TUGAS KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADREBERDIK DAN ANTI ADRENERGIK

OLEH : NI LUH PUTU ARIASIH NI LUH GEDE LISNIAWATI NI KOMANG ENNY WAHYUNI 0808505020 0808505021 0808505025

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2011

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADRENERGIK DAN ANTI ADRENERGIK

A.

ADRENERGIK Senyawa adrenergik disebut juga dengan adrenomimetik adalah senyawa yang

dapat menghasilkan efek serupa dengan respon akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin. Obat adrenergik beraksi pada sel efektor melalui adrenoreseptor yang normalnya diaktifkan oleh norepinefrin atau beraksi pada neuron yang melepaskan neurotransmitter (Lemke, 2008). Reseptor adrenergik dibagi menjadi: 1. Reseptor alfa adrenergik, dibagi menjadi 2 : a. Alfa-1 adrenergik Menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah, saluran gastrointestinal, vasodilatasi otot bronkus (efeknya lebih kecil dibanding beta-2) b. Alfa-2 adrenergik Fungsi dari reseptor ini dapat menginhibisi pelepasan insulin, induksi pelepasan glukagon, kontraksi spincher pada gastro intestinal 2. Reseptor beta adrenergik, dibagi menjadi 2: a. Beta 1 : terdapat di jantungmenaikkan heart rate (jumlah denyut jantung per unit waktu), menaikkan kontraksi jantung alfa 1-adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polosvaskuler, otot miokardial, sel hepatosit, dan sel adiposity. b. Beta 2: terdapat di pembuluh darah, otot polos skeletal, otot polos bronkus relaksasi otot polos di gastro intestinal dan bronkus, dilatasi arteri, glukoneogenesis. Alfa 2-adrenoreseptor prasinaptik terdapat pada semua organ yang sarafnya dikontrol oleh sistem saraf simpatetik. Alfa 2adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polos vascular, pankreas, platelet, adiposit, ginjal, melanosit, dan otot polos mata (Lemke, 2008).

Gambar 1. Sisi biokimia yang berbeda untuk aksi obat dalam sistem saraf adrenergik (Lemke, 2008)

Hubungan Struktur dan Aktivitas Adrenergik Struktur Umum :

HO HO CH CH R (Ruffly, 2009) NH R

1.

Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut : Struktur induk fenietilamin

Substituen 3-hidroksi fenolat pada cincinatau yang lebih baikadalah substituen 3,4 dihidroksifenolat pada cincin Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil)

2.

Tiap-tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan aktivitas adrenergik. Reseptor yang terlibat disini adalah reseptor -adrenergik dan -adrenergik. Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik.. Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer, dapat mengikat reseptor secara serasi melaui ikatan hidrogen atau elektrostatik. Adanya gugus amino, dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik. Penggantian gugus amino dengan OCH3 akan menghilangkan aktivitas adrenergik. Adanya substitusi gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan aktivitas afinitas senyawa terhadap reseptor dan menurunkan aktivitasnya pada -reseptor. Pada -agonis dan -antagonis mempunyai struktur mirip. Sedangkan pada -agonis dan -antagonis kemungkinan mirip kecil karena mereka mengikat pada sisi reseptor yang berbeda.

Berdasarkan mekanisme kerjanya, senyawa adrenergik terbagi menjadi tiga kelompok, yaitu adrenomimetik yang bekerja langsung. Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung, dan adrenomimetik yang bekerja campuran. 1. Adrenomimetik yang bekerja secara langsung mekanisme aksinya yaitu obat ini membentuk kompleks reseptor khas. Contoh senyawanya yaitu -feniletilamin derivatif (epinefrin, norepinefrin, isoproterenol, dan metaproterenol) dan imidazolin derivatif -agonis (klonidin, naphazolin, oximetazolin). Pada makalah ini akan dibahas HKSA dari imidazolin derivatif -agonis. Imidazolin mungkin

tidak selektif atau mungkin selektif baik pada 1 atau 2-adrenoreseptor. Secara struktur imidazolin sebagian besar strukturnya memiliki inti imidazolin heterosiklik yang berhubungan dengan substitusi gugus aromatic melalui beberapa jenis unit jembatan (Nicholls, 2010) .

Gambar 2 . Srtuktur umum imidazolin (Ruffly, 2009) Hubungan Sruktur Aktivitas Imidazolin derivatif -agonis Optimum jembatan unit (X) biasanya merupakan suatu amino tunggal atau gugus metilen Aktivitas agonis pada 1 dan 2 reseptor ditingkatkan ketika cincin aromatic disubstitusi dengan atom halogen seperti klorida atau gugus alkil lipofilik seperti metil khususnya ketika gugus ini diposisikan pada 2 posisi orto Gugus lipofilik menyerang cincin fenil pada posisi meta atau para memberikan selektivitas terhadap 1-reseptor dengan mengurangi afinitas pada 2-reseptor.

Contoh senyawa : Klonidin Hubungan Struktur Aktivitas Klonidin

Gambar 3. Struktur klonidin (Ruffly, 2009) Klonidin termasuk prototype dari kelas 2-aminoimidazolin (2-agonist). Obat ini selektif terhadap 2-agonis. Klonidin juga memiliki beberapa aktibitas 1-agonis dalam perifer. Obat ini juga bekerja di reseptor imidazolin dalam SSP untuk mengontrol tekanan darah. Tekanan darah awalnya akan meningkat akibat aktivitas 1-agonis. Obat ini melati sawar darah otak dan berinteraksi dengan reseptor 2-agonis. Dilihat dari struktur klonidin, obat ini memiliki substituen lipofilik pada posisi orto di cincin fenil. Pada cincin aromatiknya disubstitusi oleh atom halogen yaitu klorida. Adanya gugus orto-klorida dapat memperbaiki aktivitas dibandingkan gugus orto-metil pada 2-reseptor. Kehadiran gugus amino membuat cincin imidazolin bagian dari gugus guanidine. Sesungguhnya, akibat klonidin, pKa basa dari gugus guanidine (pKa 13,6) turun menjadi pKa 8,0 karena gugus amino menyerang langsung cincin orto-diklorofenil. Pada pH psikologi ini, klonidin ada dalam bentuk tak terionkan sehingga klonidin dapat melewati SSP (Moffat, tt).

2.

Adrenomimetik bekerja tidak langsung Mekanisme kerja adrenomimetik tidak langsung yaitu bekerja dengsn melepaskan katekolamin terutama norepinefrin dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik atau menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf. Hubungan Struktur Aktivitas Adrenomimetik Bekerja Tidak Langsung Struktur umum :

R CH CH CH3 (Ruffly, 2009) Memiliki gugus fenil, yang memungkinkan dapat diganti dengan gugus aromatik lain atau gugus alkil dan sikloalkil Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4. Hal ini dapat meningkatkan absorpsi obat pada pemberial secara oral dan meningkatkan penetrasi obat dalam sistem saraf pusat. Gugus hidroksi benzyl atau -hidroksi alcohol, mungkin ada atau tidak. Obat yang tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat kurang polar sehingga lebih mudah menembus sawar darah otak dan menunjukkan efek rangsangan saraf pusat yang lebih besar. Kemungkinan mengandung gugus metil pada posisi C, yang dapat meningkatkan aktivitas pada pemberian secara oral karena menimbulkan efek halangan ruang terhadap gugus amin dari proses oksidasi oleh enzim monoamine oksidase. Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik 3. Adrenomimetik bekerja campuran Adrenomimetik ini dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan adrenoreseptor dan melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau menghambat pemasukan katekolamin. Contoh senyawanya adalah efedrin, fenilpropanolamin, dan oktopamin. NH R

B.

ANTI ADRENERGIK Obat anti adrenergik atau adrenolitik merupakan golongan obat yang

menghambat respon terhadap perangsangan saraf simpatetik. Mekanisme kerja dari obat ini meliputi

Berinteraksi dengan reseptor khas yaitu obat pemblok -adrenergik yang memblok efek rangsangan pada -reseptor dan obat pemblok -adrenergik yang memnlok efek rangsangan pada -reseptor

Menghambat enzim yang terlibat pada proses biosintesis norepinefrin. Misal obat yang menghambat enzim dopa-dekarboksilase dan alfa metil tirosin yang menghambat enzim tirosin dekarboksilase

Pelepasan norepinefrin dari tempat penyimpanan pada ujung saraf simpatetik. Contoh : obat pemblok saraf adrenergik Mempengaruhi tempat penyimpanan katekolamin. Contoh : reserpin. (Siswandono, 2008)

PEMBLOK - ADRENERGIK Pemblok -adrenergik dibedakan menjadi 1. Non selektif -bloker 2. 3. 4. Imidazolin : tolazolin, phentolamin Ergot alkaloid : ergotamine, ergotoksin Miscellaneous : klorpromazin eta-haloetilamin : fenoksibenzamin

Irreversible -bloker Selektif 1-bloker Quinazolin : prazosin, terazosin Arilsulfonamid : tamsulosin Alkaloid indol : indoramin

Selektif 2-bloker Alkaloid indol : yohimbin Komponen tetrasiklik : mirtazapin

Mekanisme kerja dari pemblok -adrenergik sebagai berikut :

1.

Sebagai antagonis kompetitif terhadap amindiogenik, seperti norepinefrin pada reseptor -adrenergik. Contoh. Alkaloid indoetilamin, turunan imidazol, turunan benzodioksan, dan turunan quinanzolin Sebagai antagonis non kompetitif terhadap norepinefrin. Cintoh : -haloetilamin Relaksasi secra langsung otot polos arteriola. Contoh : turunan quinazolin

2. 3.

Pada makalah ini hanya akan membahas mengenai selektif 1-bloker.

Turunan Quinazolin Yang termasuk dalam selektif 1-bloker yaitu turunan quinozolin. Mekanisme kerjanya diakibatkan sifat antagonis kompetitif terhadap katekolamin atau norepinefrin, suatu 1-adrenoreseptoryang khas, dan memblok rangsangan 1reseptor. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Quinazolin Bagian 4-amino pada cincin quinazolin merupakan dasar dari afinitas 1reseptor Piperasin dapat digantikan dengan bagian heterosiklik lainnya tanpa kehilangan aktivitas Kelompok asil alami mempunyai pengaruh signifikan dalam menentukan farmakokinetiknya. (Siswandono, 2008)

Gambar 5. Struktur Turunan quinazolin (Ruffly, 2009) Yang termasuk dalam turunan quinazolin yaitu prazosin, terazosin, dan doxazosin. Ketiga senyawa ini digunakan sebagai antihipertensi. Tabel 1. Data farmakokinetika turunan quinazolin

Cincin furan pada prazosin direduksi menjadi cincin tetrahidrofuran (teratozin), dimana komponen ini menjadi lebih hidrofilik, karena tetrahidrofuran lebih hidrofilik dibandingkan furan. Pada doxazosin, terdapat bulk substitusi R yang menyebabkan gangguan dalam metabolism menyebabkan durasi kerja lama.

PEMBLOK -ADRENERGIK Senyawa pemblok -adrenergik disebut juga beta bloker memiliki mekanisme kerja sebagai antagonis kompetitif terhadap noreepinefrin pada -reseptor. Senyawa -bloker strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat -reseptor. Golongan ini dibagi menjadi dua yaitu turunan ariletanolamin dan ariloksipropanolamin. 1. Turunan ariletanolamin Hubungan struktur dan aktivitas ariletanolamin Struktur umum : R CH OH CH2NH C CH3 R

CH3 (Ruffly, 2009)

Modifikasi tertentu telah digunakan menggunakan struktur dasar isoproterenol dalam usaha mendapatkan senyawa pemblok beta adrenergik yang kuat. Modifikasi tersebut antara lain : Mengganti gugus hidroksi katekol dengan Cl menghasilkan

dikloroisoproterenol yang mempunyai aktivitas beta bloker Mengganti gugus 3,4 dihidroksi katekol yang kaya elektron dengan gugus yang juga kaya akan elektron menghasilkan senyawa prometalol dengan aktivitas beta bloker lebih besar disbanding dikloroisopreterenol Senyawa N,N disubstitusi tidak aktif sebagai beta bloker Adanya gugus alfa metil menurunkan aktivitas beta bloker Aktivitas dipertahankan apabila gugus fenetil, hidroksi fenetil atau metoksi fenetil ditambahkan pada gugu amin Substituen alkil siklik pada gugus amin lebih baik dibandingkan dengan substituen rantai terbuka Panjang rantai substituen pada amin mungkin diperluas sampai sampai 4 aton C tanpa ujung fenil

Penambahan atom C antara cincin naftil dengan gugus lain akan menurunkan aktivitas Perubahan dari posisi alfanafti ke beta naftil akan mempertahankan aktivitas Reduksi salah satu cincin menghasilkan dua analaog tetralin lqin tidqk mempengaruhi aktivitas Mengganti gugus aromatik fenatren dengan gugus antrasen akan menurunkan aktivitas (Siswandono, 2008)

2. Turunan ariloksipropanolamin

Gambar 6. Struktur turunan ariloksipropanolamin (Ruffly, 2009) Hubungan Struktur dan Aktivitas ariloksipropanolamin Kebanyakan derivat seri ini memiliki variasi substitusi cincin fenil dibandingkan cincin naftil Substitusi CH3, Cl, OCH3, atau NO2 pada cincin disukai pada posisi 2 dan 3 dan hanya sebagian kecil pada posisi 4 Turunan 3,5-disubstitusi mempunyai aktivitas lebih besar dibandingkan turunan 2,6-disubstitusi maupun 2,3,6-disubstitusi. Diduga hal ini dikarenakan adanya efek halangan ruang terhadap rantai samping Adanya gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil menunjukkan aktivitas yang cukup baik karena merupakan analog propranolol dengan cincin terbuka,

Seperti simpatomimetik, gugus bulk alifatik seperti tert-butil dan gugus isopropyl normal ditemukan pada fungsi amino. Harus amina sekunder untuk aktivitas optimal. (Siswandono, 2008)

Contoh : Studi 3D-QSAR pada selektif 3-adrenoreseptor agonis manusia Beta(3)-adrenergik reseptor merupakan G-protein-coupled tujun trans membrane domain reseptor. Beta(3) adrenoreseptor memiliki peranan dalam mediasi lipolosis jaringan putih adiposa (WAT) dan termogenesis pada jaringan coklat adipose (BAT). Tiga dimensi struktur 3-AR belum ditemukan dan penyebabkan spesifisitasnya substrat yang luas dari 3 AR agonis belum diketahui. Metode 3D-QSAR yang digunakan dalam studi ini berdasarkan Lennard-Jones dan Coulomb yang mengkalkulasi sterik dan property elektrostatik dari struktur 3D seri komponen. 3DQSAR dapat dikarakterisasi berhubungan dengah berubahnya dalam magnitude sterik atau elektrostastic sebagai fungsi dari sampel yang dipilih dari set data. Semua teknik modeling molekuler dan studi 3D-OSAR ditunjukkan pada Silicon Graphics Fuel R1400 workstation dengan system operasi IRIX6.5 dengan mengunakan software modeling molekuler SYBYL6.9 dari tripos. Inc. Pada penelitian ini digunakan 47 agonis dan afinitas ikatannya (EC50) pada 3-AR.. pada studi ini hanya 33 sebagai set latihan yang strukturnya dan aktivitas biologinya dapat dilihat pada table 1. Sedangkat 14 komponen lainnya digunakan sebagai set tes untuk mengevaluasi prediksi kemampuan model pada penelitian. Semua aktivitas biologi dalam penelitian ini dikonversi ke dalam pEC50 (-logEC50 x 109) dalam studi. Hasil penelitian ini menunjukkan model pertama 3D-QSAR yang menggunakan 30 komponen pada set training menghasilkan nilai r2cv 0,67 dan non-cross validated r2ncv dengan nilai 0,993 dengan standar error 0,069 dan jumlah komponen optimum 6. steric (0,540) dan elektrostatik (0,460). Sedangkan pada model IIdengan mengunakan 33 komponen nilai r2cv 0,583 dan non-cross validated r2ncv dengan nilai 0,993 dengan standar error 0,074 dan jumlah komponen optimum 6.Sterik (0,544) dan elektrostatik

(0,456). Untuk contour map digunakan pemodelan II karena model I memiliki nilai prediksi yang rendah yaitu 0,462. Hasil terbaik dalam 3D-QSAR yaitu diinterpretasikan bagus sebagai 3D-QSRA elektrostatik dan grafik sterik. Hasil dari peta contour sterik memperlihatkan wilayah hijau pada substituent cincin aril dalam aryloxypropanolamin mengindikasikan subtituen bulk lebih disukai pada posisi meta pada cincin aril yang menhasilkan bioaktivitas tinggi. Hal ini juga konsisten dengan fakta molekul 21 dan 32 dengan substituen NHSO2CH3 pada posis meta memperlihatkan aktivitas tinggi (EC50 1 nM) dari yang lain.sedangkangkan sebaliknya derivative yang tidak mengandung bul atau tidak ada substituent pada cincin aril menunjukkan aktivitas rendah. Hal ini mengindikasikan substituent bulkypada posisi meta memiliki afinitas tinggi pada cincin ariloksipropanolamin terhadap aktivitas beta(3) agonis. Wilayah biru dekat inti aril dari arilloksipropanolamin pada peta kontur memperlihatkan adanya substitusi gugus atau atom dengan elektronegatifan rendah pada posisi meta di cincin aril akan meningkatkan aktivitas. Hai ini ditemukan pada komponen molekul 21 dan 32 yang memiliki gugus NHSO2CH3. Begitupula sebaliknya, akan memiliki aktivitas rendah apabila berikatan dengan atom klorida.swilayah merah kecil disamping kontur biru pada posisi para menunjukkan gugus elektronegatif yang esensial untuk aktivitasbiologinya. Komponen 9, 10, 14, 15, 16, 17 and 18 (EC50 in the range 30-250 nM) masuk ke wilayah kuning yang mengindikasikan bahwa secara sterik rantai kurang panjang diperlukan untuk aktivitas biologi. Kesimpulannya dengan 3D QSAR dapat mengidentifikasi wilayah yang penting untuk sterik dan interaksi elektronik.. model derivasi menjelaskan dengan baik observasi varian dalam aktivitas dan juga isi penting dalam struktur variasi yang menuju desai baru dan potensi tinggi beta(3)-adrereseptor agonis (Rao, 2005).

DAFTAR PUSTAKA

Lemke, Thomas L., David A. W, Victoria F Roche, dan S. William Zito. 2008. Foyes Principle of Medicinal Chemistry 6th Edition. Philladelpia : Lippincott William & Wilkins, a Wolters Kluwer Business. Moffat, Anthony C., Osselton, dan Brian Widdo. Clarkes Analysis of Drugs and Poisons Third Edition. United State : Pharmaceutical Press. Nicholls, Antony et al., 2010. Molecular Shape and Medicinal Chemistry : a perspective. J. Med Chem 53. 3862-3886. Ruffly. 2009. Conceptual Medicinal Chemistry Adrenergic and Anti-Adrenergic Drugs. Serial online. ( cited 2011 November 7). Available at : http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/21978/5/Chapter%20I.pdf Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal 2. Surabaya : Airlangga University Press.