BAB I PENDAHULUAN Sindrom metabolik adalah kumpulan dari berbagai faktor risiko yang termasuk obesitas sentral, dislipidemia,

hipertensi dan peningkatan glukosa darah puasa yang ditandai dengan kenaikan risiko diabetes mellitus dan penyakit kardiovaskuler. Sindrom ini pada awalnya diperkenalkan Reaven pada tahun 1988 dengan nama sindrom X atau Reaven atau sindrom resistensi insulin dengan adanya kumpulan faktor resiko yang terdiri dari hipertensi, intoleransi glukosadan dislipidemia. Pada tahun 1999, WHO mengubahnya menjadi sindrom metabolik dengan kumpulan faktor risiko yang terdiri dari hiper insulinemia,dislipidemi, obesitas sentral dan mikroalbuminuria dengan resistensi insulin sebagai titik sentral dari komponen faktor resiko. Selanjutnya NCEP ATP III melakukan modifikasi dengan kumpulan faktor resiko yang terdiri dari obesitas sentral, dislipidemia, hipertensi dan peningkatan glukosa darah puasa, dimana semua komponen dari faktor resiko saling berhubungan satu sama lain. Pandemi sindrom metabolik berkembang seiring dengan prevalensiobesitas yang terjadi pada populasi Asia. Hal ini berkaitan dengan penelitian yang berkembang sekarang bahwa obesitas sentral berperan dalam menyebabkan resistensi insulin yang berperan penting dalam patofisiologi sindrommetabolik. Pada penelitian Soegondo (2004) didapatkan prevalensi sindrommetabolik adalah 13,13%. Penelitian lain yang dilakukan di Depok (2001) menunjukkan prevalensi sindrom metabolik menggunakan kriteria NCEP-ATP III dengan modifikasi Asia terdapat 25,7% pria dan wanita 25%.

BAB II
1

TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Sindrom metabolik adalah kelompok berbagai komponen faktor risikoyang terdiri dari obesitas sentral, dislipidemia (meningkatnya trigliserida dan menurunnya kolesterol HDL), hipertensi, dan gangguan toleransi glukosa yangditandai dengan meningkatnya glukosa darah puasa. Disfungsi metabolik ini dapat menimbulkan konsekuensi klinik yang serius berupa penyakit kardiovaskuler,diabetes mellitus tipe 2, sindrom ovarium polikistik dan perlemakan hati nonalkoholik. 2.2 Epidemiologi Prevalensi Sindrom Metabolik bervariasi tergantung pada definisi yangdigunakan dan populasi yang diteliti. Berdasarkan data dari the Third NationalHealth and Nutrition Examination Survey (1988 sampai 1994), prevalensisindrom metabolik (dengan menggunakan kriteria NCEPATPIII) bervariasi dari16% pada laki-laki kulit hitam sampai 37% pada wanita Hispanik. Prevalensi Sindrom Metabolik meningkat dengan bertambahnya usia dan berat badan.Karena populasi penduduk Amerika yang berusia lanjut makin bertambah danlebih dari separuh mempunyai berat badan lebih atau gemuk, diperkirakansindrom Metabolik melebihi merokok sebagai faktor risiko primer terhadappenyakit kardiovaskular. Di indonesia sendiri dilakukan penelitian yang dilakukanSemiardji pada pekerja PT. Krakatau steel didapatkan prevalensi sebesar 15,8%pada tahun 2005 dan meningkat sebesar 19,7% pada tahun 2007. Hal inimeningkat dengan adanya pengaruh gaya hidup yang cenderung kurang dalamaktifitas fisik dan makanan siap saji dan berlemak. 2.3 Etiologi Etiologi dari sindrom metabolik bersifat multifaktor. Penyebab primeryang menyebabkan gangguan metabolik yang ditemukan pada sindrom metabolik adalah resistensi insulin yang berhubungan dengan obesitas sentral yang ditandai dengan timbunan lemak viseral yang dapat ditentukan dengan pengukuran lingkarpinggang. Hubungan antara resistensi insulin dan penyakitkardiovaskular diduga dimediasi oleh terjadinya stres oksidatif yang menimbulkandisfungsi endotel yang akan menyebabkan kerusakan vaskular dan pembentukanatheroma. Hipotesis lain menyatakan bahwa terjadi perubahan hormonal yangmendasari adalah terjadinya obesitas abdominal. Suatu studi membuktikan bahwapada individu yang mengalami peningkatan
2

kadar kortisol didalam serum (yangdisebabkan oleh stres kronik) mengalami obesitas abdominal, resistensi insulindan dislipidemia. 2.4 Diagnosis Setelah Reaven pada tahun 1988 mencanangkan sindrom resistensi insulin,maka WHO 1999 melakukan tata cara diagnostik sindrom metabolik yangmemberi persyaratan harus ada komponen resistensi insulin atau hiperinsulinemiayang ditandai dengan kadar glukosa darah puasa > 110 mg/dl ditambah dengankomponen lain. Berikut tabel kriteria diagnosis sindrom metabolik menurut WHO(1999)
Tabel 1. kriteria diagnosis sindrom metabolik menurut WHO (1999)

Factor resiko Hiperinsulinemia Tekanan darah Trigliserida

HDL Pria Wanita Obesitas abdominal (Lingkar pinggang) Pria Wanita Mikroalbuminuria Rasio albumin:kreatinin

Nilai batas 110 mg/dl (GDP)

>160/90 mm/Hg

150 g/dl
<35 mg/dl <39 mg/dl >0,90 >0,85

>30 mg/gr

Berdasarkan atas kriteria WHO 1999 maka jelas komponen resistensiinsulin dalam hal ini diabetes mellitus dan atau resistensi glukosa terganggumerupakan titik sentral dari komponen faktor risiko penyakit kardiovaskuler. Padadasarnya semua komponen dari sindrom metabolik terkait satu sama lain sehingga dengan penanganan salah satu dari komponen akan memberi dampak positif pulapada komponen lain. Selanjutnya NCEP ATP III merekomendasikan sindrom metabolik dengankriteria berbeda dimana gangguan resistensi insulin tidak dimasukkan dalam salahsatu persyaratan melainkan memasukkan dalam kedudukan yang sejajar dengankomponen lainnya. Menurut rekomendasi ATP
3

III, dikatakan sindrom metabolik apabila ditemukan 3 atau lebih komponen yang ada pada satu subjek. Berikutkriteria diagnosis sindrom metabolik menurut ATP III dan ATP III yang dimoifikasi.
Tabel 2. Kriteria diagnosis sindrom metabolik menurut ATP III

Factor resiko
Obesitas abdominal Lingkar perut Pria Wanita Hipertrigliseridemia HDL Pria Wanita Hipertensi GDP

NCEP ATP III >102 >88 150

<40 <50

NCEP ATP III (modifikasi) > 90 cm 80 cm 150

<40 <50

130/85 110

130/85 110

Selanjutnya klasifikasi ATP III mengalami modifikasi khusus bagi orang Asia dimana lingkar pinggang dianggap terlalu besar untuk orang Asia dimanalingkar pinggang orang Asia untuk laki-laki adalah 90 cm dan wanita 80 cm.Komponen lainnya tetap sama sebagaimana ATP III. Namun, jika dilihat darikriteria diagnosis WHO dan NCEP ATP digunakan glukosa darah puasa terganggu.

2.5 Faktor Resiko 1) Genetik Banyak penelitian menyebutkan bahwa orang dengan sindrom metabolik memiliki riwayat keluarga dengan hipertensi dan diabetes mellitus. 2) Obesitas sentral
4

Faktor risiko utama dalam perkembangan sindrom metabolik adalahobesitas sentral. Obesitas sentral ini merupakan faktor risiko utamapenyebab resistensi insulin sebagai penyebab dari berbagai gangguan yangdapat berkembang dari sindrom metabolik. 3) Kurangnya aktifitas fisik Kurangnya aktifitas fisik dapat menyebabkan obesitas karenaketidakseimbangan antara pemasukan dan pengeluaran energi. 4) Usia Pada sebuah studi di Amerika serikat, terjadi peningkatan jumlah orangdengan sindrom metabolik seiring dengan peningkatan usia. Ditemukanprevalensi sindrom metabolik sebesar 6.7% pada usia 20-29 tahun dan43.5% pada usia 60-69 tahun. 2.6 Patofisiologi Patofisiogi dari sindrom resistensi insulin tidak didasarkan dari satu faktorutama dan bersifat multifaktor. Namun, dari beberapa penelitian didapatkanbahwa resistensi insulin dan obesitas sentral merupakan patofisiologi dasar yangsaling berkaitan erat satu sama lain tanpa mengesampingkan faktor lainnya darisindrom metabolik.
1) Obesitas sentral

Obesitas adalah penimbunan lemak tubuh melebihi nilai normal sehinggadapat menyebabkan peningkatan resiko morbiditas dan mortalitas penyakit.Obesitas dapat disebabkan oleh banyak faktor tetapi prinsip dasarnya adalah samayaitu ketidakseimbangan dalam penyimpanan dan pengeluaran energi. Energiyang dimasukkan dalam tubuh tidak digunakan secara efektif sehingga tertimbundalam jaringan lemak. Terdapat dua tipe obesitas yaitu obesitas sentral dan perifer. Pada obesitassentral terjadi penimbunan lemak dalam tubuh melebihi nilai normal di daerahabdomen. Sedangkan, obesitas perifer adalah penimbunan lemak didaerahgluteofemoral. Obesitas sentral merupakan faktor yang sangat berpengaruh dalammencetuskan terjadinya resistensi insulin. Hal-hal yang dapat menyebabkanterjadinya resistensi insulin, antara lain :
5

a. Lipotoksisitas Pemaparan asam lemak bebas yang lama pada sel beta pankreasmeningkatkan pengeluaran insulin basal tapi menghambat sekresi insulinyang disebabkan oleh glukosa. Selain itu asam lemak bebas juga dapatmenghambat ekspresi insulin pada keadaan glukosa plasma yang tinggi danmenginduki apoptosis sel beta pankreas.Asam lemak bebas yang meningkat mengganggu kemampuan insulin untuk menghambat penghasilan glukosa hepatik dan menghambat pemasokanglukosa ke dalam otot skelet, juga menghambat sekresi insulin dari sel betapankreas. Hal ini menyebabkan resistensi insulin pada organ hati dan otot
b. AdipositokinSitokin-sitokin yang dihasilkan oleh sel lemak seperti TNF-, IL -6

danresistin dapat mencetuskan terjadinya resistensi insulin karena adanya efek proinflamasi. Efek-efek ini dapat mengganggu fungsi GLUT-4 sebagaitransporter glukosa sehingga tidak dapat memasukkan glukosa ke dalam sel.Jaringan lemak yang dulu dianggap sebagai deposit trigliserid ternyatamempunyai fungsi endokrin sitokin dengan menghasilkan hormon TNF- ,leptin, interleukin 6, resistin. TNF, interleuk in dan resitin menyebabkanresistensi insulin sedang adiponektin dan leptin menghambat resistensiinsulin.
-

Adinopektin Adinopektin adalah protein sekretorik mirip kolagen yang dihasilkan olehsel lemak. Kadar adinopektin dalam serum berbanding terbalik denganberat badan. adinopektin juga memiliki peran dalam meningkatkansensitifitas insulin, anti-inflamasi dan anti-aterogenik.

- LeptinKadar leptin serum sangat berhubungan dengan ekspresi mRNA leptinpada sel lemak dan kadar trigliserida dalam sel tersebut. Tempat kerjaleptin di hipotalamus, dimana leptin bekerja sebagai regulator pemasukandan pengeluaran energi. Leptin memiliki efek menurunkan sintesis lemak,menurunkan sintesis trigliserida dan meningkatkan oksidasi asam lemak sehingga bisa meningkatkan sensitifitas insulin. Selain itu leptin berfungsimenurunkan nafsu makan dan meningkatkan penggunaan energy.
- Interleukin-6IL-6 adalah sitokin yang dihasilkan oleh sel lemak dimana

peningkatankadarnya dipengaruhi oleh peningkatan jumlah dan ukuran sel lemak. IL-6 disekresi 2-3 kali lebih banyak oleh jaringan lemak viseral daripada jarigan lemak subkutan pada orang yang obes berat.IL-6 memiliki sifatpro-inflamasi yang dapat dihubungkan dengan terjadinya resistensiinsulin. IL-6 diperkirakan dapat mengirimkan sinyal-sinyal secarasistemik untuk menurunkan sensitifitas sel terhadap insulin khususnya selhati.
- ResistinResistin adalah hormon yang diekspresi dan disekresi oleh sel

lemak.Ekspresi gen resistin diinduksi pada saat diferensiasi sel lemak. Resistindiperkirakan memiliki peran dalam obesitas dan resistensi insulin. TNF- Sel lemak merupakan sumber dan target dari sitokin TNF-. Orang yangmengalami obesitas mengekspresikan mRNA TNF- 2 -3 kali lebih banyak daripada orangbkurus. Kadar TNF- akan menurun dengan penurunan berat badan. Efek TNF- pada jaringan lemak yaitu penurunan eksresi transporter glukosa GLUT-4 dan peningkatan hormon lipase.TNF- memiliki potensi untuk mencetuskan resistensi insulin karena glukosa plasma yang masuk ke sel berkurang. 2. Resistensi insulin Perkembangan resistensi insulin pada sindrom metabolik disebabkan olehbanyaknya asam lemak bebas yang beredar di plasma pada orang dengan obesitassentral.

Gambar 2. Patofisiologi gangguan pada sindrom metabolik

Berdasarkan gambar diatas, adanya resistensi insulin ini akan semakinmeningkatkan pemecahan asam lemak bebas (lipolisis) di jaringan adiposa yangmenyebabkan terjadinya beberapa gangguan pada sistem organ antara lain: Jaringan otot Terjadi penurunan ambilan glukosa (Glucose uptake) Hati Terjadi peningkatan pemecahan glukosa di hati (glukoneogenesis) Pankreas Terjadi peningkatan sekresi insulin oleh sel- pancreas Pembuluh darah Terjadinya vasokonstriksi dan penurunan relaksasi pembuluh darah akibatpenurunan Nitrit oxide. Resistensi insulin dapat menyebabkan dislipidemia melalui peningkatanasam lemak bebas yang dapat meningkatkan sintesis dan sekresi apoB100 sebagaikofaktor dari trigliserid dan VLDL. Pada hipertrigliseridemia terjadi penurunan isiester kolesterol dari inti lipoprotein menyebabkan penurunan isi kolesterol HDLdengan peningkatan beragam trigliserida menjadikan partikel kecil dan padat. Halini menyebabkan peningkatan bersihan HDL di sirkulasi.

Gambar 3. Patofisiologi dislipidemia pada sindrom metabolic Hipertensi pada sindrom metabolik dapat disebabkan oleh mekanismeyang sulit dipisahkan satu sama lain karena adanya resistensi insulin dan obesitas.Adanya resistensi insulin akan mengganggu produksi endothelial Nitric OxideSynthase (eNOS) sehingga menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah.

Gambar 3. Patofisiologi hipertensi pada sindrom metabolik

Selain itu, obesitas juga dapat menimbulkan hipertensi melalui beberapamekanisme berikut: Pada individu obese terjadi peningkatan volume darah, stroke volume dancardiac output sehingga terjadi peningkatan peripheral vascular resistancepada individu obese yang dapat menimbulkan kondisi hipertensi Obesitas dikaitkan dengan disfungsi endotel, resistensi insulin, perubahansistem saraf simpatik, dan pelepasan mediator proinflamasi (Tumor NecrosisFactor/TNF- dan Intrleukin/IL6) sehingga terjadi peningkatan peripheralvascular resistance. 1.7 Evaluasi Klinis Terhadap individu yang dicurigai mengalami Sindrom Metabolik dilakukan evaluasi klinis, yang meliputi: 1. Anamnesis, tentang :
-

Riwayat keluarga dan penyakit sebelumnya. Riwayat adanya perubahan berat badan. Aktifitas fisik sehari-hari. Asupan makanan sehari-hari2.

2. Pemeriksaan fisik, meliputi : Pengukuran tinggi badan, berat badan dan tekanan darah Pengukuran Indeks Massa Tubuh (IMT) Pengukuran lingkaran pinggang merupakan prediktor yang lebih baik terhadap risiko kardiovaskular daripada pengukuran waist-to-hipratio. 3. .Pemeriksaan laboratorium, meliputi : Kadar glukosa plasma dan profil lipid puasa. Pemeriksaan klem euglikemik atau HOMA (homeostasis modelassessment) untuk menilai resistensi insulin secara akurat biasanyahanya dilakukan dalam penelitian dan tidak praktis diterapkandalam penilaian klinis. Highly sensitive C-reactive protein Kadar asam urat dan tes faal hati dapat menilai adanya NASH.
10

USG abdomen diperlukan untuk mendiagnosis adanya fatty liverkarena kelainan ini dapat dijumpai walaupun tanpa adanya gangguanfaal hati.

2.8 Penatalaksanaan Saat ini belum ada studi acak terkontrol yang khusus tentangpenatalaksanaan Sindrom Metabolik. Berdasarkan studi klinis, penatalaksanaanagresif terhadap komponen Sindrom Metabolik dapat mencegah ataumemperlambat onset diabetes, hipertensi dan penyakit kardiovaskular. Semuapasien yang didiagnosis dengan Sindrom Metabolik hendaklah dimotivasi untuk merubah kebiasaan makan dan latihan fisiknya sebagai pendekatan terapi utama.Penurunan berat badan dapat memperbaiki semua aspek Sindrom Metabolik,mengurangi semua penyebab dan mortalitas penyakit kardiovaskular. Namunkebanyakan pasien mengalami kesulitan dalam mencapai penurunan berat badan.Latihan fisik dan perubahan pola makan dapat menurunkan tekanan darah danmemperbaiki kadar lipid, sehingga dapat memperbaiki resistensi insulin.

1. Latihan Fisik

Otot rangka merupakan jaringan yang paling sensitif terhadap insulindidalam tubuh, dan merupakan target utama terjadinya resistensi insulin.Latihan fisik terbukti dapat menurunkan kadar lipid dan resistensi insulin. didalam otot rangka. Pengaruh latihan fisik terhadap sensitivitas insulin terjadidalam 24 48 jam dan hilang dalam 3 sampai 4 hari. Jadi aktivitas fisik teratur hendaklah merupakan bagian dari usaha untuk memperbaiki resistensiinsulin. Pasien hendaklah diarahkan untuk memperbaiki dan meningkatkanderajat aktifitas fisiknya. Manfaat paling besar dapat diperoleh bila pasienmenjalani latihan fisik sedang secara teratur dalam jangka panjang.Kombinasi latihan fisik aerobik dan latihan fisik menggunakan bebanmerupakan pilihan terbaik. Dengan menggunakan dumbbell ringan dan elasticexercise
11

band merupakan pilihan terbaik untuk latihan dengan menggunakanbeban. Jalan kaki dan jogging selama 1 jam perhari juga terbukti dapatmenurunkan lemak viseral secara bermakna pada laki2 tanpa mengurangi jumlah kalori yang dibutuhkan.

2. Diet Sasaran utama dari diet terhadap Sindrom Metabolik adalah menurunkanrisiko penyakit kardiovaskular dan diabetes melitus. Review dari Cochrane Database mendukung peranan intervensi diet dalam menurunkan risikopenyakit kardiovaskular. Bukti-bukti dari suatu studi besar menunjukkanbahwa diet rendah sodium dapat membantu mempertahankan penurunkantekanan darah. Hasil dari studi klinis, diet rendah lemak selama lebih dari 2tahun menunjukkan penurunan bermakna dari kejadian komplikasikardiovaskular dan menurunkan angka kematian total. Berdasarkan studi dari the Dietary Approaches to Stop Hypertension(DASH), pasien yang mengkonsumsi diet rendah lemak jenuh dan tinggikarbohidrat terbukti mengalami penurunan tekanan darah yang berartiwalaupun tanpa disertai penurunan berat badan. Penurunan asupan sodium dapat menurunkan tekanan darah lebih lanjutatau mencegah kenaikan tekanan darah yang menyertai proses menua. Studidari the Coronary Artery Risk Development in Young Adults mendapatkanbahwa konsumsi produk2 rendah lemak dan garam disertai dengan penurunanrisiko sindrom metabolik yang bermakna. Diet rendah lemak tinggikarbohidrat dapat meningkatkan kadar trigliserida dan menurunkan kadar. HDL kolesterol, sehingga memperberat dislipidemia. Untuk menurunkanhipertrigliseridemia atau meningkatkan kadar HDL kolesterol pada pasiendengan diet rendah lemak, asupan karbohidrat hendaklah dikurangi dandiganti dengan makanan yang mengandung lemak tak jenuh(monounsaturated fatty acid = MUFA) atau asupan karbohidrat yangmempunyai indeks glikemik rendah. Diet ini merupakan pola diet Mediterrania yang terbukti dapat menurunkan mortalitas penyakitkardiovaskular. Suatu studi menunjukkan adanya korelasi antara penyakitkardiovaskular dan asupan biji-bijian dan kentang. Para penelitimerekomendasikan diet yang mengandung biji-bijian, buah-buahan dansayuran untuk menurunkan risiko penyakit
12

kardiovaskular. Efek jangkapanjang dari diet rendah karbohidrat belum diteliti secara adekuat, namundalam jangka pendek, terbukti dapat menurunkan kadar trigliserida,meningkatkan kadar HDL-cholesterol dan menurunkan berat badan. Pilihanuntuk menurunkan asupan karbohidrat adalah dengan mengganti makananyang mempunyai indeks glikemik tinggi dengan indeks glikemik rendah yangbanyak mengandung serat. Makanan dengan indeks glikemik rendah dapatmenurunkan kadar glukosa post prandial dan insulin.

3. Medikamentosa

Obat-obatan dapat dipakai sebagai bagian pengaturan berat badan. Obatyang dapat diberikan adalah sibutramin dan orlistat. Sibutramin bekerjadisentral memberikan efek mengurangi asupan energi melalui efek memberikan rasa kenyang dan mempertahankan pengeluaran energi.Demikian pula dengan efek metabolik, sebagai efek penurunan berat badanpemberian sibutramin setelah 24 minggu yang disertai dengan diet danaktifitas fisik, memperbaiki kolesterol HDL dan kadar trigliserida.

Untuk hipertensi pada sindrom metabolik, dapat digunakan golonganACE-inhibitor yang memiliki makna dalam meregresi hipertrofi ventrikel.Selain itu, valsartan sebagai penghambat reseptor angiotensin dapatmengurangi albuminuria yang diketahui sebagai faktor risiko independenkardiovaskular. Tiazolidindion juga memilki pengaru persisten dalam menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik. Tiazolidindion danmetformin juga dapat menurunkan kadar asam lemak bebas. Pada diabetes prevention program, penggunaan metformin dapat mengurangi progresidiabetes sebesar 31% dan efektif pada pasien muda dengan obesitas. Pilihan terapi untuk dislipidemia selain dengan modifikasi gaya hidupadalah dengan pemberian obat. Terapi dengan gemfibrozil tidak hanyamemperbaiki profil lipid tapi juga menurunkan risiko kardiovaskuler.Fenofibrat juga secara khusus digunakan untuk menurunkan trigliserida danmeningkatkan kolesterol HDL, telah meningkatkan perbaikan profil lipid yangsangat efektif dan mengurangi risiko kardiovaskular.
13

BAB III KESIMPULAN Sindrom metabolik adalah kelompok berbagai komponen faktor risikoyang terdiri dari hipertensi, gangguan toleransi glukosa, obesitas sentral dandislipidemia yang ditandai dengan meningkatnya trigliserida dan menurunnyakolesterol HDL yang dapat menimbulkan konsekuensi klinik yang serius berupapenyakit kardiovaskuler, diabetes mellitus tipe 2, sindrom ovarium polikistik danperlemakan hati non-alkoholik. Sindrom metabolik dapat didiagnosis dengan menggunakan kriteria NCEPATP dengan modifikasi. Faktor resiko yang mendasari terdiri dari faktor genetik,diet, inaktifitas fisik dan usia.
14

Patofisologi mendasar terjadinya gangguan adalahobesitas sentral dan resistensi insulin. Tindakan pengobatan sangat bermanfaatuntuk mencegah manifestasi klinis akibat perkembangan penyakit.

15