F T ra n sf o F T ra n sf o

PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

HIPERTENSI PULMONAL PRIMER

AIDI NASRUL

SUB BAGIAN PULMONOLOGI

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM
FK UNAND / RS DR. M DJAMIL PADANG
2008

1
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

Kata Pengantar

Puji syukur ke hadirat Allah SWT penulis ucapkan karena dengan rahmat dan
karunia-Nya maka penulis dapat menyelesaikan tinjauan kepustakaan ini. Adapun judul
dari tinjauan kepustakaan ini adalah “Hipertensi Pulmonal Primer”.
Tinjauan kepustakaan ini merupakan bagian dari kegiatan selama menjalani stase
di Sub Bagian Paru Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unand / RS Dr. M. Djamil Padang.
Penulis menyadari bahwa tinjauan kepustakaan ini jauh dari sempurna, oleh
karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran dari pembaca sekalian demi
kesempurnaan tinjauan kepustakaan ini.
Akhirnya izinkanlah penulis mengucapkan terima kasih kepada seluruh staf
pengajar di bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unand / Rs Dr. M. Djamil, khususnya kepada
Bapak Prof. dr. H. Zulkarnain Arsyad SpPD-KP yang telah memberikan bimbingan di sub-
bagian paru maupun dalam menyelesaikan tinjauan kepustakaan ini.
Padang, September 2008
Penulis

2
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

DAFTAR ISI
Kata Pengantar …..………………………………………………………………… i

Daftar Isi ………………………………………………………………………..….... ii

Daftar Table ………………………………………………………………………… iii

Daftar Gambar …………………………………………………………….………… iii

BAB I Pendahuluan ……………………………………………………..……. 1

BAB II Patofisiologi Hipertensi Pulmonal Primer …………………………… 3

2.1 Klasifikasi Klinik Hipertensi Pulmonal …………………………...... 3

2.2 Patologi ..……………………………………………………….….. 4

2.3 Etiopatogenesis …….………………………………………….….. 6

2.3.1 Ketidakseimbangan Mediator-mediator Vasoaktif .. …………...... 8

2.3.2 Hubungan Dengan Lingkungan . ……………………………..….. 9

2.3.3 Hubungan Dengan Kelainan Genetik …………………………... 10

BAB III Diagnosis ………………………………………………………………... 11

3.1 Gambaran Klinis ……………………………………………………. 11

3.2 Pemeriksaan Fisik ………………………………………………….. 11

3.3 Pemeriksaan Non Invasive ……………………………………….. 13

3.4 Pemeriksaan Invasive ………………………………………………. 16

3.5 Laboratorium ………………………………………………………... 20

BAB IV Penatalaksanaan Hipertensi Pulmonal Primer ………………………… 19

4.1 Terapi Konvensional ………………………………………………… 19

4.2 Calcium-Channel Blocker .………………………………………….. 19

4.3 Prostanoid …………………………………………………………... 20

3
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

4.4 Antagonis Reseptor Endotelin……………………………………… 23

4.5 Phosphodiesterase Inhibitors . …………………………………….. 24

4.6 NO And Arginine …………………………………………………... 26

4.7 Terapi bedah ………………………………………………………... 27

BAB V Kesimpulan Dan Saran …………………………………………………. 29

5.1 Kesimpulan …………………………………………………………. 29

5.2 Saran ………………………………………………………………... 29

Daftar Pustaka ….…………………………………………………………………. 30

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Klasifikasi Klinis Hipertensi Pulmonal, Venice 2003 …………. ……………….. 4

Tabel 2. Gejala Klinis Hipertensi Pulmonal ……………………………………………. 12
Tabel 3. Klasifikasi Fungsional HP (WHO) ..……………………………………………. 12
Tabel 4. Penilaian Ekokardiografi Pada Pasien HP .. ……………………………...……13
Tabel 5. Pengukuran Kateterisasi Jantung Kanan Pada Pasien PH ............................... 16

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Lesi Fleksogenik ………………………………………… …………………… 5

Gambar 2. Tromboemboli Arteriopati …………………………………………………… 6
Gambar 3. Oklusi Vena Pulmonalis .………………………………… …………………… 6
Gambar 4. Patofisiologi Hipertensi Pulmonal Primer … ……………………….……… 7
Gambar 5. Radiografi Torak Pasien Hipertensi Pulmonal ……………………………….. 15
Gambar 6. EKG Pasien Hipertensi Pulmonal . …………………………………………. 15
Gambar 7. Algoritme Diagnosis Hipertensi Pulmonal …………………………………… 18
Gambar 8. Pendekatan Terapi Hipertensi Pulmonal …………………………………… 28

4
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

BAB I
PENDAHULUAN

Hipertensi pulmonal primer (HPP) atau idiopatik adalah kelainan paru yang jarang
didapat(1) dan sering lambat terdiagnosis(2) . Dimana didapatkan peningkatan tekanan
arteri pulmonalis jauh diatas normal tanpa penyebab yang jelas. Tekanan arteri
pulmonalis normal pada waktu istrahat lebih kurang 14 mmHg. Pada HPP tekanan arteri
pulmonalis akan lebih dari 25 mmHg saat istrahat, dan 30 mmHg saat latihan. Suatu
diagnosis HPP dibuat bila suatu hipertensi pulmonal tidak ditemukan faktor-faktor resiko
dan tidak didapatkan adanya penyakit katup jantung kiri, penyakit miokardial, penyakit
jantung kongenital dan beberapa penyakit paru lainnya seperti penyakit jaringan ikat atau
tromboemboli kronik (kriteria diagnosis National Institute of Health)(3,4). Sehingga HPP
juga disebut “unexplained pulmonary hypertension”(4).
HPP dan hipertensi pulmonal familial telah dilaporkan berkembang 1–2 kasus per 1
juta orang per tahun di USA. WHO melaporkan insiden kira-kira 2-5 orang per 1 juta
penduduk pertahun. Rasio laki-laki dan perempuan adalah 1:1,7 dan umur rata-rata saat
diagnosis adalah 37 tahun (dekade 3-4)(5). Laporan dari Australia, insiden HPP
berkembang kira-kira 3–10 kasus per sejuta penduduk tiap tahunnya(6). Data terbaru,
tahun 2004 Scottish population melaporkan bahwa insiden HPP diatas usia 16 tahun pada
periode 1986–2001, adalah 4 kasus per sejuta penduduk (3.0 laki-laki dan 5.0 perempuan).
Tingkat yang sama untuk hipertensi pulmonal sehubungan penyakit jaringan ikat dan
kelainan kongenital selama periode yang sama adalah 1-3 kasus persejuta penduduk.
Sedangkan di Indonesia belum ada data. Tanpa pengobatan prognosis pasien jelek. The
National Institutes of Health (NIH) memfollow-up 187 pasien HPP pada 32 senter tahun
1981-1987, menyimpulkan rata-rata harapan hidup pasien HPP adalah 2,8 tahun(6).
Suatu epidemik hipertensi pulmonal yang diinduksi oleh aminoreks terjadi di akhir
tahun 1960an. Aminorex fumarate (2-amino-5-phenyl-2-Oxazoline, derivat katekolamin)
dijual bebas sebagai obat penekan nafsu makan dan telah ditarik dari peredaran pada
Oktober 1968. Epidemik hipertensi pulmonal kedua terjadi diakhir tahun 1990-an di Eropa
dan Amerika, timbul karena mengkonsumsi dexfenfluramine dan fenfluramine untuk

5
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

terapi obesitas(7). Laporan dari International Primary Pulmonary Hypertension Study

Group, NEJM (1996), terjadi peningkatan 23 kali lipat insiden hipertensi pulmonal setelah
mengkosumsi obat selama 3 bulan. Namun obat-obat ini baru ditarik dari peredaran pada
September 1997. Sehubungan dengan epidemik ini WHO sudah 3 kali melakukan
konfrensi, pertama di Genewa tahun 1973, kedua di Evian tahun 1998, dan ketiga di Venice
tahun 2003. Merumuskan klasifikasi dan diagnostik hipertensi pulmonal serta pelarangan
beredarnya anoreksigen tersebut(8).
Walaupun dilarang sejak 1997-98 sampai sekarang obat penekan nafsu makan
tersebut masih tetap beredar di banyak negara dengan nama yang berbeda, terutama
melalui internet sehingga kasus-kasus HPP terus berlanjut. Laporan terbaru oleh Souza R
et al, Perancis, 2008 bahwa HPP terjadi setelah pemakaian fenfluramin selama 6 bulan(9).
Tujuan penulisan tinjauan kepustakaan ini adalah untuk memahami patofisiologi,
klasifikasi, diagnosis dan managemen terapi hipertensi pulmonal primer.

6
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

BAB II
PATOFISIOLOGI HIPERTENSI PULMONAL PRIMER

Hipertensi pulmonal didefinisikan sebagai peningkatan tekanan arteri pulmonalis

rata-rata (mPAP) > 25 mmHg pada saat istrahat, atau > 30 mmHg selama aktifitas atau
tekanan sistolik PAP > 45 mmHg, dengan tekanan baji kapiler paru rata-rata dan tekanan
akhir diastolik ventrikel kiri < 15 mmHg(3,4). Hipertensi pulmonal primer yang sekarang
dikenal dengan hipertensi arteri pulmonal idiopatik (IPAH) adalah hipertensi arteri
pulmonal (HAP) yang secara histopatologi ditandai dengan lesi angioproliferatif
fleksiform sel-sel endotel, muskularis arteriol-arteriol prekapiler, proliferasi sel-sel intima
dan penebalan tunika media yang menyebabkan proliferasi sel-sel otot polos vaskuler.
Sehingga meningkatkan tekanan darah pada cabang-cabang arteri kecil dan
meningkatkan tahanan vaskuler dari aliran darah di paru(4,7,10,11). Beratnya hipertensi
pulmonal dibagi dalam 3 tingkatan; ringan bila PAP 25-45 mmHg, sedang PAP 46-64
mmHg dan berat bila PAP > 65 mmHg (12,13)
1. Klasifikasi Klinik Hipertensi Pulmonal
Dimasa lalu, hipertensi pulmonal diklasifikasikan sebagai keadaan penyakit primer
(idiopatik) atau sekunder. Pada tahun 2003 pada symposium WHO III di Venice mengenai
hipertensi pulmonal, dilakukan revisi klasifikasi klinik, dimana hipertensi pulmonal
dikelompokan dalam 5 group yang berbeda berdasarkan patofisiologi penyakit, dan
hipertensi pulmonal primer atau idiopatik dimasukan dalam hipertensi arteri idiopatik.
(Table 1)(14)

7
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

Tabel 1. Klasifikasi Klinis Hipertensi Pulmonal, Venice 2003 (kutip 14)

2. Patologi
Arteri pulmonalis normal merupakan suatu struktur “complaint” dengan sedikit
serat otot, yang memungkinkan fungsi “pulmonary vaskuler bed” sebagai sirkuit yang low
pressure dan high flow(10). Gambaran patologi vaskuler pada HPP tidak patognomonis
untuk kelainan ini, karena menyerupai arteriopati pada hipertensi pulmonal dari berbagai
macam penyebab. Kelainan vaskuler HPP mengenai arteri pulmonalis kecil dengan
diameter 4-10 mm dan arteriol, berupa hiperplasia otot polos vaskuler, hiperplasia intima,
dan trombosis in situ(15). Progresif dan penipisan arteri pulmonalis, yang secara gradual

8
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

meningkatkan tahanan pulmonal yang pada akhirnya menyebabkan strain dan gagal
ventrikel kanan(1,2,3,6).
Pada stadium awal HPP, peningkatan tekanan arteri pulmonalis menyebabkan
peningkatan kerja ventrikel kanan dan terjadinya trombotik arteriopati pulmonal.
Karakteristik dari trombotik arteriopati pulmonal ini adalah trombosis insitu pada
muskularis arteri pulmonalis. Pada stadium lanjut, dimana tekanan pulmonal meningkat
secara terus menerus dan progresif, lesi berkembang menjadi bentuk arteriopati
fleksogenik pulmonal yang ditandai dengan hipertrofi media, fibrosis laminaris intima
konsentrik, yang menggantikan struktur endotel pulmonal normal. Secara patologi HPP
dapat dikelompokan dalam 3 subtipe (2,7):
1. Fleksogenik arteriopati primer (30-60 % dari HPP)
Secara patologi fleksogenik adalah disorganisasi kapiler pulmonal. Lesi fleksiform
merupakan suatu bentuk hipertensi pulmonal berat, kelainan ini ditemui pada pasien
yang mempunyai komponen genetik, dimana 7 % adalah familial.

Gambar 1. Lesi Fleksogenik(kutip 7)

2. Tromboemboli arteriopati (45-50% dari HPP)
Secara patologi subtipe ini ditandai dengan fibrosis eksentrik tunika intima dan
gambaran rekanalisasi thrombosis insitu (jaringan dan septum dalam lumen arterial).
Subtipe tromboemboli hipertensi pulmonal terdapat 2 bentuk : bentuk makro
tromboemboli, yang biasanya ditemukan pada hipertensi pulmonal sekunder dan
berisi gumpalan besar ditengah lumen, dan kedua bentuk mikrotromboemboli
dengan thrombus di distal yang menyumbat pembuluh-pembuluh darah kecil.

9
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

Gambar 2. Tromboemboli Arteriopati(kutip 7)

3. Oklusi vena pulmonalis
Bentuk yang jarang didapat, disebabkan oleh penipisan tunika intima vena
pulmonalis.

Gambar 3. Oklusi Vena Pulmonalis(kutip 7)

3. Etiopatogenesis
Pada HPP, vaskuler paru adalah target eklusif penyakit, meskipun patogenesisnya
masih spekulatif. Dunia luas mendukung teori bahwa orang-orang tertentu memiliki
predisposisi untuk terjadinya hipertensi pulmonal primer (IPAH), dimana pada orang
tersebut beberapa rangsangan dapat mengawali berkembangannya arteriopati,
remodeling dinding vaskuler, vasokonstriksi dan trombosis insitu(3,11,16). Hanya sebagian
kecil kelompok dengan resiko tinggi (Penyakit vaskuler kolagen, hipertensi portal, infeksi
HIV dan obat-obat penekan nafsu makan) dapat menimbulkan gambaran klinis yang sama
dengan HPP(16). Kejadian HPP dalam suatu keluarga menunjukan kepakaan genetik(3).
Bentuk kelainan bawaan adalah autosomal dominan dengan ratio wanita dan pria 2

10
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

banding 1. Meskipun melibatkan gen dalam familial HPP belum dapat diidentifikasi,
kemungkinan lokasi pada tangan panjang dari kromosom 2 q31.
Vasokonstriksi dan hipertrofi media terjadi pada awal HPP. Keadaan ini adalah
sekunder terhadap kerusakan sel endotel, yang menyebabkan berkurangnya produksi
“endothelium drived vasodilator” atau meningkatkan vasokonstriktor. Kerusakan saluran
ion pada sel otot polos arteri pulmonalis berperanan penting dalam regulator kontraksi
dan proliferasi otot polos vaskuler. Vasokonstriksi akan diikuti oleh proliferasi dan fibrosis
intima, trombosis insitu, dan perubahan fleksogenik. Peningkatan ekspresi vaskuler
endothelial growth factor (VEGF), suatu mitogen sel endotel spesifik yang dihasilkan oleh
makrofak dan otot polos vaskuler, berperan dalam remodeling vaskuler(10,15,17).

Gambar 4. Patofisiologi Hipertensi Pulmonal Primer(kutip 10)

Tiga mekanisme utama yang dikenal pada pasien HPP. (1) Jalur NO : NO dibentuk pada sel-sel endotel
oleh NO synthase tipe III (eNOS), yang merangsang konversi Guanylate Cyclase (GC) menjadi Guanosine
Triphosphate (GTP) dan akhirnya cGMP, suatu messenger kedua mempertahankan relaksasi otot polos
arteri pulmonal dan menghambat proliferasi sel otot polos arteri pulmonal. (2) Jalur Endothelin (ET):
Big-ET (atau pro-ET) dikonversi dalam sel endotel menjadi ET-1 (21 amino acids) oleh Endothelin-
Converting Enzyme (ECE). ET-1 berikatan dengan reseptor ETA dan ETB sel otot polos arteri pulmonal,
yang mana menimbulkan kontraksi, proliferasi dan hipertropi otot muskularis arteri pulmonal. (3) Jalur
Prostacyclin : produksi PGI2 (prostacyclin) dikatalis oleh Prostacyclin Synthase (PS) dalam sel endotel.
PGI2 menstimulasi Adenylate Cyclase (AC), maka meningkatlah produksi ATP dari cAMP, efek yang
kedua adalah relaksasi dan menghambat proliferasi.

11
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

A. Ketidakseimbangan Mediator-mediator Vasoaktif

a. Prostasiklin dan Tromboksan A2 (10,18)
Prostasiklin dan tromboksan A2 merupakan metabolit asam arakidonat utama sel-
sel endotel dan sel-sel otot polos. Prostasiklin merupakan vasodilator poten,
menghambat agregasi trombosit dan antiproliferatif, sedangkan tromboksan A2
merupakan vasokonstriktor poten. Pada hipertensi pulmonal keseimbangan kedua
molekul ini lebih banyak pada tromboksan A2. Prostasiklin sintase adalah enzim
yang merangsang produksi prostasiklin, jumlahnya menurun pada arteri-arteri
pulmonal pada pasien hipertensi pulmonal terutama HPP.
b. Endotelin-1
Endothelin-1 (ET-1) adalah suatu vasokonstriktor poten dan memiliki aktifitas
mitogenik pada sel-sel otot polos arteri. Peningkatan kadar ET-1 plasma dan
dinding vaskuler pada pasien IPAH. Endothelin-1 (ET-1) adalah suatu asam amino
peptide yang dihasilkan oleh enzim konverting endothelium pada sel-sel endotel.
Kadar endotelin meningkat pada pasien PAH dan klirennya berkurang pada
vaskuler paru. Endotelin beraksi pada 2 reseptor yang berbeda. Reseptor ETA pada
sel otot polos vaskuler dan Reseptor ETB pada sel otot polos vaskuler dan sel
endotel vaskuler paru. Kedua reseptor menyebabkan proliferasi sel otot polos
vaskuler. Kadar ET-1 Plasma berkorelasi dengan beratnya PAH dan prognosis.(19)
c. Nitrik Oksida
Nitric oxide (NO) adalah vasodilator poten, penghambat aktivasi platelet dan
penghambat proliferasi sel otot vaskuler. NO dihasilkan sel endotel dari arginin
oleh NO sintase, menimbulkan efek vasodilatasi melalui mekanisme yang komplek
dengan cGMP. cGMP mengaktifkan cGMP kinase, menyebabkan terbukanya kanal
K+ membran sel, sehingga ion K+ keluar, membran depolarisasi dan menghambat
kanal Ca2+. Menurunnya Ca2+ masuk dan menurunnya pelepasan Ca2+ sarkoplasma
menyebabkan vasodilatasi. Phosphodiesterase-5 (PDE-5), salah satu enzim PDE
yang memecah cGMP. Pasien dengan HPP terbukti menurunnya NO sintase,
sehingga timbul vasokonstriksi dan proliferasi sel (10,39). NO berkontribusi dalam
menjaga fungsi dan struktur vaskuler dalam keadaan normal (15).

12
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

d. Serotonin
Serotonin (5-hydroxytryptamine=5-HT) adalah vasokonstriktor yang meningkatkan
hiperplasia dan hipertrofi otot polos. Peningkatan serotonin plasma telah
dilaporkan pada pasien HPP, yang menyebabkan vasokonstriksi. Mekanisme
seretonergik yang berimplikasi pada PAH(21). Konsumsi dekfenfluramin, terjadi
peningkatan release serotonin dan terhambat reuptake oleh platelet(8).
e. Adrenomedulin
Adrenomedulin mendilatasi vena-vena pulmonalis, meningkatkan aliran darah paru
dan disintesa sel-sel paru normal. Kadar dalam plasma meningkat pada pasien
HPP, kadar adrenomedulin plasma berkorelasi dengan tekanan rata-rata atrium
kanan, tahanan vaskuler paru, dan tekanan arteri paru rata-rata(10,13).
f. Vasoactive Intestinal Peptide
Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) merupakan vasodilator sistemik poten,
menurunkan tekanan arteri pulmonal dan tahanan vaskuler pulmonal pada rabbit
dan manusia, juga menghambat aktifasi platelet, dan proliferasi sel otot polos.
Studi baru baru ini melaporkan penurunan kadar VIP pada pasien HP (13,22).
g. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Hipoksia akut dan kronik, produksi VEGF meningkat dan yang mana reseptornya,
VEGF reseptor-1 dan VEGF-2 pada paru-paru. (13)
B. Hubungan Dengan Lingkungan
a. Hipoksia
Hipoksia menginduksi vasodilatasi vena-vena sistemik tetapi menginduksi
vasokonstriksi pada vaskuler paru. Respon vaskuler paru terhadap hipoksia
berbeda dengan sirkulasi sistemik untuk mengoptimalkan hubungan antara
ventilasi dan perfusi. Hipoksia akut diregulasi oleh produk-produk endotel (seperti
endotelin-1 dan serotonin) dan memediasi perubahan aktivitas kanal ion pada sel-
sel otot polos arteri paru. Hipoksia akut menyebabkan perubahan yang reversibel
pada tonus vaskuler paru, sedangkan hipoksia kronik menyebabkan remodeling
struktur, proliferasi sel-sel otot polos vaskuler, migrasi dan peningkatan deposisi
matrik vaskuler(10,13).

13
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

b. Anoreksigen
Hubungan antara anoreksigen dan hipertensi pulmonal awalnya diobservasi pada
tahun 1960an saat epidemik HPP di Eropa karena pemakaian aminorex fumarate.
Studi hipertensi (IPPHS) mendemonstrasikan hubungan kuat antara HAP dan obat
anoreksik. Derifat Fenfluramine adalah suatu inhibitor poten uptake serotonin (5-
HT)(8). Aminorex fumarate (2-amino-5-phenyl-2-Oxazoline, derivat katekolamin),
aksinya meliputi pelepasan norepinephrine pada ujung saraf bebas dan
meningkatkan kadar serotonin serum. Sehingga terjadi proliferasi atau
pertumbuhan sel-sel otot polos arteri paru. Penggunaan obat ini meningkatkan
kasus HPP, tergantung dosis dan lama pemakaian.
c. Methamphetamine dan Cocaine
Methamphetamine dan cocain dilaporkan meningkatkan insiden hipertensi
pulmonal. Pada studi autopsi 20 perokok cocain berat, 4 (20%) paru menunjukkan
hipertropi medial arteri paru. Mekanisme terjadinya hipertrofi arteri ini masih
belum jelas(13).
C. Hubungan Dengan Kelainan Genetik
2 gen dalam kelompok reseptor famili TGF-b mempunyai hubungan yang kuat dengan
familial hipertensi pulmonal. Gen bone morphogenetic receptor type 2 (BMPR2),
memodulasi pertumbuhan sel-sel vaskuler dengan mengaktivasi jalur intraseluler.
Dalam keadaan normal BMP menekan pertumbuhan sel otot polos vaskuler. Lebih
dari 45 mutasi yang berbeda BMPR2 telah diidentifikasi pada familial hipertensi
arterial pulmonal. BMPR2 adalah suatu komponen reseptor pada sel otot polos
vaskuler heteromerik, bagian dari transforming growth factor. Mutasi eksonik
pengkodean gen BMPR2, yang berpengaruh pada suatu aberasi transduksi sinyal
pada sel otot polos vaskuler paru sehingga menimbulkan proliferasi sel. Mutasi
BMPR2 telah diidentifikasi 50%-90% pasien dengan diagnosis HAPF, 25% pada pasien
HPP dan 15 % pada pasien HAP sehubungan penggunaan fenfluramine(23). Jenifer R et
al menemukan bahwa 27 % pasien HPP dengan mutasi BMPR2. R. Souza et al, 2008,
pasien dengan mutasi BMPR2 signifikan lebih cepat timbul gejala dibandingkan
dengan tanpa mutasi BMPR2(9).

14
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

BAB III
DIAGNOSIS

Gambaran klinis
Hipertensi pulmonal primer sering timbul dengan gejala-gejala yang tidak spesifik.
Gejala-gejala itu sukar untuk dipisahkan sehubungan dengan penyebab apakah, dari paru
atau dari jantung (primer atau sekunder), kesulitan utama adalah gejala umumnya
berkembang secara gradual. Gejala yang paling sering adalah dispnu saat aktifitas 60%,
fatique 19% dan sinkop 13%(2,3,4), yang merefleksikan ketidakmampuan menaikan curah
jantung selama aktifitas. Angina tipikal juga dapat terjadi meskipun arteri koroner normal
tetapi disebabkan oleh karena stretching arteri pulmonalis atau iskemia ventrikel
kanan(10).
Pemeriksaan fisik
Pemeriksan fisik pada HPP sering tidak spesifik untuk menegakan diagnosis,
namun dapat membantu meniadakan berbagai penyebab lain dari hipertensi pulmonal
(sekunder). Pemeriksaan fisik paru biasanya normal. Gejala lebih awal dan atau temuan
tunggal hanyalah aksentuasi komponen pulmonal pada bunyi jantung 2 (P2) hampir 90 %.
Peninggian suara P2 dihasilkan dari peningkatan kekuatan penutupan katup pulmonal
karena respon peningkatan tekanan arteri pulmonal pada saat diastolik. Temuan fisik
tambahan sehubungan dengan HP merefleksikan pengaruh HP pada jantung dan organ
lainnya. Paling banyak pada pasien berkembang menjadi trikuspid regurgitasi dalam
beberapa derajat karena tekanan overload pada ventrikel kanan. Pembesaran ventrikel
kanan, pulsasi vena jugularis meningkat bila terjadi overload cairan dan/atau gagal
jantung kanan. Hepatomegali mungkin timbul, asites dan retensi cairan di perifer(2,3,4,10,14).

15
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

Tabel 2. Gejala Klinis Hipertensi Pulmonal(kutip 10)

WHO mengusulkan klasifikasi fungsional HPP dengan memodifikasi klasifikasi fungsional

dari New York Heart Association system.
Tabel 3. Klasifikasi Fungsional HP (WHO)(kutip 10)

16
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

A. Pemeriksaan non invasif

Pertama kali mencurigai klinis HPP, harus lakukan pemeriksaan konfirmasi dan
pemeriksaan untuk mengeklusi tipe lain penyebab hipertensi pulmonal, disamping
untuk menentukan beratnya atau prognosis. Baru-baru ini suatu konsensus
merekomendasikan pemeriksaan untuk HPP
1. Ekokardiografi
Pada pasien yang secara klinis dicurigai hipertensi pulmonal, untuk diagnosis
sebaiknya dilakukan ekokardiografi. Ekokardiografi adalah modalitas diagnostik
untuk evaluasi atau eklusi penyebab HP sekunder (seperti gagal ventrikel kiri,
penyakit jantung katup, penyakit jantung kongenital dengan shunt sistemik-
pulmonal dan disfungsi diastolik ventrikel kiri). Disamping itu untuk menentukan
beratnya hipertensi pulmonal serta prognosisnya(24,25). Dua studi besar yang
dilakukan oleh Yeo et all dan Raymon et all menggunakan ekokardiografi untuk
konfirmasi diagnosis dan prognosis pasien HPP. Namun demikian ekokardiografi
saja tidak cukup adekuat untuk konfirmasi definitif ada atau tidaknya hipertensi
pulmonal. Untuk itu direkomendasikan untuk kateterisasi jantung(24,25, 26).
Table 4. Penilaian Ekokardiografi Pada Pasien HP

2D measurements
Right ventricular size (chamber diameter and volume, and wall thickness)
Right ventricular/left ventricular diastolic volume
Right ventricular contractility
Pericardial effusion (presence, size)
Inferior vena cava (IVC) size, respiratory variation
Doppler measurements
Tricuspid regurgitation (severity and velocity)
Left ventricular (LV) early diastolic filling velocity

2. Tes Berjalan 6 Menit

Pemeriksaan yang sederhana dan tidak mahal untuk keterbatasan fungsional
pasien HP adalah dengan tes ketahanan berjalan 6 menit (6WT). Ini digunakan
sebagai pengukur kapasitas fungsional pasien dengan sakit jantung, memiliki
prognostik yang signifikan dan telah digunakan secara luas dalam penelitian untuk
evaluasi pasien HP yang diterapi. 6WT tidak memerlukan ahli dalam penilaian(13,16).

17
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

3. Tes Latihan Kardiopulmunal (CPET)

Suatu tes noninvasive. Pemeriksaan ini juga prognostik yang signifikan, karena
mengukur performen kardiovaskuler dan ventilator saat aktifitas. Menariknya,
tekanan darah sistolik menunjukan prediktor independen kematian pasien HP
yang tidak diobati, dengan SBP < 120 mmHg berkorelasi dengan kematian yang
tinggi dibandingkan dengan SBP > 120 mmHg (6,13). Miyamota and colleagues
membandingkan kedua cara penilaian diatas 6MWT dan CPET dalam suatu kohor
27 pasien HPP, mereka menemukan suatu korelasi yang bagus antara konsumsi
oksigen maksimum dan ketahanan 6MWT. Maka meskipun 6MWT tes latihan yang
submaksimal, tetapi ditoleransi oleh mayoritas pasien HPP dan berkorelasi dengan
tes latihan maksimal. Pada pasien dengan HAP, CPET dapat mengukur beratnya
HAP dengan menilai gangguan kardiovaskuler dan inefisiensi ventilasi. Penurunan
konsumsi oksigen (peak VO2) dan meningkatnya inefisiensi ventilasi adalah
proporsi beratnya HP, merefleksikan ketidakmampuan pasien HAP secara adekuat
meningkatkan aliran darah paru selama aktifitas(6,13,16,27).
4. Tes Fungsi Paru
Pengukuran kapasitas vital paksa (FVC) saat istrahat, volume ekspirasi paksa 1
detik (FEV1), ventilasi volunter maksimum (MVV), kapasitas difusi karbon
monoksida, volume alveolar efektif, dan kapasitas paru total adalah komponen
penting dalam pemeriksaan HP, yang dapat mengidentifikasi secara signifikan
obstruksi saluran atau defek mekanik sebagai faktor kontribusi hipertensi
pulmonal. Tes fungsi paru juga secara kuantitatif menilai gangguan mekanik
sehubungan dengan penurunan volume paru pada HP (27,28).
5. Radiografi Torak
Karena radiografi torak adalah noninvasif dan tidak mahal, pasien dengan sesak
yang tidak jelas biasanya di skrining dengan radiografi torak. Ro torak sama
pentingnya sebagai first-line tes skrining pada pasien PAH untuk melihat
penyebab sekunder, seperti penyakit interstisial paru dan kongesti vena-vena
paru. Hampir 85 % terdapat kelainan Radiografi torak pada HP, seperti pembesaran

18
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

ventrikel kanan dan/atau atrium kanan, dilatasi arteri pulmonal. Tapi tidak biasanya
abnormalitas yang spesifik pada HPP(16).

Gambar 5. Radiografi Torak Pasien Hipertensi Pulmonalkutip 16

6. Eletrokardiografi
Gambaran tipikal EKG pada pasien hipertensi pulmonal sering menunjukan
pembesaran atrium dan ventrikel kanan, strain ventrikel kanan, dan pergeseran
aksis ke kanan, yang juga memiliki nilai prognostik. Kelainan EKG saja bukanlah
indikator yang sensitif untuk penyakit vaskuler paru. Penggunaan perubahan EKG
sebagai marker progresi penyakit dan atau respon terapi belum ada
dilaporkan(3,4,16,19)

Gambar 6. EKG Pasien Hipertensi Pulmonalkutip 16

19
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

7. CT Scan Resolusi Tinggi

CT scan dilakukan hanyalah untuk membedakan apakah primer atau sekunder.
Tanpa zat kontras, untuk menilai parenkim paru seperti bronkiektasi, emfisema,
atau penyakit interstisial. Dengan zat kontras untuk deteksi dan atau melihat
penyakit tromboemboli paru(24,28).
B. Pemeriksaan invasif
1. Kateterisasi Jantung
Kateterisasi jantung kanan dengan mengukur hemodinamik pulmonal adalah gold
standard untuk konfirmasi PAH. Dengan definisi hipertensi pulmonal adalah tekanan
PAP 25 mHg pada saat istrahat, atau 30 mmHg pada saat aktifitas. Kateterisasi
membantu diagnosis dengan menyingkirkan etiologi lain seperti penyakit jantung
kiri dan memberikan informasi penting untuk prognostik hipertensi pulmonal (3,4,10)
Tabel 5. Pengukuran Kateterisasi Jantung Kanan Pada Pasien PAH kutip 10

Systemic arterial pressure (BP) and heart rate (HR)

Right atrial pressure (RAP)
Right ventricular pressure (RVP)
Pulmonary artery pressure (PAP)
Pulmonary capillary wedge pressure (PCWP)
Cardiac output and index
Pulmonary vasoreactivity
Systemic and pulmonary arterial oxygen saturation

Hemodinamik adalah prognostik untuk HPP, nilai prognostik pengukuran

hemodinamik bila RAP < 10 mmHg, angka harapan hidup 50 bulan bila tidak
mendapat terapi vasodilator, sedangkan bila RAP 20 mmHg harapan hidupnya
kurang dari 3 bulan(5,28).
2. Tes Vasodilator
Vasoreaktifitas adalah suatu bagian penting untuk evaluasi pasien HAP, pasien yang
respon dengan vasodilator terbukti memperbaiki survival dengan menggunakan
blok kanal kalsium (CCB) jangka panjang. Definisi respon (European Society of
Cardiology consensus) adalah penurunan rata-rata tekanan arteri pulmonal paling
< 10 mm Hg dengan peningkatan kardiak output. Tujuan primer tes vasodilator
adalah untuk menentukan apakah pasien bisa diterapi dengan CCB oral. Rich et al

20
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

1992, mempelajari 64 pasien HPP dengan nifedipin oral (20 mg) atau diltiazem (60
mg), penurunan 20% mPAP dan PVR. Groves et al, 1993, mempelajari respon akut
epoprostenol iv pada 44 pasien HPP, peningkatan 14% HR, 5% penurunan mPAP, 47%
penigkatan CO, dan 32% penurunan PVR. Respon dengan epoprostenol iv juga dapat
memprediksi respon dengan CCB oral. Sitbon et al mengevaluasi 35 pasien terhadap
respon vasodilator epoprostenol iv, penurunan 30% PVR. Sitbon 1998, melaporkan
hasil tes NO inhalasi (10 ppm) 33 pasien, penurunan mPAP dan PVR 20%. 10 dari 33
pasien yang respon akut positif juga respon dengan CCB, pasien yang tidak respon
akut dengan NO juga tidak respon dengan CCB.
3. Biopsi paru
Jarang dilakukan karena sangat riskan pada pasien hipertensi pulmonal, biopsi paru
di indikasikan bila pasien yang diduga HPP, dengan pemeriksaan standar tidak kuat
untuk diagnosis definitif(28,29).
C. Laboratorium
Pasien-pasien yang diduga hipertensi pulmonal harus dilakukan pemeriksaan
laboratorium standar untuk dispnue, yang meliputi pemeriksaan analisa gas darah,
pemeriksaan kimia dan darah lengkap. Pemeriksaan HIV direkomendasikan pada
pasien dengan faktor resiko. Dilaporkan bahwa hipertensi pulmonal sehubungan
dengan infeksi HIV 100 kali lebih sering dibandingkan dengan HPP(28,29). Tes fungsi hati
juga harus dilakukan untuk eklusi suatu hipertensi portopulmonal disamping untuk
pemberian terapi.
Biomarkers
Biomarker serum yang telah dipelajari dalam menilai prognosis HPP adalah atrial
naturetic peptide (ANP), brain naturetic peptide (BNP), dan katekolamin. Nagaya dan
kolega mempelajari 63 pasien HPP antara 1994-1999; ANP dan BNP plasma rendah
pada kontrol dan meningkat sesuai fungsional klas pada pasien dengan HPP. ANP dan
BNP juga berkorelasi dengan mRAP, mPAP, CO, and TPR. Penelitian tambahan, setelah
3 bulan terapi dengan prostasiklin, 53 pasien terjadi penurunan BNP yang berkorelasi
dengan penurunan RVEDP dan TPR.

21
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

Gambar 7. Algoritme Diagnosis Hipertensi Pulmonal kutip 11

22
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

BAB IV
PENATALAKSANAAN HIPERTENSI PULMONAL PRIMER

Terapi konvensional
Tahanan vaskuler paru secara dramatis meningkat pada saat latihan atau aktifitas
pada pasien HP, dan pasien sebaiknya harus memperhatikan dan membatasi aktifitas
yang berlebihan. Pemberian oksigen untuk mengatasi sesak nafas dan hipoksia, saturasi
oksigen dipertahankan diatas 90 %. Penggunaan digoksin saat ini masih kontroversial,
karena belum ada data terhadap keuntungan dan kerugian penggunaan digoksin pada
HPP. Penggunaan diuretik untuk mengurangi sesak dan edema perifer, dapat bermanfat
untuk mengurangi kelebihan cairan terutama bila ada regurgitasi trikuspidal (2,29).
Timbulnya trombosis in situ, gagal jantung kanan dan stasis vena meningkatkan resiko
terjadinya tromboemboli paru. Perbaikan survival telah dilaporkan dengan antikoagulan
oral, warfarin 1,5-2,5 mg dengan target INR 1,8. Telah banyak penelitian untuk
pengobatan hipertensi pulmonal yang dilakukan : golongan vasodilator, prostanoid, NO,
penghambat phosfodiestrase, antagonis reseptor endotelin dan anti koagulan(16,29,30).
1. Calcium-Channel Blocker (CCB)
Penggunaan CCB telah banyak diteliti dan digunakan sebagai terapi HPP, perbaikan
terjadi kira-kira 25-30 % kasus terutama pada pasien yang tes vasodilator akut positif.
Rich dkk 1992, melaporkan hasil studi prospektif non random, pasien yang respon tes
vasodilator akut positif diterapi dengan CCB dosis tinggi selama 5 tahun(30). Survival 1
tahun, 3 tahun, dan 5 tahun adalah 94%, 94%, dan 94%. Sementara pasien yang tidak
respon 68%, 47%, dan 38%. Ogata et al(29) 1993, melakukan terapi kombinasi
antikoagulan dan vasodilator, 7 pasien diterapi dengan antikoagulan warfarin +
vasodilator, 3 dengan isoproterenol, dan 4 dengan nifedipine. Survival 5 tahun
signifikan lebih tinggi pada kelompok dengan antikoagulan + vasodilator (57%)
dibanding yang lain 15%. Nifedipine (120-240 mg/hari) atau diltiazem (540-900
mg/hari) merupakan agen yang paling sering digunakan, sementara verepamil
menimbulkan efek inotropik negative. Efek samping yang bermakna seperti hipotensi
yang mengancam hidup pasien dengan fungsi ventrikel kanan yang berat.

23
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

2. Prostanoid
Telah terbukti bahwa defisiensi prostasiklin berkontribusi dalam patogenesis HPP.
Christman et al(16) melaporkan defisiensi prostasiklin pada HPP. Tuder et al(30)
memperlihatkan penurunan prostasiklin sintase paru pada pasien HPP berat. Studi
klinis membuktikan bahwa terapi jangka lama dengan analog prostasiklin eksogen
menguntungkan pada pasien dengan HP sedang sampai berat(16,18).
a. Epoprostenol
Epoprostenol iv pertama kali disetujui oleh FDA untuk terapi hipertensi pulmonal
pada tahun 1995. Pemakaian epoprostenol jangka panjang memperbaiki
hemodinamik, toleransi latihan, klas fungsional NYHA, dan survival rate penderita
HP. Epoprostenol tidak stabil pada suhu kamar, harus dilindungi selama pemberian
infus, half- life pendek dalam aliran darah (< 6 min), tidak stabil pada pH asam, dan
tidak bisa secara oral. Dimulai dengan dosis (1-2 ng/kg/min), dan secara perlahan
dititrasi 1-2 ng/kg/min, sampai (20 ng/kg/min atau 40 ng/kg/min) (29,30).
Dalam suatu trial prospektif, multisenter, random, dengan kontrol selama 12
minggu, infus epoprostenol secara kontinua ditambah dengan terapi konvensional
(vasodilator oral, antikoagulan, dsb) dibanding dengan hanya terapi konvensional
sebagai kontrol pada 81 orang pasien HPP fungsional klas III dan IV. Kapasitas
latihan (6WT) 41 pasien yang diterapi dengan epoprostenol (rata-rata 362m,
sebelumnya 315m), dan penurunan pada terapi konvensional saja (sebelumnya
270m dan setelahnya 204m; p < 0.002). Perbaikan kualitas hidup pada pasien
dengan terapi epoprostenol (p < 0.01), perbaikan hemodinamik, perubahan
tekanan arteri pulmonal rata-rata (mPAP) -8% dibandingkan terapi konvensional
+3% dan perubahan rata-rata tahanan vaskuler paru (mPVR) adalah -21% dengan
epoprostenol dan +9% pada kontrol. Shapiro et al and McLaughlin et al
menggambarkan keberhasilan pada pasien dengan terapi infus kontinua
epoprostenol setelah follow-up selama 36,3 bulan, perbaikan fungsional klas,
toleransi latihan dan hemodinamik.
Efek samping yang sering pada terapi epoprostenol meliputi sakit kepala, flushing,
jaw pain, diarrhea, nausea, rash eritematosus, dan nyeri muskuloskeletal.

24
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

Komplikasi lain sehubungan dengan terapi iv jangka lama adalah infeksi, selulitis
sampai sepsis, bila pemberian melalui katerterisasi vena sentral harus dilakukan
pada senter dengan peralatan lengkap, perawat / dokter yang berpengalaman(29).
b. Treprostinil
Adalah suatu analog prostasiklin dengan half-life 3 jam. Obat stabil pada suhu
kamar dan dapat diberikan secara subkutan. Untuk menguji hipotesa efek
hemodinamik treprostinil sama dengan epoprostenol, 14 pasien dengan
epoprostenol iv dan kemudian treprostinil iv, kedua obat memberikan efek
hemodinamik yang sama. Penurunan 22% PVR dengan epoprostenol dan 20%
dengan treprostinil. Untuk menguji pemberian treprostinil secara iv atau subkutan,
pada 25 pasien HPP. Penurunan mPAP 6% secara iv dan 13% dengan sc. Dan
penurunan PVR 23% secara iv dan 28% secara sc(30). Suatu klinikal trial, random
plasebo-kontrol, selama 8 minggu, treprostinil sc, 15 pasien HPP dengan dosis 1,3-
3,1 ng/kg/min dan 9 dengan placebo. Perbaikan 6WT dengan treprostinil sc (37±17
m) dibanding placebo terjadi penurunan (379 m jadi 384 m), juga perbaikan
hemodinamik dengan penurunan 20 % PVR. Efek samping seperti sakit kepala,
diare, flushing sama seperti epoprostenol, disamping nyeri dan eritem pada
tempat penyuntikan. Pemberian secara subkutan ini lebih aman dan efektif pada
pasien terutama rawat jalan(18,30).
Studi random kontrol-plasebo terbesar (international trial) pemberian treprostinil
sc, November 1998 - Oktober 1999 pada 24 senter di North America dan 16 senter
di Europe, Australia, dan Israel. 470 pasien secara randam mendapatkan
treprostinil sc ditambah terapi konvensional atau placebo (tanpa treprostinil).
Setelah 12 minggu, terdapat perbaikan 6 WT pada terapi trepostinil dan tak ada
perobahan pada placebo. Juga perbaikan signifikan pada hemodinamik (mRAP,
mPAP, cardiac index dan saturasi oksigen(30).
c. Iloprost Inhalasi
Iloprost adalah prostasiklin analog dengan bentuk kimia stabil, yang tersedia
dalam bentuk intravena, oral dan aerosol. Half-live dalam serum 20-25 min. Bentuk
inhalasi dalam pengobatan HP adalah konsep yang baik dan praktis dalam

25
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

penggunaan klinik. Iloprost inhalasi mempunyai efek vasodilator yang lebih poten
dibandingkan dengan NO inhalasi. Illoprost inhalasi mempunyai aksi yang lebih
pendek sehingga pemberiannya bisa 6 sampai 9 kali sehari(16,30).
Penelitian selama 3 bulan pada 19 pasien HP dengan berbagai sebab, iloprost
inhalasi dengan dosis 50-200 µg perhari (6-12 kali inhalasi perhari), terbukti
memperbaiki fungsional klas, kapasitas latihan dan hemodinamik paru. Pada
penelitian lain, penelitian selama 1 tahun, tanpa kontrol pada 24 pasien dengan
aerosol iloprost dosis 100-150 µg dalam 6-8 kali pemberian perhari terbukti
memberikan hasil yang sama. Suatu penelitian random, double-blind, placebo-
kontrol, multisenter di Eropah(30), sebanyak 203 pasien HPP, dengan dosis illoprost
250 µg atau 500 µg perhari dalam 6-9 kali pemberian, terbukti perbaikan 6WT 59
meter dan perbaikan fungsional klas, perbaikan kualitas hidup (p < 0.05)
dibandingkan dengan kelompok kontrol.
d. Beraprost
Beraprost adalah analog prostasiklin secara kimia stabil dan aktif untuk oral.
Diabsorbsi secara cepat dalam keadaan puasa, konsentrasi puncak tercapai
setelah 30 menit dan half life 35-40 menit setelah pemberian. Sejak tahun 1995,
beraprost telah digunakan sebagai terapi di Jepang. Dalam suatu studi
retrospektif, Nagaya et al melaporkan perbaikan kualitas hidup 24 pasien HPP
dengan beraprost dibandingkan dengan 34 pasien dengan terapi konvensional. 2
studi random, double-blind, kontrol placebo beraprost pada HPP. Studi pertama
selama 12 minggu, 130 orang pasien dengan NYHA fungsional klas II dan III
Beraprost (dosis rata-rata 80 mg po qd) memperbaiki kapasitas latihan dan 6 WT
45 m pada pasien HPP. Studi kedua evaluasi efek beraprost pada pasien HPP,
dengan 116 pasien fungsional klas II dan III, selama 12 bulan, double-blind, random,
kontrol plasebo. Hasil studi ini menunjukan perlambatan progresifitas penyakit
selama 6 bulan, perbaikan ketahanan 6 WT dibandingkan placebo. Tidak ada
perubahan yang signifikan terhadap hemodinamik pulmonal (30,31).

26
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

3. Antagonis Reseptor Endotelin

Pada penelitian terakhir Antagonis reseptor Endotelin efektif dalam mengobati
hipertensi pulmonal, karena banyaknya bukti peranan patogenik endotelin-1 pada
hipertensi pulmonal. Endothelin-1 adalah suatu vasokonstriktor yang poten, dan
mitogen pada otot polos yang menyebabkan meningkatnya tonus vaskuler dan
hipertrofi vaskuler paru. Dalam studi kontrol kecil pasien IPAH, konsentrasi
endothelin plasma berkorelasi dengan PAP and PVR, berkorelasi juga dengan
kapasitas latihan(16,1829,30).
a. Bosentan
Penelitian pertama, random, double-blind, control-placebo, multisenter (2 di US
dan 1 di Perancis), menilai efek bosentan terhadap kapasitas latihan dan
hemodinamik kardiopulmonal, menilai keamanan dan tolerabilitas pada pasien
HPP berat(31). Sebanyak 32 pasien mendapatkan bosentan dan plasebo (2:1 ratio).
Bosentan 62.5 mg bid selama 4 minggu, dilanjutkan sampai dosis 125 mg bid.
Setelah 12 minggu kelompok terapi bosentan perbaikan ketahanan 6 WT sampai
70 m, dimana tidak ada perubahan dengan plasebo. Perbaikan hemodinamik
kardiopulmonal dan penurunan signifikan PVR, penurunan mPAP, penurunan
tekanan rata-rata atrium kanan. Dibandingkan kelompok plasebo secara kontras
terjadi peningkatan ketiga komponen tersebut. Studi bosentan kedua, double-
blind, control-placebo, mengevaluasi 213 pasien, bosentan 125 bid atau 250 mg bid
paling kurang selama 16 minggu. Studi dilakukan di 27 senter di Eropa, Amerika
utara, Israel dan Australia. 144 pasien mendapatkan bosentan dan 69 pasien
mendapatkan placebo. Terlihat perbaikan ketahanan 6 WT pada pasien terapi
bosentan 36 menter sedangkan pada terapi placebo -8 m, tidak ada perbedaan
efek yang signifikan sehubungan dengan dosis. Efek samping dari bosentan adalah
peningkatan kadar alanine aminotransferase dan/atau aspartate amino
transferase. Gangguan fungsi hati ini berkorelasi dengan dosis, dimana lebih sering
terjadi dengan bosentan 250 mg bid. Dan efeknya transien, sehingga USFDA
merekomendasikan pemeriksaan fungsi hati paling tidak 1 bulan sebelum terapi (30).

27
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

b. Sitaxsentan
Penelitian random, double-blind, kontrol-plasebo, selama 12 minggu, sitaxsentan
pada 178 pasien HPP fungsional klas II, III dan IV NYHA, dengan dosis 100 mg po
qd, atau 300 mg po qd. Perbaikan fungsional klas dan perbaikan 6 WT, 35 m
dengan dosis 100 mg dan 33 m dengan dosis 300 mg (p<0,01). Penurunan yang
signifikan PVR dan meningkat pada placebo. Perbaikan yang sama fungsional klas,
dan hemodinamik pada kedua kelompok dosis(30). Efek samping terapi dengan
sitaxsentan berupa abnormalitas fungsi hati, sakit kepala, edem perifer, nausea,
nasal kongestan dan pusing.
c. Ambrisentan
Suatu studi blind selama 12 minggu penggunaan ambrisentan dosis (1, 2.5, 5, atau
10 mg perhari) terbukti memperbaiki ketahanan 6 WT dan fungsional klas. Studi
kedua, 12 minggu, random, double-blind, plasebo-kontrol, multisenter, efikasi
ambrisentan pada pasien HAP. Ambrisentan 5/10 mg sekali sehari. Selama follow-
up terbukti perbaikan yang signifikan ketahanan 6 WT dan perbaikan fungsional
klas. Tidak terdapat peningkatan transaminase hati (30).

4. Phosphodiesterase Inhibitor
Mekanisme yang memodulasi cyclic guanosine 3-5 monophosphate (cGMP) di dalam
otot polos vaskuler memainkan peranan dalam regulasi tonus, pertumbuhan dan
struktur vaskuler paru. Efek vasodilator NO tergantung pada kemampuannya untuk
meningkatkan dan mempertahankan cGMP yang ada pada vaskuler. Sekali
diproduksi, NO secara langsung mengaktifasi guanylate cyclase, yang meningkatkan
produksi cGMP. cGMP kemudian mengaktifasi cGMP kinase, membuka kanal
potassium, dan menyebabkan vasorelaksasi. Efek intraseluler cGMP sangat singkat,
sehingga didegradasi cepat oleh phosphodiesterase.
Phosphodiesterase merupakan famili enzim yang menghidrolisa cyclic nucleotides,
cyclic adenosine monophosphate (cAMP) dan cGMP, dan membatasi signal intraseluler
dengan menghasilkan produk inaktif 5-adenosine monophosphate dan 5-guanosine
monophosphate. Bagaimanapun juga obat-obat yang menginhibisi spesifik cGMP

28
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

phosphodiesterase (phosphodiesterase type 5 inhibitors) meningkatkan respon

vaskuler paru pada NO inhalasi dan endogen pada hipertensi pulmonal.(16,18,29)
a. Dipyridamole
Studi terdahulu mendemonstrasikan bahwa dipyridamole dapat menurunkan PVR,
menurunkan hipertensi pulmonal dan meningkatkan atau memperpanjang efek
inhalasi NO pada anak dengan hipertensi pulmonal. Pasien yang gagal dengan
inhalasi NO maka dikombinasi dengan dipyridamole(30). Hasil ini menyokong bahwa
inhibisi phosphodiesterase type 5 bisa menjadi suatu strategi klinik yang efektif
untuk terapi HPP.
b. Sildenafil
Sildenafil adalah suatu inhibitor phosphodiesterase type 5 yang poten dan lebih
spesifik, telah terbukti efektif dan aman untuk terapi disfungsi ereksi. Berdasarkan
perkembangnya pemahaman aktifitas phosphodiesterase type 5 dalam sirkulasi
paru, suatu studi klinik tanpa kontrol menguji efek hemodinamik akut sildenafil
dan potensinya dalam terapi jangka panjang pasien HPP. Dilaporkan bahwa
sildenafil memblok vasokonstriksi paru hipoksik pada dewasa sehat dan
menurunkan mPAP pasien PAH(30,33) .
Michelakis et al mempelajari efek sildenafil pada 13 pasien HPP, melaporkan
penurunan mPAP dan PVR, dan meningkatnya kardiak indek. Perbandingan
dengan inhalasi NO, sildenafil juga mempunyai efek hemodinamik sistemik dan bila
dikombinasi dengan inhalasi NO meningkatkan dan memperpanjang efek NO
sehingga dapat mencegah rebound vasokonstriksi setelah memberian inhalasi
NO(34). Dalam suatu studi dengan mengkombinasikan inhalasi sildenafil dengan
iloprost dilaporkan terjadi penurunan yang besar mPAP dan PVR dibanding bila
diberikan tunggal. Bharani et all mengobati 10 pasien dengan sildenafil atau
placebo selama 2 minggu, terlihat perbaikan yang signifikan 6 WT dan menurunnya
sistolik PAP secara ekokardiografi. Studi lain(35) 29 pasien yang diterapi dengan
sildenafil (25-100 mg tid) selama 5-20 bulan dilaporkan perbaikan fungsional klas
NYHA dan 6 WT.

29
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

4. NO dan Arginine
Pentingnya NO terutama dalam adaptasi normal sirkulasi paru saat lahir. Gangguan
NO akan berkembang menjadi neonatal hipertensi pulmonal. NO terus menerus
memodulasi tonus dan struktur vaskuler paru sepanjang hidup. NO juga memiliki
aktifitas antiplatelet, anti inflamasi dan antioksidan, juga memodulasi efek
angiogenesis. NO dihasilkan dalam 3 bentuk NO synthase (NOS), yang muncul dalam
sel multiple dan terus menerus aktif (type I dan III) dalam endotelium atau
“inducible” (type II) pada sel lainnya seperti makrofag, epitel bronkus dan otot polos
vaskuler. Regulasi NOS komplek dan termasuk growth factors hormon (seperti
vascular endothelial growth factor), tekanan oksigen, hemodinamik, dan faktor
lainnya. Sudah jelas bahwa amino acid, L-arginine, adalah substansi NOS, maka itu
penting untuk produksi NO(30,36).
Arginine eksogen diperlukan untuk memproduksi NO. Arginine masuk dalam sel
dangan transport aktif dan defek pada mekanisme transpor berkontribusi pada
ketergantungan arginine dengan meningkatnya kadar ekstraseluler untuk memenuhi
kebutuhan(36). Dalam endotel, transpor arginin secara kuat berikatan dengan NOS,
bila ikatan ini rusak oleh karena injuri endotel maka kadar normal ekstraseluler
mungkin berkurang untuk memproduksi NO. Defisiensi Arginine telah
memperlihatkan terjadinya PH dan infuse L-arginine (500 mg/kg selama 30 menit
pada bayi hipertensi pulmonal terjadi peningkatan PaO2 selama lebih 5 jam. Apakah
suplemen arginin jangka panjang dapat mengurangi injuri vaskuler dan menyebabkan
perbaikan struktur sirkulasi paru pada pasien PAH belumlah jelas(37).
a. NO inhalasi
Merupakan suatu vasodilator pulmonal selektif, diberikan secara inhalasi dengan
waktu paruh singkat, hal ini bermanfaat sebagai tes vasodilator pada pengobatan
hipertensi pulmonal. Efek inhalasi NO pada pasien hipertensi pulmonal primer
memperlihatkan perbaikan dalam parameter hemodinamik, efek jangka panjang
belum diteliti namun beberapa pasien tampak menunjukan manfaat dengan terapi
tersebut untuk jangka lama(30,35)

30
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

b. Suplemen Arginine
Pemberian L-arginine (500 mg/kg infuse selama 30 menit) pada 10 pasien HPP
menghasilkan penurunan mPAP sampai 15.8 ± 3.6% (p < 0.005) dan PVR sampai 27
± 5.8% (p < 0.005), dibandingkan dengan titrasi prostasiklin saja sampai dosis
maksimal penurunan mPAP 13.0 ± 5.5% (p < 0.005) dan PVR 46.6 ± 6.2% (p < 0.005).
Infus L-arginine mengurangi mPAP dengan memediasi vasodilatasi oleh NOS. Studi
yang dipublikasikan oleh Nagaya et al mendukung bahwa suplemen oral L-arginine
(0.5 g/10 kg BB) memberikan efek yang menguntungkan pada hemodinamik dan
kapasitas latihan. 19 pasien diterapi Oral L-arginie (1.5 g/10kg BB perhari), setelah 1
minggu meningkatkan L-citrulline plasma secara signifikan dimana menunjukan
meningkatnya produksi NO. L-arginine menimbulkan penurunan 9% mPAP (53 ±4
sampai 48±4 mm Hg, p < 0.05) dan penurunan 16% PVR (30).
5. Terapi Bedah
Atrial Septostomi dan Transplantasi paru
Atrial septostomi adalah membuat suatu right-to-left interatrial shunt untuk
mengurangi tekanan dan volume overload di jantung kanan(38). Dengan
berkembangnya strategi terapi obat, maka atrial septostomi hanyalah suatu prosedur
paliatif atau sebagai permulaan untuk tranplantasi paru. Pemilihan pasien, waktu dan
perkiraan ukuran septostomi adalah hal yang masih krusial. Tranplantasi jantung-paru
terutama untuk PAH yang gagal dengan semua strategi terapi. Survival pasien PAH
yang mengalami tranplantasi paru kira-kira 66%-75% pada 1 tahun pertama. Dan yagn
paling sering adalah bilateral transplantasi.

31
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

Gambar 8.Algoritma terapi hipertensi pulmonal primerkutip 10

32
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN

Kesimpulan

1. HPP adalah kelainan paru yang jarang dan sering lambat terdiagnosis. Dimana
tekanan arteri pulmonalis > 25 mmHg saat istrahat, dan > 30 mmHg saat latihan,
tidak ditemukan faktor-faktor resiko.
2. Kelainan vaskuler HPP berupa proliferasi sel-sel vaskuler, vasokonstriksi, dan
trombosis in situ. Secara patologi kelainan spesifik vaskuler pada HPP berupa lesi
fleksogenik arteriopati.
3. Tiga patofisiologi terjadinya hipertensi pulmonal primer ; ketidakseimbangan
mediator-mediator vasoaktif, faktor lingkungan dan faktor genetic. Anoreksigen
menyebabkan epidemic hipertensi pulmonal di tahun 1960an dan tahun 1990an.
4. Diagnosis HPP komplek, pemeriksaan non invasive harus dilakukan untuk passien
yang diduga HP. Tes berjalan 6 menit sederhana dan mudah dilakukan dapat
digunakan untuk menilai kapasitas latihan, diagnosis dan prognosis. Tepatnya
kateterisasi jantung kanan direkomendasikan untuk diagnosis PAH dan eklusi
penyebab.
5. Strategi terapi HPP sama dengan strategi terapi untuk HAP oleh sebab lainnya,
yaitu terapi konvensional, CCB, dan terapi sesuai patofisiologi: jalur prostasiklin,
jalur endotelin dan jalur nitrik oksid.

Saran
1. Perlunya mempertimbangkan suatu diagnosis hipertensi pulmonal primer pada
pasien yang dicurigai hipertensi arteri pulmonal
2. Hati-hati dan waspada dengan banyaknya obat penurun nafsu makan yang
beredar di pasaran yang dapat mencetuskan hipertensi pulmonal primer
3. Perlu adanya pencatatan dan penelitan kasus hipertensi pulmonal primer

33
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

KEPUSTAKAAN

1. Arsyad Z. Hipertensi Pulmonal Primer, Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid 2 Edisi 3,
FKUI, Jakarta 2006, Hal ; 1072
2. Diah M., Ghanie A, Hipertensi Pulmonal Primer Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid 3
Edisi 3, FKUI, Jakarta 2006, Hal ; 1697-1702
3. Gaine SP, Rubin LJ. Primary Pulmonary Hypertension. Lancet 1998;352:719-25.[Erratum, Lancet
1999;353:74.] and in N Engl J Med 1997;336:111-17
4. Rich S (Ed.). World Health Organisation : Primary Pulmonary Hypertension–Executive
Summary, World Symposium, Primary Pulmonary Hypertension 1998. Available At:
Http://Www.Who.Int/Ncd/Cvd/Pph.Html (Accessed Nov 2003).
5. Stewart S, Murphy N, Mcmurray JJ. Incidence, Prevalence And Prognostic Impact Of
Pulmonary Arterial Hypertension: A Population-Based Study (Abstract). Eur Heart J 2004: In
Press
6. Fishman, AP Historical Perspective : A Century Of Primary (Idiopathic) Pulmonary Hypertension
In Pulmonary Hypertension, Text Book, Boston University, Boston, MA, 2008, 1-13
7. Eugene J. Mark, MD., Eva D. Patalas, MD., Howard T. Chang , MD, Ph.D., Fatal Pulmonary
Hypertension Associated With Short-Term Use Of Fenfluramine And Phentermine 1997
Massachusetts Medical Society. NEJM, Vol 337, No.9, 602-607
8. Darren B. Taichman, Md, Phda, Jess Mandel, Md, Epidemiology Of Pulmonary Arterial
Hypertension Clin Chest Med 28 (2007) 1–22
9. Souza R, Humbert M, Pavec JL., Et Al. Pulmonary Arterial Hypertension Associated With
Fenfluramine Exposure : Report Of 109 Cases, Eur Respir J, 2008,31 ; 343-348.
10. Vallerie V. Mclaughlin, MD; Michael D. Mcgoon, MD, Reviews In Cardiovascular Medicine :
Pulmonary Arterial Hypertension, Circulation 2006;114;1417-1431
11. Harrison W. Farber, 534 –538 Pathophysiology of Pulmonary Arterial Hypertension In
Pulmonary Hypertension, Text Book, Boston University, Boston, MA, 2008, 51-72
12. Simon Stewart Phd, Carol Black MD, Keith Mcneil, Disease Background And Epidemiology Of
Pulmonary Arterial Hypertension, In Pulmonary Arterial Hypertension: A Pocketbook Guide,
London And New York A Martin Dunitz Book 2005, Page ;4
13. Harrison W. Farber, M.D., And Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D. Review Article ; Mechanisms Of
Disease Pulmonary Arterial Hypertension N Engl J Med 2004;351:1655-65

34
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

14. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, Et Al. Clinical Classification Of Pulmonary Hypertension. J Am
Coll Cardiol 2004;43:Suppl S:5S-12S
15. Rubin M. Tuder, MD, John C. Marecki, PhD,Amy Richter, Iwona Fijalkowska, PhD, Sonia Flores,
PhD, Pathology of Pulmonary Hypertension, Clin Chest Med 28 (2007) 23–42
16. Nazzareno Galie` (Chairperson), Adam Torbicki, Robyn Barst, et al, Guidelines on diagnosis and
treatment of pulmonary arterial hypertension, The Task Force on Diagnosis and Treatment of
Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology, European Heart Journal
(2004) 25, 2243–2278
17. Peter F. F Edullo, M.D., William R. Auger, M.D., Kim M. Kerr, M.D.,And Lewis J. Rubin, M.D
Current Concepts Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, N Engl J Med, 2001,Vol.
345, No. 20 ;1465-1472
18. Marc Humbert, M.D., Ph.D., Olivier Sitbon, M.D., and Gérald Simonneau, M.D. review article,
drug therapy, Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension, N Engl J Med 2004;351:1425-36
19. David Langleben, MD, FRCPC Endothelin Receptor Antagonists in the Treatment of Pulmonary
Arterial Hypertension Clin Chest Med 28 (2007) 117–125
20. Big Endothelin-1 And Endothelin-1 Plasma Levels Are Correlated With The Severity Of Primary
Pulmonary Hypertension. Chest. 2001;120:1562–1569
21. Mark J.D. Griffiths, M.R.C.P., Ph.D., and Timothy W. Evans, M.D., Ph.D Review Article, Drug
Therapy, Inhaled Nitric Oxide Therapy In Adults. N Engl J Med 2005;353:2683-95
22. Marcos E, Fadel E, Sanchez O, Humbert M, Dartevelle P, Simonneau G, Hamon M, Adnot S,
Eddahibi S. Serotonin-Induced Smooth Muscle Hyperplasia In Various Forms Of Human
Pulmonary Hypertension. Circ Res.2004;94:1263–1270
23. Gunaydin S, Imai Y, Takanashi Y, Et Al. The Effects Of Vasoactive Intestinal Peptide On
Monocrotaline Induced Pulmonary Hypertensive Rabbits Following Cardiopulmonary Bypass: A
Comparative Study With Isoproteronol And Nitroglycerine. Cardiovasc Surg 2002;10:138–45.
24. C. Gregory Elliott, MD; Eric W. Glissmeyer, BS; Gregory T. Havlena, BS; John Carlquist, PhD;
Jason T. McKinney, MS; Stuart Rich, MD; Michael D. McGoon, MD; Mary Beth Scholand, MD;
Relationship of BMPR2 Mutations to Vasoreactivity in Pulmonary Arterial Hypertension,
Circulation 2006;113;2509-2515
25. Miryoung Kim, BS; Robert L. Jensen, PhD; Jon W. Schmidt; Kenneth Ward, MDMcGoon M,
Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial
hypertension—ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126:14S–34S.

35
 F T ra n sf o F T ra n sf o
PD rm PD rm
Y Y
Y

Y
er

er
ABB

ABB
y

y
bu

bu
2.0

2.0
to

to
re

re
he

he
k

k
lic

lic
C

C
w om w om
w

w
w. w.
A B B Y Y.c A B B Y Y.c

26. Eduardo B., Bruno DB. Alfredo M and Luigi A. Pulmonary Arterial Hypertension : The key Role
of Echocardiography, Chest, 2005, 127;1836-1843
27. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, et al. Echocardiographic predictors of adverse
outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1214–9.
28. Gibbs JSR, Higenbottam TW for the British Cardiac Society Guidelines and Medical Practice
Committee. Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical
practice. Heart 2001; 86 (Suppl I):i1–i13.
29. Ronald J. Oudiz, Diagnostic Approach to Pulmonary Arterial Hypertension, In Pulmonary
Hypertension, Text Book, Boston University, Boston, MA, 2008, 33-50
30. Rubin LJ. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-
based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: 4S–6S.
31. David B. Badesch, MD, FCCP; Steve H. Abman, MD; Gregory S. Ahearn, MD et al Medical
Therapy For Pulmonary Arterial Hypertension, ACCP Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines, Chest 2004;126;35-62
32. Barst RJ, McGoon M, McLaughlin V, et al. Beraprost therapy for pulmonary arterial
hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41:2119–2125
33. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N
Engl J Med 2002; 346:896–903
34. Nazzareno Galiè, M.D., Hossein A. Ghofrani, M.D., Adam Torbicki, M.D., original article ;
Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension N Engl J Med 2005;353:2148-57
35. Sastry BK, Narasimhan C, Reddy NK, et al. A study of clinical efficacy of sildenafil in patients
with primary pulmonary hypertension. Indian Heart J 2002; 54:410–414
36. James R. Klinger, MD The Nitric Oxide/cGMP Signaling Pathway in Pulmonary Hypertension,
Clin Chest Med 28 (2007) 143–167
37. Arnal JF, Munzel T, Venema RC, et al. Interactions between L-arginine and L-glutamine change
endothelial NO production: an effect independent of NO synthase substrate availability. J Clin
Invest 1995; 95:2565–2572
38. Mehta S, Stewart DJ, Langleben D, et al. Short-term pulmonary vasodilation with L-arginine in
pulmonary hypertension.Circulation 1995; 92:1539–1545
39. Jeffrey S. Sager, MD, MSCEa,*, Vivek N. Ahya, MD Surgical Therapies for Pulmonary Arterial
Hypertension, Clin Chest Med 28 (2007) 187–202

36