TUGAS KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADREBERDIK DAN ANTI ADRENERGIK

OLEH : NI LUH PUTU ARIASIH NI LUH GEDE LISNIAWATI NI KOMANG ENNY WAHYUNI 0808505020 0808505021 0808505025

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2011

2008). adiposit. ADRENERGIK Senyawa adrenergik disebut juga dengan adrenomimetik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan respon akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. otot polos bronkus relaksasi otot polos di gastro intestinal dan bronkus. . Reseptor beta adrenergik. sel hepatosit. saluran gastrointestinal. dan otot polos mata (Lemke. dilatasi arteri. Alfa 2adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polos vascular. ginjal. menaikkan kontraksi jantung alfa 1-adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polosvaskuler. Alfa 2-adrenoreseptor prasinaptik terdapat pada semua organ yang sarafnya dikontrol oleh sistem saraf simpatetik. Alfa-2 adrenergik Fungsi dari reseptor ini dapat menginhibisi pelepasan insulin. kontraksi spincher pada gastro intestinal 2. Alfa-1 adrenergik Menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah. dibagi menjadi 2 : a. dan sel adiposity. 2008). otot miokardial. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin. Reseptor alfa adrenergik. pankreas. glukoneogenesis. Obat adrenergik beraksi pada sel efektor melalui adrenoreseptor yang normalnya diaktifkan oleh norepinefrin atau beraksi pada neuron yang melepaskan neurotransmitter (Lemke. induksi pelepasan glukagon. Beta 1 : terdapat di jantungmenaikkan heart rate (jumlah denyut jantung per unit waktu). Reseptor adrenergik dibagi menjadi: 1. platelet.HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADRENERGIK DAN ANTI ADRENERGIK A. b. melanosit. dibagi menjadi 2: a. otot polos skeletal. Beta 2: terdapat di pembuluh darah. vasodilatasi otot bronkus (efeknya lebih kecil dibanding beta-2) b.

Sisi biokimia yang berbeda untuk aksi obat dalam sistem saraf adrenergik (Lemke. 2009) NH R 1. Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut :  Struktur induk fenietilamin . 2008) Hubungan Struktur dan Aktivitas Adrenergik Struktur Umum : HO HO CH CH R’ (Ruffly.Gambar 1.

Imidazolin mungkin .  Substituen 3-hidroksi fenolat pada cincinatau yang lebih baikadalah substituen 3. Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung. Tiap-tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan aktivitas adrenergik. 1. dan metaproterenol) dan imidazolin derivatif α-agonis (klonidin. oximetazolin). yaitu adrenomimetik yang bekerja langsung. norepinefrin. dapat mengikat reseptor secara serasi melaui ikatan hidrogen atau elektrostatik. dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik. Adrenomimetik yang bekerja secara langsung mekanisme aksinya yaitu obat ini membentuk kompleks reseptor khas. Sedangkan pada α-agonis dan α-antagonis kemungkinan mirip kecil karena mereka mengikat pada sisi reseptor yang berbeda.  Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer. isoproterenol. senyawa adrenergik terbagi menjadi tiga kelompok.  Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik. naphazolin. dan adrenomimetik yang bekerja campuran. Berdasarkan mekanisme kerjanya.  Penggantian gugus amino dengan OCH3 akan menghilangkan aktivitas adrenergik.  Pada β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip. Pada makalah ini akan dibahas HKSA dari imidazolin derivatif α-agonis.  Adanya gugus amino. Contoh senyawanya yaitu β-feniletilamin derivatif (epinefrin.4 dihidroksifenolat pada cincin Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil) 2. Reseptor yang terlibat disini adalah reseptor α-adrenergik dan β-adrenergik.  Adanya substitusi gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan aktivitas afinitas senyawa terhadap β reseptor dan menurunkan aktivitasnya pada α-reseptor..

2010) .tidak selektif atau mungkin selektif baik pada α1 atau α2-adrenoreseptor. Secara struktur imidazolin sebagian besar strukturnya memiliki inti imidazolin heterosiklik yang berhubungan dengan substitusi gugus aromatic melalui beberapa jenis unit jembatan (Nicholls. 2009) Hubungan Sruktur Aktivitas Imidazolin derivatif α-agonis   Optimum jembatan unit (X) biasanya merupakan suatu amino tunggal atau gugus metilen Aktivitas agonis pada α1 dan α2 reseptor ditingkatkan ketika cincin aromatic disubstitusi dengan atom halogen seperti klorida atau gugus alkil lipofilik seperti metil khususnya ketika gugus ini diposisikan pada 2 posisi orto  Gugus lipofilik menyerang cincin fenil pada posisi meta atau para memberikan selektivitas terhadap α1-reseptor dengan mengurangi afinitas pada α2-reseptor. Srtuktur umum imidazolin (Ruffly. Contoh senyawa : Klonidin Hubungan Struktur Aktivitas Klonidin . Gambar 2 .

Obat ini juga bekerja di reseptor imidazolin dalam SSP untuk mengontrol tekanan darah.6) turun menjadi pKa 8. Tekanan darah awalnya akan meningkat akibat aktivitas α1-agonis. 2. Dilihat dari struktur klonidin.Gambar 3. Kehadiran gugus amino membuat cincin imidazolin bagian dari gugus guanidine. tt). 2009) Klonidin termasuk prototype dari kelas 2-aminoimidazolin (α2-agonist). Struktur klonidin (Ruffly. Hubungan Struktur Aktivitas Adrenomimetik Bekerja Tidak Langsung Struktur umum : . Adanya gugus orto-klorida dapat memperbaiki aktivitas dibandingkan gugus orto-metil pada α2-reseptor. Pada pH psikologi ini. obat ini memiliki substituen lipofilik pada posisi orto di cincin fenil. akibat klonidin. pKa basa dari gugus guanidine (pKa 13. Obat ini melati sawar darah otak dan berinteraksi dengan reseptor α2-agonis.0 karena gugus amino menyerang langsung cincin orto-diklorofenil. Pada cincin aromatiknya disubstitusi oleh atom halogen yaitu klorida. klonidin ada dalam bentuk tak terionkan sehingga klonidin dapat melewati SSP (Moffat. Klonidin juga memiliki beberapa aktibitas α1-agonis dalam perifer. Obat ini selektif terhadap α2-agonis. Adrenomimetik bekerja tidak langsung Mekanisme kerja adrenomimetik tidak langsung yaitu bekerja dengsn melepaskan katekolamin terutama norepinefrin dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik atau menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf. Sesungguhnya.

2009)   Memiliki gugus fenil. dan oktopamin. Mekanisme kerja dari obat ini meliputi . Contoh senyawanya adalah efedrin. fenilpropanolamin. Adrenomimetik bekerja campuran Adrenomimetik ini dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan adrenoreseptor dan melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau menghambat pemasukan katekolamin.R CH β CH CH3 (Ruffly. Hal ini dapat meningkatkan absorpsi obat pada pemberial secara oral dan meningkatkan penetrasi obat dalam sistem saraf pusat. NH R’ B. yang dapat meningkatkan aktivitas pada pemberian secara oral karena menimbulkan efek halangan ruang terhadap gugus amin dari proses oksidasi oleh enzim monoamine oksidase. ANTI ADRENERGIK Obat anti adrenergik atau adrenolitik merupakan golongan obat yang menghambat respon terhadap perangsangan saraf simpatetik.  Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik 3.  Gugus hidroksi benzyl atau β-hidroksi alcohol. Obat yang tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat kurang polar sehingga lebih mudah menembus sawar darah otak dan menunjukkan efek rangsangan saraf pusat yang lebih besar. mungkin ada atau tidak.  Kemungkinan mengandung gugus metil pada posisi Cα. yang memungkinkan dapat diganti dengan gugus aromatik lain atau gugus alkil dan sikloalkil Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4.

phentolamin Ergot alkaloid : ergotamine. terazosin Arilsulfonamid : tamsulosin Alkaloid indol : indoramin Selektif α2-bloker Alkaloid indol : yohimbin Komponen tetrasiklik : mirtazapin Mekanisme kerja dari pemblok α-adrenergik sebagai berikut : . Misal obat yang menghambat enzim dopa-dekarboksilase dan alfa metil tirosin yang menghambat enzim tirosin dekarboksilase   Pelepasan norepinefrin dari tempat penyimpanan pada ujung saraf simpatetik.   Imidazolin : tolazolin.  3. Non selektif α-bloker    2.    4.ADRENERGIK Pemblok α-adrenergik dibedakan menjadi 1. Berinteraksi dengan reseptor khas yaitu obat pemblok α-adrenergik yang memblok efek rangsangan pada α-reseptor dan obat pemblok β-adrenergik yang memnlok efek rangsangan pada β-reseptor  Menghambat enzim yang terlibat pada proses biosintesis norepinefrin. 2008) PEMBLOK α. Contoh : obat pemblok saraf adrenergik Mempengaruhi tempat penyimpanan katekolamin. ergotoksin Miscellaneous : klorpromazin Βeta-haloetilamin : fenoksibenzamin Irreversible α-bloker Selektif α1-bloker Quinazolin : prazosin. (Siswandono. Contoh : reserpin.

turunan imidazol. seperti norepinefrin pada reseptor α-adrenergik. 3. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Quinazolin    Bagian 4-amino pada cincin quinazolin merupakan dasar dari afinitas α1reseptor Piperasin dapat digantikan dengan bagian heterosiklik lainnya tanpa kehilangan aktivitas Kelompok asil alami mempunyai pengaruh signifikan dalam menentukan farmakokinetiknya. 2008) . dan memblok rangsangan α1reseptor. Alkaloid indoetilamin. Mekanisme kerjanya diakibatkan sifat antagonis kompetitif terhadap katekolamin atau norepinefrin. turunan benzodioksan.1. Turunan Quinazolin Yang termasuk dalam selektif α1-bloker yaitu turunan quinozolin. dan turunan quinanzolin Sebagai antagonis non kompetitif terhadap norepinefrin. suatu α1-adrenoreseptoryang khas. Contoh. Contoh : turunan quinazolin 2. Cintoh : β-haloetilamin Relaksasi secra langsung otot polos arteriola. (Siswandono. Pada makalah ini hanya akan membahas mengenai selektif α1-bloker. Sebagai antagonis kompetitif terhadap amindiogenik.

Ketiga senyawa ini digunakan sebagai antihipertensi. terazosin. Tabel 1. terdapat bulk substitusi R yang menyebabkan gangguan dalam metabolism menyebabkan durasi kerja lama. 2009) Yang termasuk dalam turunan quinazolin yaitu prazosin. dan doxazosin.Gambar 5. Struktur Turunan quinazolin (Ruffly. karena tetrahidrofuran lebih hidrofilik dibandingkan furan. . Data farmakokinetika turunan quinazolin Cincin furan pada prazosin direduksi menjadi cincin tetrahidrofuran (teratozin). dimana komponen ini menjadi lebih hidrofilik. Pada doxazosin.

4 dihidroksi katekol yang kaya elektron dengan gugus yang juga kaya akan elektron menghasilkan senyawa prometalol dengan aktivitas beta bloker lebih besar disbanding dikloroisopreterenol      Senyawa N. 1. Modifikasi tersebut antara lain :   Mengganti gugus hidroksi katekol dengan Cl menghasilkan dikloroisoproterenol yang mempunyai aktivitas beta bloker Mengganti gugus 3. Senyawa β-bloker strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat β-reseptor. Golongan ini dibagi menjadi dua yaitu turunan ariletanolamin dan ariloksipropanolamin.PEMBLOK β-ADRENERGIK Senyawa pemblok β-adrenergik disebut juga beta bloker memiliki mekanisme kerja sebagai antagonis kompetitif terhadap noreepinefrin pada β-reseptor.N disubstitusi tidak aktif sebagai beta bloker Adanya gugus alfa metil menurunkan aktivitas beta bloker Aktivitas dipertahankan apabila gugus fenetil. Turunan ariletanolamin Hubungan struktur dan aktivitas ariletanolamin Struktur umum : R CH OH CH2NH C CH3 R CH3 (Ruffly. hidroksi fenetil atau metoksi fenetil ditambahkan pada gugu amin Substituen alkil siklik pada gugus amin lebih baik dibandingkan dengan substituen rantai terbuka Panjang rantai substituen pada amin mungkin diperluas sampai sampai 4 aton C tanpa ujung fenil . 2009) Modifikasi tertentu telah digunakan menggunakan struktur dasar isoproterenol dalam usaha mendapatkan senyawa pemblok beta adrenergik yang kuat.

Cl.6-disubstitusi maupun 2. .5-disubstitusi mempunyai aktivitas lebih besar dibandingkan turunan 2. Struktur turunan ariloksipropanolamin (Ruffly. 2008) 2. atau NO2 pada cincin disukai pada posisi 2 dan 3 dan hanya sebagian kecil pada posisi 4 Turunan 3.3.6-disubstitusi. Diduga hal ini dikarenakan adanya efek halangan ruang terhadap rantai samping  Adanya gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil menunjukkan aktivitas yang cukup baik karena merupakan analog propranolol dengan cincin terbuka. 2009) Hubungan Struktur dan Aktivitas ariloksipropanolamin    Kebanyakan derivat seri ini memiliki variasi substitusi cincin fenil dibandingkan cincin naftil Substitusi CH3. Turunan ariloksipropanolamin Gambar 6.    Penambahan atom C antara cincin naftil dengan gugus lain akan menurunkan aktivitas Perubahan dari posisi alfanafti ke beta naftil akan mempertahankan aktivitas Reduksi salah satu cincin menghasilkan dua analaog tetralin lqin tidqk mempengaruhi aktivitas Mengganti gugus aromatik fenatren dengan gugus antrasen akan menurunkan aktivitas (Siswandono. OCH3.

steric (0. Metode 3D-QSAR yang digunakan dalam studi ini berdasarkan Lennard-Jones dan Coulomb yang mengkalkulasi sterik dan property elektrostatik dari struktur 3D seri komponen.460).993 dengan standar error 0.544) dan elektrostatik . 2008) Contoh : Studi 3D-QSAR pada selektif β3-adrenoreseptor agonis manusia Beta(3)-adrenergik reseptor merupakan G-protein-coupled tujun trans membrane domain reseptor.993 dengan standar error 0. pada studi ini hanya 33 sebagai set latihan yang strukturnya dan aktivitas biologinya dapat dilihat pada table 1. Harus amina sekunder untuk aktivitas optimal.67 dan non-cross validated r2ncv dengan nilai 0.Sterik (0. Pada penelitian ini digunakan 47 agonis dan afinitas ikatannya (EC50) pada β3-AR.5 dengan mengunakan software modeling molekuler SYBYL6.. 3DQSAR dapat dikarakterisasi berhubungan dengah berubahnya dalam magnitude sterik atau elektrostastic sebagai fungsi dari sampel yang dipilih dari set data. Hasil penelitian ini menunjukkan model pertama 3D-QSAR yang menggunakan 30 komponen pada set training menghasilkan nilai r2cv 0.074 dan jumlah komponen optimum 6. Tiga dimensi struktur β3-AR belum ditemukan dan penyebabkan spesifisitasnya substrat yang luas dari β3 –AR agonis belum diketahui. Inc.069 dan jumlah komponen optimum 6. gugus bulk alifatik seperti tert-butil dan gugus isopropyl normal ditemukan pada fungsi amino. Sedangkat 14 komponen lainnya digunakan sebagai set tes untuk mengevaluasi prediksi kemampuan model pada penelitian. Beta(3) adrenoreseptor memiliki peranan dalam mediasi lipolosis jaringan putih adiposa (WAT) dan termogenesis pada jaringan coklat adipose (BAT). (Siswandono. Sedangkan pada model IIdengan mengunakan 33 komponen nilai r2cv 0.583 dan non-cross validated r2ncv dengan nilai 0.540) dan elektrostatik (0. Seperti simpatomimetik.9 dari tripos. Semua aktivitas biologi dalam penelitian ini dikonversi ke dalam pEC50 (-logEC50 x 109) dalam studi. Semua teknik modeling molekuler dan studi 3D-OSAR ditunjukkan pada Silicon Graphics Fuel R1400 workstation dengan system operasi IRIX6.

Hal ini mengindikasikan substituent bulkypada posisi meta memiliki afinitas tinggi pada cincin ariloksipropanolamin terhadap aktivitas beta(3) agonis. Hasil terbaik dalam 3D-QSAR yaitu diinterpretasikan bagus sebagai 3D-QSRA elektrostatik dan grafik sterik.462. 10.sedangkangkan sebaliknya derivative yang tidak mengandung bul atau tidak ada substituent pada cincin aril menunjukkan aktivitas rendah. Komponen 9. Hasil dari peta contour sterik memperlihatkan wilayah hijau pada substituent cincin aril dalam aryloxypropanolamin mengindikasikan subtituen bulk lebih disukai pada posisi meta pada cincin aril yang menhasilkan bioaktivitas tinggi. Kesimpulannya dengan 3D QSAR dapat mengidentifikasi wilayah yang penting untuk sterik dan interaksi elektronik.(0. 14. Untuk contour map digunakan pemodelan II karena model I memiliki nilai prediksi yang rendah yaitu 0. Begitupula sebaliknya. 2005). Hai ini ditemukan pada komponen molekul 21 dan 32 yang memiliki gugus –NHSO2CH3. model derivasi menjelaskan dengan baik observasi varian dalam aktivitas dan juga isi penting dalam struktur variasi yang menuju desai baru dan potensi tinggi beta(3)-adrereseptor agonis (Rao.swilayah merah kecil disamping kontur biru pada posisi para menunjukkan gugus elektronegatif yang esensial untuk aktivitasbiologinya. . Hal ini juga konsisten dengan fakta molekul 21 dan 32 dengan substituen NHSO2CH3 pada posis meta memperlihatkan aktivitas tinggi (EC50 1 nM) dari yang lain.. akan memiliki aktivitas rendah apabila berikatan dengan atom klorida.456). 15. 16. Wilayah biru dekat inti aril dari arilloksipropanolamin pada peta kontur memperlihatkan adanya substitusi gugus atau atom dengan elektronegatifan rendah pada posisi meta di cincin aril akan meningkatkan aktivitas. 17 and 18 (EC50 in the range 30-250 nM) masuk ke wilayah kuning yang mengindikasikan bahwa secara sterik rantai kurang panjang diperlukan untuk aktivitas biologi.

Foye’s Principle of Medicinal Chemistry 6th Edition. David A. W. Philladelpia : Lippincott William & Wilkins.pdf Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Nicholls.. Anthony C. dan S. 2009. Available at : http://repository.. Antony et al.ac. J. . Kimia Medisinal 2. Moffat. William Zito. Thomas L. Med Chem 53. dan Brian Widdo. Surabaya : Airlangga University Press. Molecular Shape and Medicinal Chemistry : a perspective. 2008.id/bitstream/123456789/21978/5/Chapter%20I. ( cited 2011 November 7). 3862-3886.usu. Conceptual Medicinal Chemistry Adrenergic and Anti-Adrenergic Drugs.. United State : Pharmaceutical Press. Osselton. Victoria F Roche. a Wolters Kluwer Business. Ruffly. 2010.DAFTAR PUSTAKA Lemke. Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons Third Edition. Serial online.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful