax yang terdapat di sitosol akan bergerak menuju membran luar mitokondria. agregasi procaspase 9 tersebut akan menyebabkan procaspase 9 melakukan self-cleavage sehingga . Apaf-1 kemudian berikatan dengan ATP dan mengalami oligomerisasi. Gen BCL2L1 (Bcl-2-like protein 1) memiliki nama lain yaitu BCL2L dan BCLX.org.21 (pada subpita 2 pita 1 regio 1 lengan panjang kromosom 20). Domain BH1. Fungsi Bcl-xL Bcl-xL terutama berperan dalam penghambatan jalur intrinsik apoptosis. Bcl-xL tersusun dari 233 asam amino (www.

2002). Bcl-xL akan mengikat Bak dan Bax. Bak dan Bax yang diikat oleh Bcl-xL tidak dapat mengalami oligomerisasi sehingga tidak dapat membentuk suatu kanal pada membran luar mitokondria. sehingga tidak terjadi caspase cascade yang memicu kematian sel (Goodman. Defek pada ekspresi gen BCL2L1 1. 2004). Caspase 9 kemudian akan mengaktifkan caspase 3. Selain itu sel limfosit B juga resisten terhadap apoptosis sel yang dipicu oleh Fas (Zhao et. tetapi bagaimana mekanismenya. Mutasi pada gen BCL2L1 berperan dalam tumorigenesis Non-Hodgkin Lymphoma.al. Ekspresi Bcl-xL yang berlebihan mengakibatkan peningkatan survival sel limfosit B. . 3. terutama pada neuron-neuron yang imatur pada sistem saraf perifer dan sistem saraf pusat yang sedang berkembang. Bad yang terfosforilasi akan melepaskan Bcl-xL. Mutasi ini berperan dalam tumorigenesis NonHodgkin Lymphoma. Follicular lymphoma lebih disebabkan karena adanya defek pada apoptosis sel daripada karena adanya defek pada proliferasi sel. sehingga tidak terjadi pelepasan cytochrome c. Penurunan ekspresi Bcl-xL pada masa embrio menyebabkan kematian sel yang masif. Bcl-xL berperan penting dalam regulasi apoptosis sel limfosit B.. 2008). Bcl-xL dapat melakukan fungsinya untuk menghambat apoptosis apabila terdapat survival stimulus.. sehingga Bcl-xL dapat melaksanakan fungsinya untuk menghambat apoptosis. caspase 9. yang memproteolisis protein-protein sel dan memicu terjadinya kematian sel. Adanya overekspresi gen BCL2L1 menyebabkan follicular lymphoma. Apabila terjadi overekspresi gen BCL2L1. 2. Mutasi missense pada kodon 154. cytochrome c. dan 7.procaspase 9 akan aktif menjadi caspase 9. Akt yang mengalami aktivasi akan memfosforilasi Bad. akan terjadi peningkatan ekspresi Bcl-xL pada sel limfosit B. 6. yaitu perubahan susunan basa AGC menjadi GGC menyebabkan perubahan asam amino dari serine menjadi glycine. serta ATP disebut apoptosome. Penurunan ekspresi gen BCL2L1 pada masa embrio menyebabkan penurunan ekspresi Bcl-xL. Keadaan ini dapat mengakibatkan kematian embrio (Goodman. Komplex Apaf-1. belum dapat diketahui (Yamaguchi et. Tidak adanya pelepasan cytochrome c menyebabkan tidak terbentuknya interaksi Apaf-1 dan cytochrome c. 2008).al. Stimulus survival akan mengaktifkan Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Signaling Pathway.

.

sinas X. Nekrosis lebih mudah terjadi pada jaringanjaringan yang bersifat rentan terhadap anoxia. virus. Definisi NEKROSIS Nekrosis adalah kematian sel Penyebab 1. 2. . yaitu kematian jaringan akibat penyumbatan pembuluh darah. Iskhemi Iskhemi dapat terjadi karena perbekalan (supply) oksigen dan makanan untuk suatu alat tubuh terputus. dll 3. Penyumbatan dapat terjadi akibat pembentukan trombus. Agens biologik Toksin bakteri dapat mengakibatkan kerusakan dinding pembuluh darah dan trombosis. Iskhemi terjadi pada infak. metabolik lain 2. pemecahan mielin perlunakan otak likuefaksi. Jaringan yang sangat rentan terhadap anoxia ialah otak. Penyumbatan mengakibatkan anoxia. Iskemia : kekurangan oksigen. Fisiko-kimia : panas. contoh pada infark b. dll Terdapat 2 tipe : a. Tipe ini ditemukan setelah kehilangan pasokan darajh. asam.A. Toksin ini biasanya berasal dari bakteri-bakteri yang virulen. Nekrosis kolikuatif Terjadi pelaritan yang cepat dari sel yang mati. Infektif : bakteri. contoh: setelah sumbatan vaskular Penyebab Nekrosis 1. menetap berhari-hari/berminggu-minggu larut dan dikeluarkan dari lisis enzimatik. Nekrosis terutama terjadi apabila daerah yang terkena tidak mendapat pertolongan sirkulasi kolateral. baik endo maupun eksotoksin. Nekrosis koagulatif Disebabkan oleh denaturasi protein sekular yang menimbulkan massa padar. Terutama terjadi pada susunan saraf pusat.

tapi kalau konsentrasinya tinggi dapat menimbulkan nekrosis akibat gangguan keseimbangan kosmotik sel. biasanya hanya mengakibatkan radang. Agens kimia Dapat eksogen maupun endogen. .Bila toksin kurang keras. seperti natrium dan glukose. suhu yang sangat ekstrem. Kerentanan (hypersensitivity) Kerentanan jaringan dapat timbul spontan atau secara didapat (acquired) dan menimbulkan reaksi imunologik. Dalam imunologi dikenal reaksi Schwartzman dan reaksi Arthus. sehingga timbul kekacauan tata kimia potoplasma dan inti. sedang yang lain baru menimbulkan kerusakan jaringan bila konsentrasinya tinggi. 3. sehingga timbul nekrosis. Meskipun zat kimia merupakan juga merupakan juga zat yang biasa terdapat pada tubuh. Agens fisik Trauma. baik panas maupun dingin. tenaga listrik. 4. 5. Virus dan parasit dapat mengeluarkan berbagai enzim dan toksin. Pada seseorang bersensitif terhadap obat-obatan sulfa dapat timbul nekrosis pada epitel tubulus ginjal apabila ia makan obat-obatan sulfa. yang secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi jaringan. Kerusakan sel dapat terjadi karena timbul kerusakan potoplasma akibat ionisasi atau tenaga fisik. tenaga radiasi. cahaya matahari. Juga dapat timbul nekrosis pada pembuluh-pembuluh darah. Beberapa zat tertentu dalam konsentrasi yang rendah sudah dapat merupakan racun dan mematikan sel.