A.

Definisi Apoptosis Apoptosis (dari bahasa Yunani apo = "dari" dan ptosis = "jatuh") adalah mekanisme biologi yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram. Apoptosis digunakan oleh organisme multisel untuk membuang sel yang sudah tidak diperlukan oleh tubuh. Apaptosis adalah merupakan kematian sel yang terprogram, melalui proses kerusakan kromatin pada nukleus / inti sel, sel menyusut dengan pembentukan badan-badan apoptosom (apoptotic body) dan sel mengepak dirinya sendiri untuk dimakan makrofag. Apoptosis terjadi setiap hari dalam tubuh kita. Sel dalam tubuh ada yang berproliferasi (lahir) dan ada yang mati. Untuk terjadi apoptosis ada berbagai macam stimulus. Stimulusnya sangat regulated fashion (sangat terkontrol bukan sesuatu yang asal lalu mati). Apoptosis dibedakan dengan necrosis karena necrosis menginduksi inflamasi yang dapat menimbulkan masalah kesehatan yang serius. Proses dimana sel memegang peranan dalam kematiannya sendiri. Central pada apoptosis yaitu caspase yang beperan sebagai protein eksekutor. yang memutuskan sel untuk apoptosis. Caspase atau Cysteine Aspartate Specific proteases. Caspase belum aktif merupakan procaspase. Agar berfungsi maka caspase harus mengami aktivasi dengan pemotongan sisi karboksil dan pemotongan sisi terminal amino (jumlah amino) sehingga sisinya menempel sedemikian rupa sehingga menjadi active caspase. Ada stimulus tertentu yang merubah procaspase menjadi caspase. 1 molekul caspase dapat mengaktifkan molekul caspase yang lainnya (snowball effect). Hasil caspase-nya berbeda-beda yang memiliki fungsi masing-masing. Aktifnya caspase maka selanjutnya ada pembentukan vesikel, dan degradasi DNA. Sel mengalami apoptosis (DNA intake), kemudian mulai terlihat leader (DNA dipotong) dengan urutan tertentu sehingga punya pola tertentu (cirri-ciri sel yang mengalami apoptosis, sedangkan kalau necrosis DNA-nya remuk). Apoptosis berbeda dengan nekrosis. Apoptosis pada umumnya berlangsung seumur hidup dan bersifat menguntungkan bagi tubuh, contoh nyata dari keuntungan apoptosis adalah pemisahan jari pada embrio. Apoptosis yang dialami oleh sel-sel yang terletak di antara jari menyebabkan masingmasing jari menjadi terpisah satu sama lain. Bila sel kehilangan kemampuan melakukan apoptosis maka sel tersebut dapat membelah secara tak terbatas dan akhirnya menjadi kanker. Nekrosis adalah kematian sel yang disebabkan oleh kerusakan sel secara akut, Sel-sel

Bila sel tersebut masih memiliki manfaat bagi yang lain. isyarat pada sel untuk siap melakukan proses apoptosis dengan penggabungan molekul-molekul tertentu melalui reseptor spesifik pada permukaan sel. b. atau berasal dari sel sistem imun. Sel-sel tersebut (serta organel) menjadi bengkak kerana keupayaan membran plasma mengawal keluar masuk ion dan air terganggu b. Penerimaan isyarat positif. tergantung dari kegunaan sel itu sendiri terhadap sel atau jaringan lainnya yang dipengaruhnya. Kerusakan DNA oleh oksidan atau agen lain. satu molekul yang bergabung dengan reseptor permukaan yang disebut Fas (atau CD95).yang dimusnahkan karena cedera (seperti cedera oleh mekanikal. keradangan berlaku dalam tisu berhampiran B. maka sel tersebut masih dipertimbangkan untuk hidup dan menjalankan tugasnya. Penerimaan isyarat negatif: penerimaan isyarat negative merupakan pertanda bila sel tersebut sudah tidak di ijinkan untuk terus hidup dan berkembang. Pertimbangan dilakukan apoptois pada srl bergantung kepada keseimbangan antara: a. terinfeksi oleh toksik) dan mati melalui nekrosis memerlihatkan beberapa perubahan: a. . Contoh-contoh isyarat ini termasuk:    faktor nekrosis tumor yang bergabung dengan reseptor TNF. isi sel bocor keluar c. Fungsi apoptosis Apoptosis dapat terjadi ketika sel mengalami kerusakan dan tidak dapat diperbaiki lagi. yaitu isyarat untuk terus hidup: sel tersebut masih dipertimbangkan untuk hidup ataupun tidak. limfotoksin (TNF). Keputusan untuk melakukan apoptosis berasal dari sel itu sendiri.dan dari jaringan yang mengelilinginya. yang juga bergabung dengan reseptor TNF. Fas ligand (FasL).

misalnya kelaparan. akan terjadi penyakit karena kekurangan sel. jumlah sel dalam suatu organ atau jaringan harus bersifat konstan pada range tertentu Sel darah dan kulit.Suatu sel akan mengadakan proses apoptosis ketika : 1. salah satu dari hal berikut ini akan terjadi: a). atau kerusakan DNA akibat racun atau paparan terhadap ultraviolet atau radiasi. sehingga sel tersebut mudah difagositosis. misalnya. akan terbentuk tumor b). Sebagai bagian dari pertumbuhan Kematian sel terprogram merupakan bagian penting pada perkembangan jaringan tumbuhan dan organisme multisel. selalu diperbarui oleh aktivitas pembelahan diri sel-sel progenitornya. Sebagai respon stress atau kerusakan DNA Kondisi yang mengakibatkan sel mengalami stress. Bila keseimbangan ini terganggu. Diperkirakan 50-70 milyar sel mati setiap harinya karena apoptosis pada manusia dewasa. Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi daripada kecepatan kematian sel. Sel yang mengalami apoptosis mengkerut. Proses fagositosis memungkinkan komponen-komponen sel yang tersisa digunakan kembali oleh makrofaga atau sel-sel yang .Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah daripada kecepatan kematian sel. Sebagai upaya menjaga kestabilan jumlah sel Pada organisme dewasa. 2. inti selnya mengecil. jumlah pembelahan sel dan kematian yang terjadi pada tubuh seseorang mencapai kurang lebih sama dengan berat badan orang tersebut. 3. Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah daripada kecepatan kematian sel c). Dalam satu tahun. Keseimbangan (homeostasis) tercapai ketika kecepatan mitosis (pembelahan sel) pada jaringan sama dengan kematian sel. dapat menyebabkan sel memulai proses apoptosis. tetapi pembelahan diri tersebut harus diseimbangkan dengan kematian sel yang sudah tua.

sel menyusut dengan pembentukan badan-badan apoptosom (apoptotic body) dan sel mengepak dirinya sendiri untuk dimakan makrofag. Caspase atau Cysteine Aspartate Specific proteases. Stimulusnya sangat regulated fashion (sangat terkontrol bukan sesuatu yang asal lalu mati). Untuk terjadi apoptosis ada berbagai macam stimulus.berada di sekitarnya. dan degradasi DNA. melalui proses kerusakan kromatin pada nukleus / inti sel. Sel dalam tubuh ada yang berproliferasi (lahir) dan ada yang mati. Proses dimana sel memegang peranan dalam kematiannya sendiri. Apaptosis adalah merupakan kematian sel yang terprogram. Aktifnya caspase maka selanjutnya ada pembentukan vesikel. kemudian mulai terlihat leader (DNA dipotong) dengan urutan tertentu sehingga punya pola tertentu (cirri-ciri sel yang mengalami apoptosis. 1 molekul caspase dapat mengaktifkan molekul caspase yang lainnya (snowball effect). Central pada apoptosis yaitu caspase yang beperan sebagai protein eksekutor. yang memutuskan sel untuk apoptosis. sedangkan kalau necrosis DNA-nya remuk). Apoptosis dibedakan dengan necrosis karena necrosis menginduksi inflamasi yang dapat menimbulkan masalah kesehatan yang serius. infeksi virus. Sel mengalami apoptosis (DNA intake). Apoptosis dibagi 2 jalur utama yaitu : intrinsik (Mitochondrial pathway) dan ekstrinsik (Death receptor). Ada stimulus tertentu yang merubah procaspase menjadi caspase. Mekanisme induksi pemicu terjadinya apoptosis bisa karena radiasi. Caspase belum aktif merupakan procaspase. grandzymes (sel mengeluarkan granzymes yang akan menginduksi apoptosis pada mekanisme imun). . Apoptosis terjadi setiap hari dalam tubuh kita. Hasil caspase-nya berbeda-beda yang memiliki fungsi masing-masing. cell stress. death receptors. . Agar berfungsi maka caspase harus mengami aktivasi dengan pemotongan sisi karboksil dan pemotongan sisi terminal amino (jumlah amino) sehingga sisinya menempel sedemikian rupa sehingga menjadi active caspase.

BH3. BH3 (atau hanya BH3) maka akan menjadi pro-apoptosis. Kalau yang dinyalakan BH1. Jalur Intrinsik (Mitochondrial pathway apoptosis) Intinya: pelepasan sitokrom c. BH4 maka akan menjadi Bcl2/Bcl-XL yang merupakan anti-apoptosis.6. sehingga caspase 9 akan mengaktivasi caspase selanjutnya (3. Mcl-1. Tetapi kalau produksi bax berlimpah. artinya satu gen yang terdiri dari beberapa lobus. stress oksidasi) intinya sinyal apoptosisnya melalui pintu mitokondria yang melibatkan protein bcl-2 dan bugs (p53). Anti apoptotic menghambat supaya BH123 tidak bergabung menjadi satu supaya sitokrom c tidak keluar. 1. Selanjutnya karena adanya apoptotic stimulus sehingga BH123 mengumpul jadi satu akan memberikan jalan ke sitokrom c untuk menginduksi terjadinya apoptosis. Tetapi ada juga ada . BH2. Sehingga gen yang sama tetapi karena splicing yang berbeda bisa menjadi pro/anti-apoptosis. Bila yang dinyalakan BH1.7) untuk selanjutnya caspase tersebut akan mengaktifkan system yang lain. maka akan mengganggu permeabilitas dan sitokrom c keluar. Protein yang berperan dalam apoptosis yaitu BH1. Sehingga kalau banyak yang anti-apoptosis maka membrane mitokondria akan tetap intake dan sitokrom c tidak keluar. BH4. Pada kondisi sel yang normal. Bcl-w. Sebenarnya antara yang pro dan anti apoptosis selalu bersaing. BH2. cytochrome c hanya ada pada mitochondria (dalam sel) karena dijaga oleh bcl2 protein supaya permeabilitas mitokondria selalu terjaga. Pro-survival / anti apoptosis (Bcl-2. sehingga mulai apoptosis. Karena begitu sitokrom c keluar maka akan diikat oleh Apaf-1 (apoptosis activating faktor). walaupun dari luar tetapi hancurnya di mitokondria. infeksi virus. dia akan diikat dan membentuk CARD domain dan membentuk apoptoseome. BH2. A1) dikepung oleh pro-apoptosis (molekul yang menginduksi -apoptosis yang disbanding oleh gen yang sama tapi terjadi alternatif slpicing sehingga gen yang sama tetapi splicing berbeda bisa menjadi protein yang berbeda.Intrinsik: contohnya cellular stress (radiasi. growth faktor. BH3. Bcl-XL. Apoptosome akan mengaktivasi caspase 9 (caspase awal yang diaktifkan oleh release sitokrom c).

Bcl-w. Cara C: meng-inaktifasi anti-IAPs sehingga apoptosis tetap bisa diblok. Mitokondria juga melepaskan protein anti-IAP (untuk memblok caspase). MCL-1. Caspase yang aktif pada jalur ini adalah dari procaspase 9 menjadi caspase 9.al. Apabila caspase-3 telah teraktivasi. Protein Bcl-2 yang termasuk protein anti-apoptosis antara lain Bcl-2. terjadi determinasi tak terhindarkannya kematian sel. Tetapi pada saat BH123 terlepas. sedangkan protein Bcl-2 lainnya merupakan anti-apoptosis yang menghambat apoptosis dengan menghambat pelepasan cytochrome c ke sitosol.. 2008). Gen BCL2L1 . Bcl-xL. IAP akan menempel pada caspase dan memblok caspase. dan A1 (Alberts et. Caspase 3 termasuk dalam caspase eksekutor yang diaktifkan oleh caspase inisiator meliputi: caspase 8 dan caspase 9. akan terjadi apoptosis. Protein-protein berperan dalam apoptosis Famili protein Bcl-2 merupakan regulator apoptosis jalur intrinsik yang bekerja dengan mengontrol pelepasan cytochrome c dan protein intermembran mitokondria lainnya ke sitosol. Aktivasi apoptosis baik jalur ekstrinsik maupun jalur intrinsik akan berujung pada aktivasi caspase-3 sebagai caspase eksekutor. Cara penghambatan apoptosis melalui extraselular : Cara A: meningkatkan jumlah protein Bcl2.apoptosis stimulus yang meng-inaktivasi Bcl2 sehingga BH123 tetap menjadi satu dan sitokrom c terlepas. bila Bcl2 semakin banyak maka dia akan bersifat anti apoptosis sehingga apoptosisnya terblok. anti IAP juga terlepas sehingga memblok supaya IAP tidak menghambat caspase. Cara B: meng-inaktifasi BH3 (pro-apoptosis) sehingga apoptosis tidak terjadi. selanjutnya caspase 9 akan mengaktifkan caspase 3. Beberapa protein Bcl-2 merupakan pro-apoptosis yang memicu apoptosis dengan meningkatkan pelepasan cytochrome c ke sitosol.

mencegah pengeluaran protein intermembran dari mitokondria dan mencegah pengeluaran ion Ca2+ dari retikulum endoplasma (Alberts et. Struktur Bcl-xL Protein Bcl-xL merupakan suatu transmembran protein dengan berat molekul 26 kDa. Pada saat terdapat stimulus apoptosis.org.org. Bcl-xL memiliki transmembran domain dan 4 domain Bcl-2 homology (BH) yaitu BH1. BH2.ensembl. www. Selain itu.21 (pada subpita 2 pita 1 regio 1 lengan panjang kromosom 20). segera mengalami oligomerisasi dan membentuk kanal pada membran luar mitokondria setelah terdapat stimulus apoptosis. Stimulus apoptosis menyebabkan Bax yang terdapat di sitosol akan bergerak menuju membran luar mitokondria. cytochrome c berikatan dengan Apaf-1. dan BH3 letaknya saling berdekatan dan membentuk suatu celah hidrofobik yang panjang yang merupakan tempat untuk berikatan dengan domain BH3 milik protein Bcl-2 yang pro-apoptosis (Muchmore et. Apaf-1 kemudian berikatan dengan ATP dan mengalami oligomerisasi. Gen BCL2L1 (Bcl-2-like protein 1) memiliki nama lain yaitu BCL2L dan BCLX. dan BH4. Bcl-xL juga terletak di di retikulum endoplasma dan pada membran nucleus.org). suatu protein Bcl-2 pro-apoptosis. Bcl-xL berfungsi untuk menjaga integritas membran. Melalui kanal yang dibentuk oleh Bax dan Bak. Fungsi Bcl-xL Bcl-xL terutama berperan dalam penghambatan jalur intrinsik apoptosis. Bax mengalami oligomerisasi dan membentuk suatu kanal pada membran luar mitokondria.uniprot. Kemudian beberapa molekul procaspase 9 akan berikatan dengan Apaf-1. Bcl-xL tersusun dari 233 asam amino (www. www.Gen yang mengkode Bcl-xL adalah gen BCL2L1.org).atlasgeneicsoncology. cytochrome c serta protein intermembran akan keluar dari mitokondria menuju sitosol. BH2. agregasi procaspase 9 tersebut akan menyebabkan procaspase 9 melakukan self-cleavage sehingga .al. Helix–helix hidrofobik tersebut dikelilingi oleh helix lain yang bersifat ampiphatic. Sedangkan Bak yang merupakan transmembran protein pada membran luar mitokondria. 2008). Bcl-xL tersusun dari 2 helix hidrofobik yang terletak di sentral. Gen BCL2L1 tersusun atas 59. BH3. Di sitosol. Bcl-xL yang terdapat pada membran luar mitokondria diikat oleh Bad.. Domain BH1.uniprot. Locus gen BCL2L1 yaitu 20q11. Jumlah exonnya 4 (www. Di membran luar mitokondria.537 pasang basa. Bcl-xL terutama terletak di membran luar mitokondria. sehingga Bcl-xL tidak dapat melakukan fungsinya dalam menghambat apoptosis.. 1996).al.

al. Bcl-xL dapat melakukan fungsinya untuk menghambat apoptosis apabila terdapat survival stimulus. terutama pada neuron-neuron yang imatur pada sistem saraf perifer dan sistem saraf pusat yang sedang berkembang. 6. Mutasi ini berperan dalam tumorigenesis NonHodgkin Lymphoma. yang memproteolisis protein-protein sel dan memicu terjadinya kematian sel. sehingga Bcl-xL dapat melaksanakan fungsinya untuk menghambat apoptosis. 2008). akan terjadi peningkatan ekspresi Bcl-xL pada sel limfosit B. Bcl-xL akan mengikat Bak dan Bax.al. serta ATP disebut apoptosome. Bad yang terfosforilasi akan melepaskan Bcl-xL. tetapi bagaimana mekanismenya. Bcl-xL berperan penting dalam regulasi apoptosis sel limfosit B. caspase 9. Caspase 9 kemudian akan mengaktifkan caspase 3. Komplex Apaf-1. 2002). Stimulus survival akan mengaktifkan Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Signaling Pathway. 2. yaitu perubahan susunan basa AGC menjadi GGC menyebabkan perubahan asam amino dari serine menjadi glycine. Ekspresi Bcl-xL yang berlebihan mengakibatkan peningkatan survival sel limfosit B. Follicular lymphoma lebih disebabkan karena adanya defek pada apoptosis sel daripada karena adanya defek pada proliferasi sel. Bak dan Bax yang diikat oleh Bcl-xL tidak dapat mengalami oligomerisasi sehingga tidak dapat membentuk suatu kanal pada membran luar mitokondria. sehingga tidak terjadi caspase cascade yang memicu kematian sel (Goodman. Mutasi missense pada kodon 154. Adanya overekspresi gen BCL2L1 menyebabkan follicular lymphoma. . Penurunan ekspresi Bcl-xL pada masa embrio menyebabkan kematian sel yang masif. 3. Akt yang mengalami aktivasi akan memfosforilasi Bad. Tidak adanya pelepasan cytochrome c menyebabkan tidak terbentuknya interaksi Apaf-1 dan cytochrome c. Defek pada ekspresi gen BCL2L1 1. Penurunan ekspresi gen BCL2L1 pada masa embrio menyebabkan penurunan ekspresi Bcl-xL. cytochrome c. Apabila terjadi overekspresi gen BCL2L1.. Keadaan ini dapat mengakibatkan kematian embrio (Goodman. belum dapat diketahui (Yamaguchi et. 2008).. Mutasi pada gen BCL2L1 berperan dalam tumorigenesis Non-Hodgkin Lymphoma. Selain itu sel limfosit B juga resisten terhadap apoptosis sel yang dipicu oleh Fas (Zhao et. dan 7. sehingga tidak terjadi pelepasan cytochrome c. 2004).procaspase 9 akan aktif menjadi caspase 9.

.

Nekrosis terutama terjadi apabila daerah yang terkena tidak mendapat pertolongan sirkulasi kolateral. Toksin ini biasanya berasal dari bakteri-bakteri yang virulen. Infektif : bakteri. virus. Fisiko-kimia : panas. yaitu kematian jaringan akibat penyumbatan pembuluh darah. Iskemia : kekurangan oksigen. 2. Tipe ini ditemukan setelah kehilangan pasokan darajh. Penyumbatan dapat terjadi akibat pembentukan trombus. Iskhemi Iskhemi dapat terjadi karena perbekalan (supply) oksigen dan makanan untuk suatu alat tubuh terputus. pemecahan mielin perlunakan otak likuefaksi. Iskhemi terjadi pada infak. Nekrosis kolikuatif Terjadi pelaritan yang cepat dari sel yang mati. metabolik lain 2. asam. Definisi NEKROSIS Nekrosis adalah kematian sel Penyebab 1. Nekrosis lebih mudah terjadi pada jaringanjaringan yang bersifat rentan terhadap anoxia. baik endo maupun eksotoksin. dll 3. Penyumbatan mengakibatkan anoxia. Nekrosis koagulatif Disebabkan oleh denaturasi protein sekular yang menimbulkan massa padar. Terutama terjadi pada susunan saraf pusat. sinas X. Agens biologik Toksin bakteri dapat mengakibatkan kerusakan dinding pembuluh darah dan trombosis.A. Jaringan yang sangat rentan terhadap anoxia ialah otak. . dll Terdapat 2 tipe : a. menetap berhari-hari/berminggu-minggu larut dan dikeluarkan dari lisis enzimatik. contoh: setelah sumbatan vaskular Penyebab Nekrosis 1. contoh pada infark b.

seperti natrium dan glukose. sehingga timbul nekrosis. baik panas maupun dingin. Agens fisik Trauma. Dalam imunologi dikenal reaksi Schwartzman dan reaksi Arthus. biasanya hanya mengakibatkan radang.Bila toksin kurang keras. Virus dan parasit dapat mengeluarkan berbagai enzim dan toksin. tenaga radiasi. sehingga timbul kekacauan tata kimia potoplasma dan inti. 5. tenaga listrik. suhu yang sangat ekstrem. 3. Juga dapat timbul nekrosis pada pembuluh-pembuluh darah. Agens kimia Dapat eksogen maupun endogen. . Kerentanan (hypersensitivity) Kerentanan jaringan dapat timbul spontan atau secara didapat (acquired) dan menimbulkan reaksi imunologik. sedang yang lain baru menimbulkan kerusakan jaringan bila konsentrasinya tinggi. cahaya matahari. yang secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi jaringan. tapi kalau konsentrasinya tinggi dapat menimbulkan nekrosis akibat gangguan keseimbangan kosmotik sel. Beberapa zat tertentu dalam konsentrasi yang rendah sudah dapat merupakan racun dan mematikan sel. Meskipun zat kimia merupakan juga merupakan juga zat yang biasa terdapat pada tubuh. Pada seseorang bersensitif terhadap obat-obatan sulfa dapat timbul nekrosis pada epitel tubulus ginjal apabila ia makan obat-obatan sulfa. Kerusakan sel dapat terjadi karena timbul kerusakan potoplasma akibat ionisasi atau tenaga fisik. 4.