Heparin-Binding Protein: Petanda Awal dari Kegagalan Sirkulasi pada Sepsis

Latar belakang. Deteksi awal dari kegagalan sirkulasi pada pasien dengan sepsis sangatlah penting untuk keberhasilan terapi. Heparin-binding protein (HBP), yang dilepaskan oleh netrofil yang teraktivasi, adalah pemicu kebocoran vaskuler yang sangat kuat. Penelitian ini menyelidiki apakah kadar HBP plasma dapat digunakan sebagai petanda diagnostik awal untuk sepsis berat dengan hipotensi. Metode. Penelitian prospektif dilakukan terhadap 233 orang pasien dewasa yang demam dan dicurigai mengalami infeksi. Seluruh pasien dikelompokkan menjadi 5 kelompok kriteria dasar sindrom respon inflamasi sistemik, kegagalan organ, dan diagnosis akhir. Sampel darah yang diambil saat perekrutan diperiksa kadar HBP, procal-citonin, interleukin-6, C-reactive protein, dan jumlah sel leukositnya. Hasil. Dua puluh pasien didiagnosis dengan sepsis berat dan syok septik, 44 pasien dengan sepsis berat tanpa syok, 100 pasien dengan sepsis, 43 pasien dengan infeksi tanpa sepsis, dan 20 pasien dengan respon inflamasi yang disebabkan oleh penyakit noninfeksi. Kadar HBP plasma > 15 ng/ml adalah indikator yang lebih baik pada sepsis berat (dengan atau tanpa syok septik) dibandingkan parameter laboratorium lain yang diperiksa (sensitivitas 87,1%; spesifisitas 95,1%; nilai prediktif positif 88,4%; nilai prediktif negatif 94,5%). Tiga puluh dua dari 70 pasien dengan sepsis berat diambil contoh sampai selama 12 jam sebelum tanda-tanda kegagalan sirkulasi muncul, dan 29 dari pasien ini didapatkan peningkatan dari kadar HBP dalam plasma. Kesimpulan. Pada pasien demam, kadar HBP dalam plasma yang tinggi membantu mengidentifikasi pasien sepsis yang berisiko berlanjut dengan kegagalan sirkulasi.

Mekanisme molekuler yang memicu kebocoran endotel kapiler pada sepsis memiliki peranan penting. Ekstravasasi dari plasma dan sel darah putih menuju focus infeksi merupakan suatu tahap penting dalam proses inflamasi (1). Walau

dan dan berfungsi pada jalur parakrin. dan C-reactive protein merupakan petanda-petanda yang sudah disarankan oleh peneliti-peneliti yang lain (10-14). Pada pasien dengan syok septik telah ditunjukkan bahwa tingkat mortalitas berhubungan dengan waktu antara menurunnya tekanan darah sistolik dan mulai diberikannya terapi antibiotik (9). Diagnosis sepsis seringkali sulit ditegakkan dan bergantung terutama pada parameter klinis dan tes laboratorium standar. interleukin-6. suatu mekanisme virulen yang mengakibatkan kerusakan organ berat yang ditunjukkan secara in vivo (4.5). Tugas yang penting dari seorang klinisi yakni mengenali sepsis sebelum berlanjut ke stadium yang lebih berat dengan tanda-tanda gagal sirkulasi. peralatan molekuler yang reliabel untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko berlanjut menjadi sepsis berat diantara pasien-pasien yang menunjukkan demam dan tanda-tanda respon inflamasi sistemik akan menurunkan lamanya waktu yang diperlukan untuk terapi yang adekuat dan dapat menjadi pertimbangan secara klinis. mengakibatkan hipotensi. Protein tersebut terkandung dalam granula sekretorik dan azurofilik pada neutrofil manusia (3) dan disekresikan selama stimulasi dari integrin b2 leukositik. Ini menunjukkan bahwa pelepasan HBP terjadi selama adhesi netrofil pada sel endotel. sepsis berat memiliki cirri khas yakni peningkatan permeabilitas vaskuler yang tidak terkendali. laktat. Dengan demikian. HBP juga disekresikan ketika netrofil diaktifkan oleh kompleks protein sirkulasi yang dibentuk oleh protein M streptokokal dan fibrinogen. gangguan mikrosirkulasi. yang mengakibatkan terputusnya pertahanan sel dan peningkatan pengaliran makromolekul kembali (2). protein ini menggambarkan calon petanda baru yang .bagaimanapun. dan disfungsi organ. HBP yang juga dikenal sebagai azurocidin dan CAP 37. Mortalitas yang berkaitan dengan sepsis masih sangat tinggi meskipun kesadaran terhadap diagnosis dan kemajuan terbaru strategi penatalaksanaan juga meningkat (6-8). Bagaimanapun. Pertimbangan mengenai pengaruh dari HBP terhadap permeabilitas kapiler dan pelepasannya oleh netrofil yang teraktivasi. Procalcitonin. triggering expressed on myeloid cells-1. hipoksia. merupakan mediator inflamasi yang mempunyai kemampuan menyebabkan kebocoran vaskuler (2). HBP menyebabkan penyusunan kembali sitoskeleton dari sel endotel.

Dua ratus tiga puluh tiga pasien dewasa febris yang secara klinis suspek terkena infeksi dimasukkan dalam sampel prospektif nonconsecutive convenience di Klinik Penyakit Infeksi Rumah Sakit Universitas Lund (Lund. Terapi imunosupresif.menarik. kriteria inklusi kemudian ditambahkan: >3 tanda-tanda dari respon inflamasi sistemik {SIRS. Itulah sebabnya total 248 pasien diikutsertakan dalam penelitian April 2008. Pasien rawat inap. sel darah putih >12 x 109 sel/L atau <4 x 109 sel/L. 216 pasien telah didaftar. dan respirasi >20 kali/menit (15)} atau hipotensi yang signifikan (tekanan darah sistolik <90mmHg) atau penurunan lebih dari 40mmHg dari harga normal. jenis kelamin. frekuensi nadi. Setelah analisis sementara. nadi dan respirasi. serta angka leukosit dicatat. Dengan kriteria dasar munculnya SIRS. tekanan darah sistolik. Mulai Maret 2006 sampai April 2007. Swedia). pasien-pasien dikategorikan menjadi berbagai kelompok menurut kriteria American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine . ada atau tidaknya gagal organ. untuk meningkatkan jumlah pasien dengan penyakit yang lebih berat. suhu tubuh >380C. dan mortalitas dalam rumah sakit juga dicatat. Pada penelitian yang terbaru. nadi >90 kali/menit. dan pada kriteria eksklusi dasar 233 pasien dapat dinilai. Usia. METODE Populasi penelitian. Protocol penelitian ini telah disetujui oleh komite etik Rumah Sakit Universitas Lund dan informed consent diambil dari seluruh pasien atau dari keluarga dekat. netropenia yang disebabkan oleh keganasan hematologi. dan usia < 18 tahun. Diagnosis akhir dari pasien-pasien ini dibuat oleh dokter-dokter yang hadir dan tidak mengetahui hasil penelitian. suhu tubuh. dengan menggunakan prosedur mikrobiologis standar dan radiologis. Kriteria eksklusinya adalah terapi antibiotik selama > 24 jam. dan frekuensi respirasi diukur tiap jam selama12 jam berikutnya. dilakukan penelitian terhadap kadar HBP dalam plasma pada pasien suspek infeksi dan dan dilakukan analisis terhadap nilai dari pengukuran HBP dalam memprediksi dan mendiagnosis kasus sepsis berat dengan kegagalan sirkulasi. dan diagnosis akhir. Kriteria inklusinya adalah suhu > 380C dan dicurigai terkena infeksi oleh dokter yang hadir. Pada saat pendaftaran.

dan laktat. Antibodi terdeteksi melalui inkubasi dengan antibodi terkonjugasi peroksidase melawan imunoglobulin G dari kelinci (diencerkan . memenuhi paling tidak 2 kriteria SIRS.6). dan adanya atau berlanjutnya hipotensi. pH 9. protein plasma lain. Tabung segera disentrifugasi pada kecepatan 2000 g selama 10 menit. Konsentrasi HBP ditentukan dengan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (3). tiap plat mengandung sampel kalibrasi yang telah diketahui konsentrasi HBP manusia rekombinannya (0-600 ng/ml) (16).05 mol/L NaHCO3.05% dan diblok dengan albumin serum dari sapi (Sigma) dalam garam buffer fosfat ditambah Tween 0. microtiter plates (Nunc) dilapisi antibodi monoclonal tikus yang langsung menghancurkan HBP dari manusia (2F23A) pada konsentrasi 1. (4) infeksi tanpa SIRS. Plat dicuci dengan menggunakan garam buffer fosfat ditambah Tween 0. Syok septic didefinisikan sebagai sepsis berat yang disertai hipotensi yang memerlukan bantuan vasopresor atau hipotensi yang persisten selama 11 jam meskipun telah diresusitasi cairan dengan adekuat. dan aliquot yang terpisah dari supernatan plasma disimpan dalam suhu -700C sampai dilakukan analisis. termasuk penyakit infeksi. dan (5) SIRS tanpa infeksi.129 mol/l. termasuk penyakit noninfeksi dan memenuhi 2 kriteria SIRS. Pasien-pasien tersebut dibagi menjadi kelompok-kelompok: (1) sepsis berat dengan syok septik. dengan paling tidak memenuhi 2 kriteria SIRS. ditambahkan dua kali lipat.0 µl/ml dalam buffer (0. Ringkasnya. dan diinkubasi selama 30 menit pada suhu 37 0C. (2) sepsis berat tanpa syok septik.05%. dan tidak ada gagal organ ataupun gagal organ yang berlanjut. Sampel plasma pasien diencerkan 1:40 dalam buffer inkubasi. plat diinkubasi dengan antiserum monoklonal kelinci (diencerkan 1:7000) yang langsung menghancurkan HBP manusia (17). (3) sepsis. Setelah dicuci. Sepsis berat didefinisikan sebagai penyakit infeksi. Analisis kadar BHP.5 ml natrium sitrat 0. dan/atau gagal organ dalam waktu 24 jam setelah pengambilan sampel darah.(15). Sampel darah yang digunakan untuk analisis kadar protein plasma dan laktat dikumpulkan pada saat pendaftaran dalam tabung vacutainer plastic 5 ml yang mengandung 0. Dua puluh tujuh pasien diambil sampel darah serial dan dikumpulkan samapai 96 jam.

SSTI. Sistem R&D) sesuai dengan instruksi dari pabrik pembuatnya (batas pengenalan < 0. URTI. a Nilai P untuk membandingkan antara 2 kelompok sepsis berat (n=70) dan kelompok sepsis (n=100) dengan menggunakan analisis nonparametrik MannWhitney . Analisis kadar prokalsitonin ditunjukkan dengan enzyme-linked fluorescent immuno-assay (Biome´rieux) menurut instruksi dari pabrik pembuat (batas pengenalan 0. SIRS. Kadar HBP pada tiap sampel pasien ditentukan dengan menghitung rata-rata densitas optik dari duplikatnya. menurut instruksi pabrik pembuatnya.0007 ng/ml). skin and soft-tissue infection. Karakteristik Populasi Penelitian Keterangan. lower respiratory tract infection.1:3000) (Bio-Rad). LRTI. Interleukin (IL)-6 diukur dalam plasma (diencerkan 1:40 dalam garam buffer fosfat) dengan ELISA berlapis kuantitatif (Quantikine. Table 1. Plat dikembangkan dan densitas optikal 420 nm ditentukan seperti yang dijelaskan di tempat lain (3). urinary tract infection. Analisis protein (Roche Diagnostics).05 ng/ml). systemic inflammatory response syndrome. Variasi dari hari ke hari dari pemeriksaan memiliki koefisien varian < 5%. yang berhubungan dengan hasil dari kurva standar. UTI. upper respiratory tract infection.

standar deviasi. procalcitonin. dan Pneumocystis jiroveccii. 100 pasien dengan sepsis.b Termasuk septikemia. Perbandingan antar kelompokdibuat dengan uji nonparametrik. Semua pasien sepsis (dengan atau tanpa syok septik). spesifisitas. . Mean. laktat. dan range dilaporkan sesuai yang didapatkan. dan kadar sel darah putih. dan demam Dengue c Termasuk Mikoplasma pneumonia. protein C-reaktif (CRP). median. 33% pasien dengan infeksi tanpa SIRS. Nilai P < 0. malaria. meningitis dan encephalitis viral. dan 20 pasien dengan SIRS tanpa infeksi. 43 pasien dengan infeksi tanpa SIRS. Pneumonia dan infeksi saluran kemih adalah yang paling sering. Karakteristik demografik pasien dan diagnosis ditampilkan dalam table 1. Koefisian korelasi Pearson digunakan untuk menghitung korelasi antara HBP dan kadar sel darah putih. Penghitungan menggunakan sistem perangkat lunak SPSS. d Termasuk rontgen thorak positif pneumonia dan SSTI. dan 8 pasien menjalani ventilasi mekanik.05 pada 2-tailed test dikatakan signifikan secara statistik. Lima belas pasien sepsis berat dengan syok septik dirawat di ICU dengan pemberian vasopresor. dan nilai prediktif negative dihitung dari tabulasi silang. dan 83% pasien dengan SIRS tanpa infeksi. Analisis statistik. 44 pasien dengan sepsis berat tanpa syok septik. Dua puluh enam pasien didiagnosis sepsis berat dengan dengan syok septik. Plasmodium falciparum. nilai prediktif positif.0. 75% pasien dari kelompok sepsis. IL-6. Kurva karakteristik receiver-operating dan area di bawah kurva menggambarkan berbagai nilai cut-off untuk kadar HBP. Empat puluh satu (93%) dari 44 pasien dengan sepsis berat tanpa syok septik mengalami hipotensi nonpersisten. Pasien infeksi yang tanpa gejala SIRS kebanyakan mengalami infeksi saluran napas atas dengan terbukti maupun suspek disebabkan oleh virus. HASIL Karakteristik pasien. Diagnosis-diagnosis tersebut juga muncul pada kelompok sepsis berat (dengan atau tanpa syok septik) dan pada kelompok sepsis. Nilai area di bawah kurva dilaporkan dengan interval tingkat kepercayaan 95%. versi 14. Dua ratus tiga puluh tiga pasien memenuhi kriteria inklusi. Sensitivitas.

titik-titik berada pada 120 ng/mL menggambarkan nilai yang lebih tinggi pada kelompok sepsis berat dengan syok . dan 182 ng/mL) dan pada kelompok sepsis berat tanpa syok septik (298 dan 179 ng/mL).Gambar 1. lactate (D). Pada panel B. interleukin (IL)–6 (C). Pada panel A titik-titik berada pada level 120 ng/ml menggambarkan nilai yang lebih tinggi pada kelompok sepsis berat dengan syok septik (494. 269. Kadar 6 biomarker dalamplasma yang diukur di rumah sakit rujukan pada 233 pasien dengan demam dan suspek infeksi. kelima kelompok pasien digambarkan dalam metode batang yang menggambarkan nilai median. C-reactive protein (CRP) (E). Setiap titik menggambarkan konsentrasi individual dari HBP sampel plasma (A). procalcitonin (B). Nilai cut-off yang dianjurkan untuk HBP bermakna adalah 15 ng/ml. 290. dan white blood cells (WBCs) (F).

defisiensi kortikosteroid relatif oleh karena hipopituarisme (n=2). Sebelas dari pasien-pasien ini mengalami hipotensi yang terus memberat.001) (Gambar 1A). dan retensi urin (n=1). 20% dari pasien-pasien yang memenuhi kriteria sepsis dengan menggunakan skor SIRS didiagnosis dengan infeksi virus. dan 19% pasien dengan syok septik meninggal. perdarahan gastrointestinal (n=3). .4%. Pada kelompok yang lain. diagnosisdiagnosisnya yakni vaskulitis sistemik (n=4). 0 dari 43 pasien dengan infeksi tanpa SIRS. pasien dalam kelompok ini juga mengalami infeksi invasif. angka kematian sebesar 10%. systemic inflammatory response syndrome. dan Nilai Prediktif Negatif dari Variabel Penelitian dalam Mendiagnosis Sepsis Berat Dengan atau Tanpa Syok Septik Angka kematian keseluruhan adalah 3. Tabel 2.septik (200. and 133 ng/mL). thrombosis vena dalam (n=1).1%) dari 44 pasien dengan sepsis berat tanpa syok septik melampaui nilai cut-off HBP yaitu ≥15 ng/mL. laktat. 190. Pada sepsis berat. SIRS. seperti pneumonia atau bakteremia. Dua puluh empat (92. IL-6. dan 1 dari 20 pasien dengan SIRS tanpa infeksi memiliki nilai HBP plasma ≥15 ng/mL. prokalsitonin. jumlah HBP secara signifikan lebih tinggi pada kedua kelompok sepsis berat dibandingkan dengan 3 kelompok pasien yang lain (p< 0. 7 dari 100 pasien dengan sepsis. emboli pulmonal (n=2). Spesifisitas. Jumlah HBP. CRP. Walau bagaimanapun. Nilai Prediktif Positif.3%) dari 26 pasien kelompok sepsis berat dengan syok septik dan 37 (84. 200. Pada awalnya. dan sel darah putih plasma. Sensitivitas. Tercatat. dehidrasi (n=2). 200. gagal jantung (n=3). Diantara 20 pasien yang mengalami penyakit noninfeksi. pancreatitis akut (n=2).

Kurva karakteristik receiver-operating menunjukkan HBP merupakan prediktor terbaik untuk sepsis berat. Nilai tersebut melampaui nilai untuk marker lain. Penggunaan kombinasi nilai HBP plasma dan rasio HBP:sel darah putih dapat mengidentifikasi 25 dari 26 . laktat. Semua kombinasi HBP dengan prokalsitonin. etiologi bakteri Gram positif dan Gram negative telah diverifikasi. HBP dilepaskan oleh netrofil. Satu pasien tambahan pada masing-masing 2 kelompok sepsis berat dianggap memiliki hasil positif dengan cut-off rasio HBP:sel darah putih ≥2. IL-6. IL-6. spesifisitas sebesar 95. Ketika nilai HBP pada pasien tersebut dibandingkan. tidak didapatkan perbedaan signifikan (p=0. Pada kelompok sepsis berat (dengan atau tanpa syok septik). terdapat sejumlah overlap antar kelompok.0. laktat. rasio HBP:sel darah putih (dihitung dengan membagi nilai HBP dalam ng/mL dengan hitung sel darah putih dalam sel/L x 103) dihitung untuk setiap pasien.5% (Tabel 2).95 (Gambar 2).31). dengan nilai area di bawah kurva sebesar 0. prokalsitonin. Nilai marker-marker tersebut secara umum juga lebih tinggi secara signifikan (p<0. nilai prediktif positif/Positive Predictive Value(PPV) sebesar 88. Namun. dan tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada nilai laktat antara kelompok sepsis berat dengan kelompok SIRS tanpa infeksi (Gambar 1B-1E). Rasio HBP:sel darah putih.1%.4%.1%. juga diperiksa dan dibandingkan antar kelompok pasien.05) pada 2 kelompok sepsis berat.Konsentrasi beberapa marker infeksi berat yang sudah pernah diteliti.68). terdapat korelasi antara nilai HBP plasma dengan sel darah putih (r=0. Sesuai penelitian sebelumnya. dan CRP. dan menarik untuk menghubungkan nilai HBP dengan hitung sel darah putih. Untuk mengidentifikasi pasien sepsis berat dengan nilai HBP yang relative rendah karena leukopenia transien. secara berturut-turut sebanyak 23 dan 19 pasien. nilai cut-off HBP ≥15 ng/mL menunjukkan sensitifitas dalam mendiagnosis sepsis berat sebesar 87. dan nilai prediktif negative/Negative Predictive Value(NPV) sebesar 94. dan CRP menghasilkan peningkatan NPV tetapi secara substansial menurunkan PPV (data tidak ditampilkan).Pada kelompok sepsis berat. dengan asumsi prevalensi sepsis berat sebesar 30%.Tidak didapatkan perbedaan yang signifikan pada hitung sel darah putih antar kelompok pasien (Gambar 1F).

14 sampai 0. nilai prokalsitonin meningkat pada 23 pasien. dan laktat pada 9 pasien. sampel plasma dari pasien-pasien tersebut dikumpulkan sampai 12 jam sebelum onset hipotensi yang signifikan. IL-6 pada 25 pasien. HBP sebagai marker awal diagnostik dan prognostik. dan tidak ada pasien tambahan pada kelompok tersebut yang dianggap memiliki hasil positif ketika cut-off rasio HBP:sel darah putih ≥2. Nilai CRP >100 mg/mL pada 29 pasien. Tidak didapatkan korelasi antara nilai HBP plasma dan hitung sel darah putih pada pasien lain dalam kelompok-kelompok tersebut (r.Tiga puluh dua dari 70 pasien yang telah diklasifikasikan menderita sepsis berat disertakan sebelum memenuhi kriteria untuk diagnosis ini.0 digunakan.-0. Nilai biomarker lain juga meningkat pada pasien tersebut.36). menunjukkan bahwa konsentrasi HBP plasma dapat meningkat beberapa jam sebelum kegagalan sirkulasi terbukti (Gambar 3). Dua puluh sembilan dari pasien tersebut. .Namun demikian. Dengan demikian.Delapan belas pasien yang bertahan memiliki nilai HBP yang menurun secara cepat ketika tanda-tanda klinis muncul dan tekanan darah kembali normal (data tidak ditampilkan). Dengan menggunakan nilai cut-off pada tabel 2. spesifisitas marker tersebut rendah. Dua puluh dari pasien dengan sepsis berat dimonitor dengan pengambilan sampel plasma serial selama perjalanan penyakit.pasien kelompok sepsis berat dengan syok septik dan 38 dari 44 pasien kelompok sepsis berat tanpa syok septik. nilai HBP telah naik.

863) untuk IL-6. 0.1%) mengalami peningkatan. dan syok septik. di antara 100 pasien dengan sepsis tidak berat. peneliti membuat hipotesis bahwa nilai HBP plasma mungkin berkorelasi dengan keparahan infeksi dan khususnya dengan terjadinya kegagalan sirkulasi.95) untuk prokalsitonin. 37 (84. prokalsitonin. dan 0. 0.982) untuk HBP. Dua puluh empat (92. gagal organ. 0. 0.Selain itu. 0. 0.516 (95% CI. dan sel darah putih (WBC) plasma.85 (95% CI.730. interleukin(IL)-6.611-0.Hasil dari penelitian menunjukkan korelasi yang dekat antara peningkatan nilai HBP plasma dan terjadinya hipotensi.Kurva karakteristik receiver-operating nilai heparin binding protein (HBP).3%) dari 26 pasien dengan syok septik mengalami peningkatan nilai HBP plasma di awal. Sebaliknya. 0. 0.759) untuk CRP.799 (95% CI.799-0.603) untuk WBC. laktat.79 (95% CI.917-0. hanya 7 pasien yang mengalami peningkatan HBP. Diskusi Berdasarkan data in vitro dan hewan uji sebelumnya dimana HBP yang dilepaskan netrofil memicu kebocoran vaskuler.429-0. 0. C-reactive protein (CRP).736-0. semua 43 pasien dengan . 0.685(95% CI.Gambar 2.949 (95% confidence interval (CI). Area di bawah kurva adalah 0. Sebanyak 44 pasien lainnya dengan sepsis berat.85) untuk laktat. membedakan antara ada dan tidaknya sepsis berat dengan atau tanpa syok septik.

semua kecuali 1 pasien dengan hipotensi non-septik memiliki nilai HBP yang rendah. dan masih diteliti apakah HBP merupakan biomarker yang reliabel untuk sepsis berat pada pasien dengan. walaupun beberapa dari pasien tersebut didiagnosis pneumonia atau bakteremia. Data menunjukkan bahwa nilai HBP normal pada pasien demam dengan tersangka infeksi akan. menunjukkan HBP di bawah nilai cut-off. Dua puluh sembilan dari 32 pasien pada kelompok sepsis berat (n=70) menunjukkan peningkatan nilai HBP plasma sampai 12 jam sebelum kegagalan sirkulasi terbukti. dan pada pasien tersebut. neutropenia akibat obat. HBP jelas bukan marker untuk infeksi bakterial semata. karena sejumlah pasien dengan bakteremia dan infeksi bakterial invasif yang lain menunjukkan nilai HBP normal. menyingkirkan risiko berkembang menjadi sepsis berat. khususnya intensivis. 11 mengalami kegagalan sirkulasi akibat berbagai kondisi klinis non- infeksi. mungkin penggunaan rasio HBP:sel darah putih dapat meningkatkan sensitivitas diagnostik dari pengukuran HBP.Data tersebut mendukung hipotesis dimana HBP memiliki peran patogenik spesifik dalam kegagalan sirkulasi pada pasien dengan sepsis berat. misalnya. beberapa pasien dengan sepsis berat mengalami netropenia transien.infeksi yang lebih ringan tanpa SIRS. Implikasi dari temuan tersebut adalah deteksi peningkatan nilai HBP plasma pada pasien demam seharusnya menjadi peringatan segera untuk dokter mengintensifkan resusitasi cairan dan memulai terapi antibiotik yang tepat.Berlawanan dengan pasien dengan infeksi berat. mortalitas meningkat 7.5%. Hal penting dalam penelitian ini.Hal yang menarik. . Beberapa peneliti yang lain. dengan probabilitas tinggi (NPV 94.5%). HBP diseksresi oleh netrofil. telah menekankan bahwa pemberian dini antibiotik adekuat dan resusitasi cairan intravena memberi pengaruh besar pada mortalitas pada pasien dengan syok septik. peningkatan nilai HBP plasma mendahului perkembangan klinis dari kegagalan sirkulasi selama beberapa jam pada kebanyakan pasien. Namun demikian. dari 20 pasien tersebut. Namun demikian. Untuk setiap jam penundaan pengobatan yang tepat. Beberapa dari pasien yang diikutsertakan dalam penelitian ini kemudian didiagnosis penyakit non-infeksi.

Angka kematian keseluruhan yang relatif rendah mungkin menunjukkan bahwa banyak pasien dengan penyakit yang lebih ringan ikut dimasukkan. Namun demikian. Pasien yang menerima terapi imunosupresif atau dengan netropenia karena keganasan hematologi dieksklusi dari penelitian ini. PPV akan menurun. penelitian ini juga dilakukan di departemen gawat darurat. Namun demikian. penggunaan kriteria klinis dan bukti mikrobiologis tidak memastikan penyebab pasti dari gejala pada semua pasien. angka kematian 12% pada pasien dengan sepsis berat sesuai dengan mortalitas 10% pada penelitian ini. sebagai tes skrining untuk semua pasien demam pada klinik rawat jalan.Penelitian ini memiliki sejumlah kekuatan. Jika pengukuran HBP plasma akan digunakan pada populasi dengan prevalensi sepsis berat yang lebih rendah secara signifikan. Walaupun klinisi independen menentukan diagnosis untuk setiap pasien. Subjek dengan demam dan tersangka infeksi yang diikutsertakan menunjukkan spektrum pasien yang tampaknya akanditemui jika HBP digunakan sebagai tes untuk sepsis berat di masa depan. Penelitian ini bersifat penelitian non-konsekutif single-center.Penelitian selanjutnya penting untuk mengevaluasi penggunaan pengukuran HBP pada pasien-pasien tersebut. Perhitungan nilai prediktif berdasarkan pada estimasi prevalensi sepsis berat (dengan atau tanpa syok septik) sebesar 30%. Di sisi lain. dan bias seleksi dapat menimbulkan populasi non-representatif. sejumlah keterbatasan dapat dipertimbangkan.Hal ini dapat menimbulkan misklasifikasi pada beberapa kasus. misalnya.Sampel penelitian besar dan melibatkan rentang tampilan klinis dan diagnosis yang luas. . NPV akan meningkat secara signifikan.

Gambar 3.Nilai heparin-binding protein (HBP) meningkat sebelum onset kegagalan sirkulasi.Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian terapi suportif yang adekuat pada pasien demam dengan peningkatan nilai HBP plasma dapat mengurangi risiko terjadinya kegagalan sirkulasi. Dibandingkan dengan marker lain yang diteliti.Setiap titik mewakili 1 pasien. Pengaruh langsung HBP terhadap permeabilitas endotel mungkin dapat dibuktikan.Tiga puluh dua dari pasien kelompok sepsis berat diikutsertakan sebelum hipotensi yang signifikan terbukti terjadi.Nilai HBP dan waktu dari pengambilan sampel plasma sampai terjadinya hipotensi juga ditunjukkan. HBP merupakan prediktor terbaik untuk kegagalan vaskuler. .