Heparin-Binding Protein: Petanda Awal dari Kegagalan Sirkulasi pada Sepsis

Latar belakang. Deteksi awal dari kegagalan sirkulasi pada pasien dengan sepsis sangatlah penting untuk keberhasilan terapi. Heparin-binding protein (HBP), yang dilepaskan oleh netrofil yang teraktivasi, adalah pemicu kebocoran vaskuler yang sangat kuat. Penelitian ini menyelidiki apakah kadar HBP plasma dapat digunakan sebagai petanda diagnostik awal untuk sepsis berat dengan hipotensi. Metode. Penelitian prospektif dilakukan terhadap 233 orang pasien dewasa yang demam dan dicurigai mengalami infeksi. Seluruh pasien dikelompokkan menjadi 5 kelompok kriteria dasar sindrom respon inflamasi sistemik, kegagalan organ, dan diagnosis akhir. Sampel darah yang diambil saat perekrutan diperiksa kadar HBP, procal-citonin, interleukin-6, C-reactive protein, dan jumlah sel leukositnya. Hasil. Dua puluh pasien didiagnosis dengan sepsis berat dan syok septik, 44 pasien dengan sepsis berat tanpa syok, 100 pasien dengan sepsis, 43 pasien dengan infeksi tanpa sepsis, dan 20 pasien dengan respon inflamasi yang disebabkan oleh penyakit noninfeksi. Kadar HBP plasma > 15 ng/ml adalah indikator yang lebih baik pada sepsis berat (dengan atau tanpa syok septik) dibandingkan parameter laboratorium lain yang diperiksa (sensitivitas 87,1%; spesifisitas 95,1%; nilai prediktif positif 88,4%; nilai prediktif negatif 94,5%). Tiga puluh dua dari 70 pasien dengan sepsis berat diambil contoh sampai selama 12 jam sebelum tanda-tanda kegagalan sirkulasi muncul, dan 29 dari pasien ini didapatkan peningkatan dari kadar HBP dalam plasma. Kesimpulan. Pada pasien demam, kadar HBP dalam plasma yang tinggi membantu mengidentifikasi pasien sepsis yang berisiko berlanjut dengan kegagalan sirkulasi.

Mekanisme molekuler yang memicu kebocoran endotel kapiler pada sepsis memiliki peranan penting. Ekstravasasi dari plasma dan sel darah putih menuju focus infeksi merupakan suatu tahap penting dalam proses inflamasi (1). Walau

Dengan demikian. Pada pasien dengan syok septik telah ditunjukkan bahwa tingkat mortalitas berhubungan dengan waktu antara menurunnya tekanan darah sistolik dan mulai diberikannya terapi antibiotik (9). dan C-reactive protein merupakan petanda-petanda yang sudah disarankan oleh peneliti-peneliti yang lain (10-14). Bagaimanapun.5). Tugas yang penting dari seorang klinisi yakni mengenali sepsis sebelum berlanjut ke stadium yang lebih berat dengan tanda-tanda gagal sirkulasi. hipoksia.bagaimanapun. gangguan mikrosirkulasi. HBP menyebabkan penyusunan kembali sitoskeleton dari sel endotel. laktat. HBP yang juga dikenal sebagai azurocidin dan CAP 37. Ini menunjukkan bahwa pelepasan HBP terjadi selama adhesi netrofil pada sel endotel. dan dan berfungsi pada jalur parakrin. dan disfungsi organ. yang mengakibatkan terputusnya pertahanan sel dan peningkatan pengaliran makromolekul kembali (2). interleukin-6. Pertimbangan mengenai pengaruh dari HBP terhadap permeabilitas kapiler dan pelepasannya oleh netrofil yang teraktivasi. mengakibatkan hipotensi. Procalcitonin. merupakan mediator inflamasi yang mempunyai kemampuan menyebabkan kebocoran vaskuler (2). protein ini menggambarkan calon petanda baru yang . Protein tersebut terkandung dalam granula sekretorik dan azurofilik pada neutrofil manusia (3) dan disekresikan selama stimulasi dari integrin b2 leukositik. Diagnosis sepsis seringkali sulit ditegakkan dan bergantung terutama pada parameter klinis dan tes laboratorium standar. triggering expressed on myeloid cells-1. HBP juga disekresikan ketika netrofil diaktifkan oleh kompleks protein sirkulasi yang dibentuk oleh protein M streptokokal dan fibrinogen. Mortalitas yang berkaitan dengan sepsis masih sangat tinggi meskipun kesadaran terhadap diagnosis dan kemajuan terbaru strategi penatalaksanaan juga meningkat (6-8). peralatan molekuler yang reliabel untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko berlanjut menjadi sepsis berat diantara pasien-pasien yang menunjukkan demam dan tanda-tanda respon inflamasi sistemik akan menurunkan lamanya waktu yang diperlukan untuk terapi yang adekuat dan dapat menjadi pertimbangan secara klinis. suatu mekanisme virulen yang mengakibatkan kerusakan organ berat yang ditunjukkan secara in vivo (4. sepsis berat memiliki cirri khas yakni peningkatan permeabilitas vaskuler yang tidak terkendali.

serta angka leukosit dicatat. Pada saat pendaftaran. Protocol penelitian ini telah disetujui oleh komite etik Rumah Sakit Universitas Lund dan informed consent diambil dari seluruh pasien atau dari keluarga dekat. sel darah putih >12 x 109 sel/L atau <4 x 109 sel/L. Pasien rawat inap. Dengan kriteria dasar munculnya SIRS. dan respirasi >20 kali/menit (15)} atau hipotensi yang signifikan (tekanan darah sistolik <90mmHg) atau penurunan lebih dari 40mmHg dari harga normal. Itulah sebabnya total 248 pasien diikutsertakan dalam penelitian April 2008. dengan menggunakan prosedur mikrobiologis standar dan radiologis. dan mortalitas dalam rumah sakit juga dicatat. Kriteria inklusinya adalah suhu > 380C dan dicurigai terkena infeksi oleh dokter yang hadir. Mulai Maret 2006 sampai April 2007. pasien-pasien dikategorikan menjadi berbagai kelompok menurut kriteria American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine . Terapi imunosupresif. nadi dan respirasi. Usia. dan diagnosis akhir. kriteria inklusi kemudian ditambahkan: >3 tanda-tanda dari respon inflamasi sistemik {SIRS. dilakukan penelitian terhadap kadar HBP dalam plasma pada pasien suspek infeksi dan dan dilakukan analisis terhadap nilai dari pengukuran HBP dalam memprediksi dan mendiagnosis kasus sepsis berat dengan kegagalan sirkulasi. METODE Populasi penelitian. suhu tubuh. suhu tubuh >380C. Kriteria eksklusinya adalah terapi antibiotik selama > 24 jam.menarik. Dua ratus tiga puluh tiga pasien dewasa febris yang secara klinis suspek terkena infeksi dimasukkan dalam sampel prospektif nonconsecutive convenience di Klinik Penyakit Infeksi Rumah Sakit Universitas Lund (Lund. Diagnosis akhir dari pasien-pasien ini dibuat oleh dokter-dokter yang hadir dan tidak mengetahui hasil penelitian. dan frekuensi respirasi diukur tiap jam selama12 jam berikutnya. nadi >90 kali/menit. frekuensi nadi. dan usia < 18 tahun. ada atau tidaknya gagal organ. Setelah analisis sementara. untuk meningkatkan jumlah pasien dengan penyakit yang lebih berat. Pada penelitian yang terbaru. jenis kelamin. netropenia yang disebabkan oleh keganasan hematologi. dan pada kriteria eksklusi dasar 233 pasien dapat dinilai. Swedia). 216 pasien telah didaftar. tekanan darah sistolik.

Setelah dicuci. Konsentrasi HBP ditentukan dengan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (3). termasuk penyakit noninfeksi dan memenuhi 2 kriteria SIRS. dan (5) SIRS tanpa infeksi. (4) infeksi tanpa SIRS. plat diinkubasi dengan antiserum monoklonal kelinci (diencerkan 1:7000) yang langsung menghancurkan HBP manusia (17). Sampel darah yang digunakan untuk analisis kadar protein plasma dan laktat dikumpulkan pada saat pendaftaran dalam tabung vacutainer plastic 5 ml yang mengandung 0. protein plasma lain. dengan paling tidak memenuhi 2 kriteria SIRS.6).0 µl/ml dalam buffer (0.05%. Dua puluh tujuh pasien diambil sampel darah serial dan dikumpulkan samapai 96 jam. dan/atau gagal organ dalam waktu 24 jam setelah pengambilan sampel darah. dan aliquot yang terpisah dari supernatan plasma disimpan dalam suhu -700C sampai dilakukan analisis. Syok septic didefinisikan sebagai sepsis berat yang disertai hipotensi yang memerlukan bantuan vasopresor atau hipotensi yang persisten selama 11 jam meskipun telah diresusitasi cairan dengan adekuat.05% dan diblok dengan albumin serum dari sapi (Sigma) dalam garam buffer fosfat ditambah Tween 0. Ringkasnya. dan adanya atau berlanjutnya hipotensi. termasuk penyakit infeksi.(15). memenuhi paling tidak 2 kriteria SIRS. ditambahkan dua kali lipat. Pasien-pasien tersebut dibagi menjadi kelompok-kelompok: (1) sepsis berat dengan syok septik. Plat dicuci dengan menggunakan garam buffer fosfat ditambah Tween 0. Sepsis berat didefinisikan sebagai penyakit infeksi. tiap plat mengandung sampel kalibrasi yang telah diketahui konsentrasi HBP manusia rekombinannya (0-600 ng/ml) (16). dan diinkubasi selama 30 menit pada suhu 37 0C.129 mol/l. Analisis kadar BHP.5 ml natrium sitrat 0. Antibodi terdeteksi melalui inkubasi dengan antibodi terkonjugasi peroksidase melawan imunoglobulin G dari kelinci (diencerkan . microtiter plates (Nunc) dilapisi antibodi monoclonal tikus yang langsung menghancurkan HBP dari manusia (2F23A) pada konsentrasi 1. (3) sepsis. dan laktat. (2) sepsis berat tanpa syok septik. Tabung segera disentrifugasi pada kecepatan 2000 g selama 10 menit.05 mol/L NaHCO3. Sampel plasma pasien diencerkan 1:40 dalam buffer inkubasi. dan tidak ada gagal organ ataupun gagal organ yang berlanjut. pH 9.

1:3000) (Bio-Rad). Analisis kadar prokalsitonin ditunjukkan dengan enzyme-linked fluorescent immuno-assay (Biome´rieux) menurut instruksi dari pabrik pembuat (batas pengenalan 0. Analisis protein (Roche Diagnostics). Variasi dari hari ke hari dari pemeriksaan memiliki koefisien varian < 5%. Kadar HBP pada tiap sampel pasien ditentukan dengan menghitung rata-rata densitas optik dari duplikatnya. a Nilai P untuk membandingkan antara 2 kelompok sepsis berat (n=70) dan kelompok sepsis (n=100) dengan menggunakan analisis nonparametrik MannWhitney . URTI. LRTI. SIRS. Table 1. urinary tract infection. menurut instruksi pabrik pembuatnya.0007 ng/ml). UTI. Karakteristik Populasi Penelitian Keterangan. Plat dikembangkan dan densitas optikal 420 nm ditentukan seperti yang dijelaskan di tempat lain (3). Interleukin (IL)-6 diukur dalam plasma (diencerkan 1:40 dalam garam buffer fosfat) dengan ELISA berlapis kuantitatif (Quantikine. upper respiratory tract infection. SSTI. lower respiratory tract infection.05 ng/ml). skin and soft-tissue infection. systemic inflammatory response syndrome. yang berhubungan dengan hasil dari kurva standar. Sistem R&D) sesuai dengan instruksi dari pabrik pembuatnya (batas pengenalan < 0.

b Termasuk septikemia. Koefisian korelasi Pearson digunakan untuk menghitung korelasi antara HBP dan kadar sel darah putih. Plasmodium falciparum. Mean. meningitis dan encephalitis viral. nilai prediktif positif. Nilai P < 0. dan kadar sel darah putih. Dua ratus tiga puluh tiga pasien memenuhi kriteria inklusi. Sensitivitas. 33% pasien dengan infeksi tanpa SIRS. 44 pasien dengan sepsis berat tanpa syok septik. protein C-reaktif (CRP). procalcitonin. versi 14. standar deviasi. . Semua pasien sepsis (dengan atau tanpa syok septik). dan range dilaporkan sesuai yang didapatkan. dan 83% pasien dengan SIRS tanpa infeksi. Lima belas pasien sepsis berat dengan syok septik dirawat di ICU dengan pemberian vasopresor. HASIL Karakteristik pasien. Karakteristik demografik pasien dan diagnosis ditampilkan dalam table 1. dan 8 pasien menjalani ventilasi mekanik. malaria. Empat puluh satu (93%) dari 44 pasien dengan sepsis berat tanpa syok septik mengalami hipotensi nonpersisten. median. dan nilai prediktif negative dihitung dari tabulasi silang. Kurva karakteristik receiver-operating dan area di bawah kurva menggambarkan berbagai nilai cut-off untuk kadar HBP. dan 20 pasien dengan SIRS tanpa infeksi. Analisis statistik. dan demam Dengue c Termasuk Mikoplasma pneumonia.0. Perbandingan antar kelompokdibuat dengan uji nonparametrik. Diagnosis-diagnosis tersebut juga muncul pada kelompok sepsis berat (dengan atau tanpa syok septik) dan pada kelompok sepsis. Pneumonia dan infeksi saluran kemih adalah yang paling sering. d Termasuk rontgen thorak positif pneumonia dan SSTI.05 pada 2-tailed test dikatakan signifikan secara statistik. Pasien infeksi yang tanpa gejala SIRS kebanyakan mengalami infeksi saluran napas atas dengan terbukti maupun suspek disebabkan oleh virus. laktat. IL-6. dan Pneumocystis jiroveccii. Nilai area di bawah kurva dilaporkan dengan interval tingkat kepercayaan 95%. 43 pasien dengan infeksi tanpa SIRS. 75% pasien dari kelompok sepsis. 100 pasien dengan sepsis. Dua puluh enam pasien didiagnosis sepsis berat dengan dengan syok septik. spesifisitas. Penghitungan menggunakan sistem perangkat lunak SPSS.

dan white blood cells (WBCs) (F). kelima kelompok pasien digambarkan dalam metode batang yang menggambarkan nilai median. titik-titik berada pada 120 ng/mL menggambarkan nilai yang lebih tinggi pada kelompok sepsis berat dengan syok . Pada panel A titik-titik berada pada level 120 ng/ml menggambarkan nilai yang lebih tinggi pada kelompok sepsis berat dengan syok septik (494. C-reactive protein (CRP) (E). Kadar 6 biomarker dalamplasma yang diukur di rumah sakit rujukan pada 233 pasien dengan demam dan suspek infeksi. dan 182 ng/mL) dan pada kelompok sepsis berat tanpa syok septik (298 dan 179 ng/mL).Gambar 1. 269. interleukin (IL)–6 (C). Pada panel B. lactate (D). Setiap titik menggambarkan konsentrasi individual dari HBP sampel plasma (A). 290. Nilai cut-off yang dianjurkan untuk HBP bermakna adalah 15 ng/ml. procalcitonin (B).

190. pancreatitis akut (n=2). thrombosis vena dalam (n=1). Nilai Prediktif Positif. . IL-6. 0 dari 43 pasien dengan infeksi tanpa SIRS. Sensitivitas. 7 dari 100 pasien dengan sepsis. angka kematian sebesar 10%. Tercatat. defisiensi kortikosteroid relatif oleh karena hipopituarisme (n=2). laktat.septik (200.1%) dari 44 pasien dengan sepsis berat tanpa syok septik melampaui nilai cut-off HBP yaitu ≥15 ng/mL. 200. Tabel 2. Dua puluh empat (92. Sebelas dari pasien-pasien ini mengalami hipotensi yang terus memberat. emboli pulmonal (n=2). dan 19% pasien dengan syok septik meninggal. Pada awalnya. diagnosisdiagnosisnya yakni vaskulitis sistemik (n=4). CRP. SIRS. Pada kelompok yang lain. Pada sepsis berat. Diantara 20 pasien yang mengalami penyakit noninfeksi.3%) dari 26 pasien kelompok sepsis berat dengan syok septik dan 37 (84. Walau bagaimanapun. Spesifisitas. jumlah HBP secara signifikan lebih tinggi pada kedua kelompok sepsis berat dibandingkan dengan 3 kelompok pasien yang lain (p< 0. gagal jantung (n=3). seperti pneumonia atau bakteremia. perdarahan gastrointestinal (n=3).4%. systemic inflammatory response syndrome. dan retensi urin (n=1). dan 1 dari 20 pasien dengan SIRS tanpa infeksi memiliki nilai HBP plasma ≥15 ng/mL. dan sel darah putih plasma. 200.001) (Gambar 1A). pasien dalam kelompok ini juga mengalami infeksi invasif. dehidrasi (n=2). and 133 ng/mL). 20% dari pasien-pasien yang memenuhi kriteria sepsis dengan menggunakan skor SIRS didiagnosis dengan infeksi virus. dan Nilai Prediktif Negatif dari Variabel Penelitian dalam Mendiagnosis Sepsis Berat Dengan atau Tanpa Syok Septik Angka kematian keseluruhan adalah 3. prokalsitonin. Jumlah HBP.

dan tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada nilai laktat antara kelompok sepsis berat dengan kelompok SIRS tanpa infeksi (Gambar 1B-1E). Penggunaan kombinasi nilai HBP plasma dan rasio HBP:sel darah putih dapat mengidentifikasi 25 dari 26 . juga diperiksa dan dibandingkan antar kelompok pasien. Nilai marker-marker tersebut secara umum juga lebih tinggi secara signifikan (p<0. terdapat sejumlah overlap antar kelompok.Pada kelompok sepsis berat. dengan asumsi prevalensi sepsis berat sebesar 30%. Untuk mengidentifikasi pasien sepsis berat dengan nilai HBP yang relative rendah karena leukopenia transien. spesifisitas sebesar 95. prokalsitonin. IL-6. dan CRP. dan menarik untuk menghubungkan nilai HBP dengan hitung sel darah putih.1%. dan nilai prediktif negative/Negative Predictive Value(NPV) sebesar 94. laktat. Sesuai penelitian sebelumnya. nilai prediktif positif/Positive Predictive Value(PPV) sebesar 88. dan CRP menghasilkan peningkatan NPV tetapi secara substansial menurunkan PPV (data tidak ditampilkan).31).05) pada 2 kelompok sepsis berat. Semua kombinasi HBP dengan prokalsitonin. IL-6. Rasio HBP:sel darah putih. nilai cut-off HBP ≥15 ng/mL menunjukkan sensitifitas dalam mendiagnosis sepsis berat sebesar 87.Tidak didapatkan perbedaan yang signifikan pada hitung sel darah putih antar kelompok pasien (Gambar 1F). laktat. dengan nilai area di bawah kurva sebesar 0.Konsentrasi beberapa marker infeksi berat yang sudah pernah diteliti. Kurva karakteristik receiver-operating menunjukkan HBP merupakan prediktor terbaik untuk sepsis berat. Satu pasien tambahan pada masing-masing 2 kelompok sepsis berat dianggap memiliki hasil positif dengan cut-off rasio HBP:sel darah putih ≥2. Pada kelompok sepsis berat (dengan atau tanpa syok septik).68). Namun. tidak didapatkan perbedaan signifikan (p=0.0. etiologi bakteri Gram positif dan Gram negative telah diverifikasi. secara berturut-turut sebanyak 23 dan 19 pasien.4%. rasio HBP:sel darah putih (dihitung dengan membagi nilai HBP dalam ng/mL dengan hitung sel darah putih dalam sel/L x 103) dihitung untuk setiap pasien.95 (Gambar 2). HBP dilepaskan oleh netrofil.5% (Tabel 2). Nilai tersebut melampaui nilai untuk marker lain.1%. Ketika nilai HBP pada pasien tersebut dibandingkan. terdapat korelasi antara nilai HBP plasma dengan sel darah putih (r=0.

Tidak didapatkan korelasi antara nilai HBP plasma dan hitung sel darah putih pada pasien lain dalam kelompok-kelompok tersebut (r.-0.Tiga puluh dua dari 70 pasien yang telah diklasifikasikan menderita sepsis berat disertakan sebelum memenuhi kriteria untuk diagnosis ini. dan tidak ada pasien tambahan pada kelompok tersebut yang dianggap memiliki hasil positif ketika cut-off rasio HBP:sel darah putih ≥2. Nilai biomarker lain juga meningkat pada pasien tersebut. sampel plasma dari pasien-pasien tersebut dikumpulkan sampai 12 jam sebelum onset hipotensi yang signifikan. dan laktat pada 9 pasien. Dengan demikian. Dengan menggunakan nilai cut-off pada tabel 2. Dua puluh dari pasien dengan sepsis berat dimonitor dengan pengambilan sampel plasma serial selama perjalanan penyakit. .pasien kelompok sepsis berat dengan syok septik dan 38 dari 44 pasien kelompok sepsis berat tanpa syok septik.Delapan belas pasien yang bertahan memiliki nilai HBP yang menurun secara cepat ketika tanda-tanda klinis muncul dan tekanan darah kembali normal (data tidak ditampilkan).0 digunakan. IL-6 pada 25 pasien.Namun demikian. HBP sebagai marker awal diagnostik dan prognostik. spesifisitas marker tersebut rendah. Dua puluh sembilan dari pasien tersebut. nilai HBP telah naik.36). Nilai CRP >100 mg/mL pada 29 pasien. nilai prokalsitonin meningkat pada 23 pasien.14 sampai 0. menunjukkan bahwa konsentrasi HBP plasma dapat meningkat beberapa jam sebelum kegagalan sirkulasi terbukti (Gambar 3).

736-0.Hasil dari penelitian menunjukkan korelasi yang dekat antara peningkatan nilai HBP plasma dan terjadinya hipotensi. 0.799 (95% CI. 0. prokalsitonin.1%) mengalami peningkatan.85) untuk laktat. laktat.799-0.516 (95% CI.Kurva karakteristik receiver-operating nilai heparin binding protein (HBP). gagal organ. di antara 100 pasien dengan sepsis tidak berat. dan syok septik.79 (95% CI.429-0. 0. Area di bawah kurva adalah 0.685(95% CI. 0.85 (95% CI. 37 (84. 0.863) untuk IL-6. Sebanyak 44 pasien lainnya dengan sepsis berat. C-reactive protein (CRP).Gambar 2.611-0. Dua puluh empat (92.Selain itu. 0. dan sel darah putih (WBC) plasma.730.917-0.982) untuk HBP. 0.949 (95% confidence interval (CI). dan 0. membedakan antara ada dan tidaknya sepsis berat dengan atau tanpa syok septik.95) untuk prokalsitonin. 0.3%) dari 26 pasien dengan syok septik mengalami peningkatan nilai HBP plasma di awal. Sebaliknya. 0. 0. interleukin(IL)-6. hanya 7 pasien yang mengalami peningkatan HBP. peneliti membuat hipotesis bahwa nilai HBP plasma mungkin berkorelasi dengan keparahan infeksi dan khususnya dengan terjadinya kegagalan sirkulasi. semua 43 pasien dengan . Diskusi Berdasarkan data in vitro dan hewan uji sebelumnya dimana HBP yang dilepaskan netrofil memicu kebocoran vaskuler.603) untuk WBC.759) untuk CRP.

dan masih diteliti apakah HBP merupakan biomarker yang reliabel untuk sepsis berat pada pasien dengan. menunjukkan HBP di bawah nilai cut-off.infeksi yang lebih ringan tanpa SIRS.Berlawanan dengan pasien dengan infeksi berat. telah menekankan bahwa pemberian dini antibiotik adekuat dan resusitasi cairan intravena memberi pengaruh besar pada mortalitas pada pasien dengan syok septik. beberapa pasien dengan sepsis berat mengalami netropenia transien.5%). Namun demikian. Dua puluh sembilan dari 32 pasien pada kelompok sepsis berat (n=70) menunjukkan peningkatan nilai HBP plasma sampai 12 jam sebelum kegagalan sirkulasi terbukti. Beberapa peneliti yang lain.5%. Hal penting dalam penelitian ini. peningkatan nilai HBP plasma mendahului perkembangan klinis dari kegagalan sirkulasi selama beberapa jam pada kebanyakan pasien. Namun demikian. karena sejumlah pasien dengan bakteremia dan infeksi bakterial invasif yang lain menunjukkan nilai HBP normal. menyingkirkan risiko berkembang menjadi sepsis berat. mortalitas meningkat 7. dengan probabilitas tinggi (NPV 94. 11 mengalami kegagalan sirkulasi akibat berbagai kondisi klinis non- infeksi. khususnya intensivis. HBP diseksresi oleh netrofil. Untuk setiap jam penundaan pengobatan yang tepat. semua kecuali 1 pasien dengan hipotensi non-septik memiliki nilai HBP yang rendah. dari 20 pasien tersebut. .Data tersebut mendukung hipotesis dimana HBP memiliki peran patogenik spesifik dalam kegagalan sirkulasi pada pasien dengan sepsis berat. mungkin penggunaan rasio HBP:sel darah putih dapat meningkatkan sensitivitas diagnostik dari pengukuran HBP. Implikasi dari temuan tersebut adalah deteksi peningkatan nilai HBP plasma pada pasien demam seharusnya menjadi peringatan segera untuk dokter mengintensifkan resusitasi cairan dan memulai terapi antibiotik yang tepat. HBP jelas bukan marker untuk infeksi bakterial semata. neutropenia akibat obat. Data menunjukkan bahwa nilai HBP normal pada pasien demam dengan tersangka infeksi akan. walaupun beberapa dari pasien tersebut didiagnosis pneumonia atau bakteremia. misalnya. dan pada pasien tersebut.Hal yang menarik. Beberapa dari pasien yang diikutsertakan dalam penelitian ini kemudian didiagnosis penyakit non-infeksi.

Walaupun klinisi independen menentukan diagnosis untuk setiap pasien. penggunaan kriteria klinis dan bukti mikrobiologis tidak memastikan penyebab pasti dari gejala pada semua pasien. Penelitian ini bersifat penelitian non-konsekutif single-center. angka kematian 12% pada pasien dengan sepsis berat sesuai dengan mortalitas 10% pada penelitian ini.Sampel penelitian besar dan melibatkan rentang tampilan klinis dan diagnosis yang luas. Pasien yang menerima terapi imunosupresif atau dengan netropenia karena keganasan hematologi dieksklusi dari penelitian ini. Subjek dengan demam dan tersangka infeksi yang diikutsertakan menunjukkan spektrum pasien yang tampaknya akanditemui jika HBP digunakan sebagai tes untuk sepsis berat di masa depan. Di sisi lain. misalnya.Hal ini dapat menimbulkan misklasifikasi pada beberapa kasus. Namun demikian. Namun demikian. sebagai tes skrining untuk semua pasien demam pada klinik rawat jalan. penelitian ini juga dilakukan di departemen gawat darurat.Penelitian ini memiliki sejumlah kekuatan. PPV akan menurun. NPV akan meningkat secara signifikan.Angka kematian keseluruhan yang relatif rendah mungkin menunjukkan bahwa banyak pasien dengan penyakit yang lebih ringan ikut dimasukkan. dan bias seleksi dapat menimbulkan populasi non-representatif. Perhitungan nilai prediktif berdasarkan pada estimasi prevalensi sepsis berat (dengan atau tanpa syok septik) sebesar 30%. sejumlah keterbatasan dapat dipertimbangkan. . Jika pengukuran HBP plasma akan digunakan pada populasi dengan prevalensi sepsis berat yang lebih rendah secara signifikan.Penelitian selanjutnya penting untuk mengevaluasi penggunaan pengukuran HBP pada pasien-pasien tersebut.

Nilai heparin-binding protein (HBP) meningkat sebelum onset kegagalan sirkulasi. HBP merupakan prediktor terbaik untuk kegagalan vaskuler.Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian terapi suportif yang adekuat pada pasien demam dengan peningkatan nilai HBP plasma dapat mengurangi risiko terjadinya kegagalan sirkulasi.Tiga puluh dua dari pasien kelompok sepsis berat diikutsertakan sebelum hipotensi yang signifikan terbukti terjadi.Gambar 3. Dibandingkan dengan marker lain yang diteliti. Pengaruh langsung HBP terhadap permeabilitas endotel mungkin dapat dibuktikan. .Setiap titik mewakili 1 pasien.Nilai HBP dan waktu dari pengambilan sampel plasma sampai terjadinya hipotensi juga ditunjukkan.