TUGAS KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADREBERDIK DAN ANTI ADRENERGIK

OLEH : NI LUH PUTU ARIASIH NI LUH GEDE LISNIAWATI NI KOMANG ENNY WAHYUNI 0808505020 0808505021 0808505025

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2011

Beta 1 : terdapat di jantungmenaikkan heart rate (jumlah denyut jantung per unit waktu). kontraksi spincher pada gastro intestinal 2. Alfa 2adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polos vascular.HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADRENERGIK DAN ANTI ADRENERGIK A. ADRENERGIK Senyawa adrenergik disebut juga dengan adrenomimetik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan respon akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. pankreas. Alfa-2 adrenergik Fungsi dari reseptor ini dapat menginhibisi pelepasan insulin. sel hepatosit. 2008). 2008). vasodilatasi otot bronkus (efeknya lebih kecil dibanding beta-2) b. Reseptor beta adrenergik. Reseptor adrenergik dibagi menjadi: 1. menaikkan kontraksi jantung alfa 1-adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polosvaskuler. Reseptor alfa adrenergik. otot polos bronkus relaksasi otot polos di gastro intestinal dan bronkus. Alfa 2-adrenoreseptor prasinaptik terdapat pada semua organ yang sarafnya dikontrol oleh sistem saraf simpatetik. glukoneogenesis. Alfa-1 adrenergik Menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah. otot miokardial. saluran gastrointestinal. melanosit. dan otot polos mata (Lemke. induksi pelepasan glukagon. b. Obat adrenergik beraksi pada sel efektor melalui adrenoreseptor yang normalnya diaktifkan oleh norepinefrin atau beraksi pada neuron yang melepaskan neurotransmitter (Lemke. . ginjal. dan sel adiposity. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin. dibagi menjadi 2 : a. dilatasi arteri. dibagi menjadi 2: a. adiposit. platelet. otot polos skeletal. Beta 2: terdapat di pembuluh darah.

2009) NH R 1. Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut :  Struktur induk fenietilamin .Gambar 1. 2008) Hubungan Struktur dan Aktivitas Adrenergik Struktur Umum : HO HO CH CH R’ (Ruffly. Sisi biokimia yang berbeda untuk aksi obat dalam sistem saraf adrenergik (Lemke.

dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik. Sedangkan pada α-agonis dan α-antagonis kemungkinan mirip kecil karena mereka mengikat pada sisi reseptor yang berbeda. Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung. yaitu adrenomimetik yang bekerja langsung. oximetazolin).  Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer.  Adanya substitusi gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan aktivitas afinitas senyawa terhadap β reseptor dan menurunkan aktivitasnya pada α-reseptor. Tiap-tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan aktivitas adrenergik. naphazolin. norepinefrin. Imidazolin mungkin .  Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik. 1.  Penggantian gugus amino dengan OCH3 akan menghilangkan aktivitas adrenergik. senyawa adrenergik terbagi menjadi tiga kelompok. Pada makalah ini akan dibahas HKSA dari imidazolin derivatif α-agonis. dan metaproterenol) dan imidazolin derivatif α-agonis (klonidin.. isoproterenol. dan adrenomimetik yang bekerja campuran.  Substituen 3-hidroksi fenolat pada cincinatau yang lebih baikadalah substituen 3.4 dihidroksifenolat pada cincin Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil) 2. Berdasarkan mekanisme kerjanya. dapat mengikat reseptor secara serasi melaui ikatan hidrogen atau elektrostatik. Contoh senyawanya yaitu β-feniletilamin derivatif (epinefrin. Adrenomimetik yang bekerja secara langsung mekanisme aksinya yaitu obat ini membentuk kompleks reseptor khas.  Pada β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip. Reseptor yang terlibat disini adalah reseptor α-adrenergik dan β-adrenergik.  Adanya gugus amino.

Contoh senyawa : Klonidin Hubungan Struktur Aktivitas Klonidin . Gambar 2 . Srtuktur umum imidazolin (Ruffly. 2010) . Secara struktur imidazolin sebagian besar strukturnya memiliki inti imidazolin heterosiklik yang berhubungan dengan substitusi gugus aromatic melalui beberapa jenis unit jembatan (Nicholls. 2009) Hubungan Sruktur Aktivitas Imidazolin derivatif α-agonis   Optimum jembatan unit (X) biasanya merupakan suatu amino tunggal atau gugus metilen Aktivitas agonis pada α1 dan α2 reseptor ditingkatkan ketika cincin aromatic disubstitusi dengan atom halogen seperti klorida atau gugus alkil lipofilik seperti metil khususnya ketika gugus ini diposisikan pada 2 posisi orto  Gugus lipofilik menyerang cincin fenil pada posisi meta atau para memberikan selektivitas terhadap α1-reseptor dengan mengurangi afinitas pada α2-reseptor.tidak selektif atau mungkin selektif baik pada α1 atau α2-adrenoreseptor.

Dilihat dari struktur klonidin. Obat ini selektif terhadap α2-agonis.0 karena gugus amino menyerang langsung cincin orto-diklorofenil. klonidin ada dalam bentuk tak terionkan sehingga klonidin dapat melewati SSP (Moffat. Adanya gugus orto-klorida dapat memperbaiki aktivitas dibandingkan gugus orto-metil pada α2-reseptor. Obat ini melati sawar darah otak dan berinteraksi dengan reseptor α2-agonis. Pada cincin aromatiknya disubstitusi oleh atom halogen yaitu klorida. Struktur klonidin (Ruffly. Sesungguhnya. 2009) Klonidin termasuk prototype dari kelas 2-aminoimidazolin (α2-agonist). Hubungan Struktur Aktivitas Adrenomimetik Bekerja Tidak Langsung Struktur umum : . Tekanan darah awalnya akan meningkat akibat aktivitas α1-agonis. Klonidin juga memiliki beberapa aktibitas α1-agonis dalam perifer. obat ini memiliki substituen lipofilik pada posisi orto di cincin fenil. pKa basa dari gugus guanidine (pKa 13. Adrenomimetik bekerja tidak langsung Mekanisme kerja adrenomimetik tidak langsung yaitu bekerja dengsn melepaskan katekolamin terutama norepinefrin dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik atau menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf. Obat ini juga bekerja di reseptor imidazolin dalam SSP untuk mengontrol tekanan darah. tt).Gambar 3. akibat klonidin.6) turun menjadi pKa 8. Pada pH psikologi ini. 2. Kehadiran gugus amino membuat cincin imidazolin bagian dari gugus guanidine.

Hal ini dapat meningkatkan absorpsi obat pada pemberial secara oral dan meningkatkan penetrasi obat dalam sistem saraf pusat. Adrenomimetik bekerja campuran Adrenomimetik ini dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan adrenoreseptor dan melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau menghambat pemasukan katekolamin. yang memungkinkan dapat diganti dengan gugus aromatik lain atau gugus alkil dan sikloalkil Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4.  Gugus hidroksi benzyl atau β-hidroksi alcohol.  Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik 3. Contoh senyawanya adalah efedrin.R CH β CH CH3 (Ruffly. Mekanisme kerja dari obat ini meliputi . 2009)   Memiliki gugus fenil. ANTI ADRENERGIK Obat anti adrenergik atau adrenolitik merupakan golongan obat yang menghambat respon terhadap perangsangan saraf simpatetik. dan oktopamin. mungkin ada atau tidak.  Kemungkinan mengandung gugus metil pada posisi Cα. fenilpropanolamin. NH R’ B. yang dapat meningkatkan aktivitas pada pemberian secara oral karena menimbulkan efek halangan ruang terhadap gugus amin dari proses oksidasi oleh enzim monoamine oksidase. Obat yang tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat kurang polar sehingga lebih mudah menembus sawar darah otak dan menunjukkan efek rangsangan saraf pusat yang lebih besar.

Non selektif α-bloker    2. ergotoksin Miscellaneous : klorpromazin Βeta-haloetilamin : fenoksibenzamin Irreversible α-bloker Selektif α1-bloker Quinazolin : prazosin.ADRENERGIK Pemblok α-adrenergik dibedakan menjadi 1. phentolamin Ergot alkaloid : ergotamine. Berinteraksi dengan reseptor khas yaitu obat pemblok α-adrenergik yang memblok efek rangsangan pada α-reseptor dan obat pemblok β-adrenergik yang memnlok efek rangsangan pada β-reseptor  Menghambat enzim yang terlibat pada proses biosintesis norepinefrin. Contoh : obat pemblok saraf adrenergik Mempengaruhi tempat penyimpanan katekolamin. Misal obat yang menghambat enzim dopa-dekarboksilase dan alfa metil tirosin yang menghambat enzim tirosin dekarboksilase   Pelepasan norepinefrin dari tempat penyimpanan pada ujung saraf simpatetik.    4.   Imidazolin : tolazolin. terazosin Arilsulfonamid : tamsulosin Alkaloid indol : indoramin Selektif α2-bloker Alkaloid indol : yohimbin Komponen tetrasiklik : mirtazapin Mekanisme kerja dari pemblok α-adrenergik sebagai berikut : . Contoh : reserpin. 2008) PEMBLOK α. (Siswandono.  3.

Contoh. Pada makalah ini hanya akan membahas mengenai selektif α1-bloker. turunan imidazol. 2008) . Contoh : turunan quinazolin 2. dan turunan quinanzolin Sebagai antagonis non kompetitif terhadap norepinefrin. Sebagai antagonis kompetitif terhadap amindiogenik.1. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Quinazolin    Bagian 4-amino pada cincin quinazolin merupakan dasar dari afinitas α1reseptor Piperasin dapat digantikan dengan bagian heterosiklik lainnya tanpa kehilangan aktivitas Kelompok asil alami mempunyai pengaruh signifikan dalam menentukan farmakokinetiknya. Cintoh : β-haloetilamin Relaksasi secra langsung otot polos arteriola. 3. suatu α1-adrenoreseptoryang khas. Turunan Quinazolin Yang termasuk dalam selektif α1-bloker yaitu turunan quinozolin. turunan benzodioksan. Alkaloid indoetilamin. Mekanisme kerjanya diakibatkan sifat antagonis kompetitif terhadap katekolamin atau norepinefrin. dan memblok rangsangan α1reseptor. (Siswandono. seperti norepinefrin pada reseptor α-adrenergik.

2009) Yang termasuk dalam turunan quinazolin yaitu prazosin. Pada doxazosin.Gambar 5. terdapat bulk substitusi R yang menyebabkan gangguan dalam metabolism menyebabkan durasi kerja lama. dimana komponen ini menjadi lebih hidrofilik. Tabel 1. Data farmakokinetika turunan quinazolin Cincin furan pada prazosin direduksi menjadi cincin tetrahidrofuran (teratozin). Struktur Turunan quinazolin (Ruffly. terazosin. Ketiga senyawa ini digunakan sebagai antihipertensi. karena tetrahidrofuran lebih hidrofilik dibandingkan furan. . dan doxazosin.

Golongan ini dibagi menjadi dua yaitu turunan ariletanolamin dan ariloksipropanolamin. Senyawa β-bloker strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat β-reseptor.PEMBLOK β-ADRENERGIK Senyawa pemblok β-adrenergik disebut juga beta bloker memiliki mekanisme kerja sebagai antagonis kompetitif terhadap noreepinefrin pada β-reseptor. Turunan ariletanolamin Hubungan struktur dan aktivitas ariletanolamin Struktur umum : R CH OH CH2NH C CH3 R CH3 (Ruffly. 2009) Modifikasi tertentu telah digunakan menggunakan struktur dasar isoproterenol dalam usaha mendapatkan senyawa pemblok beta adrenergik yang kuat. 1.4 dihidroksi katekol yang kaya elektron dengan gugus yang juga kaya akan elektron menghasilkan senyawa prometalol dengan aktivitas beta bloker lebih besar disbanding dikloroisopreterenol      Senyawa N. Modifikasi tersebut antara lain :   Mengganti gugus hidroksi katekol dengan Cl menghasilkan dikloroisoproterenol yang mempunyai aktivitas beta bloker Mengganti gugus 3. hidroksi fenetil atau metoksi fenetil ditambahkan pada gugu amin Substituen alkil siklik pada gugus amin lebih baik dibandingkan dengan substituen rantai terbuka Panjang rantai substituen pada amin mungkin diperluas sampai sampai 4 aton C tanpa ujung fenil .N disubstitusi tidak aktif sebagai beta bloker Adanya gugus alfa metil menurunkan aktivitas beta bloker Aktivitas dipertahankan apabila gugus fenetil.

3. 2009) Hubungan Struktur dan Aktivitas ariloksipropanolamin    Kebanyakan derivat seri ini memiliki variasi substitusi cincin fenil dibandingkan cincin naftil Substitusi CH3. Cl. atau NO2 pada cincin disukai pada posisi 2 dan 3 dan hanya sebagian kecil pada posisi 4 Turunan 3.    Penambahan atom C antara cincin naftil dengan gugus lain akan menurunkan aktivitas Perubahan dari posisi alfanafti ke beta naftil akan mempertahankan aktivitas Reduksi salah satu cincin menghasilkan dua analaog tetralin lqin tidqk mempengaruhi aktivitas Mengganti gugus aromatik fenatren dengan gugus antrasen akan menurunkan aktivitas (Siswandono.6-disubstitusi maupun 2.5-disubstitusi mempunyai aktivitas lebih besar dibandingkan turunan 2. OCH3.6-disubstitusi. Turunan ariloksipropanolamin Gambar 6. Struktur turunan ariloksipropanolamin (Ruffly. Diduga hal ini dikarenakan adanya efek halangan ruang terhadap rantai samping  Adanya gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil menunjukkan aktivitas yang cukup baik karena merupakan analog propranolol dengan cincin terbuka. 2008) 2. .

Semua aktivitas biologi dalam penelitian ini dikonversi ke dalam pEC50 (-logEC50 x 109) dalam studi. Semua teknik modeling molekuler dan studi 3D-OSAR ditunjukkan pada Silicon Graphics Fuel R1400 workstation dengan system operasi IRIX6. 3DQSAR dapat dikarakterisasi berhubungan dengah berubahnya dalam magnitude sterik atau elektrostastic sebagai fungsi dari sampel yang dipilih dari set data.. Tiga dimensi struktur β3-AR belum ditemukan dan penyebabkan spesifisitasnya substrat yang luas dari β3 –AR agonis belum diketahui.5 dengan mengunakan software modeling molekuler SYBYL6.67 dan non-cross validated r2ncv dengan nilai 0. Seperti simpatomimetik.9 dari tripos. (Siswandono. Inc. Pada penelitian ini digunakan 47 agonis dan afinitas ikatannya (EC50) pada β3-AR. Sedangkan pada model IIdengan mengunakan 33 komponen nilai r2cv 0.460). Hasil penelitian ini menunjukkan model pertama 3D-QSAR yang menggunakan 30 komponen pada set training menghasilkan nilai r2cv 0.069 dan jumlah komponen optimum 6. Metode 3D-QSAR yang digunakan dalam studi ini berdasarkan Lennard-Jones dan Coulomb yang mengkalkulasi sterik dan property elektrostatik dari struktur 3D seri komponen.540) dan elektrostatik (0.583 dan non-cross validated r2ncv dengan nilai 0. 2008) Contoh : Studi 3D-QSAR pada selektif β3-adrenoreseptor agonis manusia Beta(3)-adrenergik reseptor merupakan G-protein-coupled tujun trans membrane domain reseptor. Harus amina sekunder untuk aktivitas optimal. gugus bulk alifatik seperti tert-butil dan gugus isopropyl normal ditemukan pada fungsi amino.074 dan jumlah komponen optimum 6.993 dengan standar error 0.993 dengan standar error 0. Sedangkat 14 komponen lainnya digunakan sebagai set tes untuk mengevaluasi prediksi kemampuan model pada penelitian.544) dan elektrostatik . Beta(3) adrenoreseptor memiliki peranan dalam mediasi lipolosis jaringan putih adiposa (WAT) dan termogenesis pada jaringan coklat adipose (BAT). steric (0. pada studi ini hanya 33 sebagai set latihan yang strukturnya dan aktivitas biologinya dapat dilihat pada table 1.Sterik (0.

Hal ini mengindikasikan substituent bulkypada posisi meta memiliki afinitas tinggi pada cincin ariloksipropanolamin terhadap aktivitas beta(3) agonis. 16. Komponen 9. Untuk contour map digunakan pemodelan II karena model I memiliki nilai prediksi yang rendah yaitu 0. Hai ini ditemukan pada komponen molekul 21 dan 32 yang memiliki gugus –NHSO2CH3. Hasil terbaik dalam 3D-QSAR yaitu diinterpretasikan bagus sebagai 3D-QSRA elektrostatik dan grafik sterik.sedangkangkan sebaliknya derivative yang tidak mengandung bul atau tidak ada substituent pada cincin aril menunjukkan aktivitas rendah.462. 15.456). Hasil dari peta contour sterik memperlihatkan wilayah hijau pada substituent cincin aril dalam aryloxypropanolamin mengindikasikan subtituen bulk lebih disukai pada posisi meta pada cincin aril yang menhasilkan bioaktivitas tinggi.swilayah merah kecil disamping kontur biru pada posisi para menunjukkan gugus elektronegatif yang esensial untuk aktivitasbiologinya. 10. 17 and 18 (EC50 in the range 30-250 nM) masuk ke wilayah kuning yang mengindikasikan bahwa secara sterik rantai kurang panjang diperlukan untuk aktivitas biologi. Begitupula sebaliknya. Hal ini juga konsisten dengan fakta molekul 21 dan 32 dengan substituen NHSO2CH3 pada posis meta memperlihatkan aktivitas tinggi (EC50 1 nM) dari yang lain. 2005).(0. 14. . Wilayah biru dekat inti aril dari arilloksipropanolamin pada peta kontur memperlihatkan adanya substitusi gugus atau atom dengan elektronegatifan rendah pada posisi meta di cincin aril akan meningkatkan aktivitas. Kesimpulannya dengan 3D QSAR dapat mengidentifikasi wilayah yang penting untuk sterik dan interaksi elektronik. model derivasi menjelaskan dengan baik observasi varian dalam aktivitas dan juga isi penting dalam struktur variasi yang menuju desai baru dan potensi tinggi beta(3)-adrereseptor agonis (Rao. akan memiliki aktivitas rendah apabila berikatan dengan atom klorida..

Conceptual Medicinal Chemistry Adrenergic and Anti-Adrenergic Drugs. 2009. Foye’s Principle of Medicinal Chemistry 6th Edition.. 2008.. Nicholls. ( cited 2011 November 7). Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons Third Edition. Anthony C.usu. Ruffly. W.id/bitstream/123456789/21978/5/Chapter%20I. 3862-3886. a Wolters Kluwer Business.DAFTAR PUSTAKA Lemke. William Zito. Victoria F Roche. .ac. J. Philladelpia : Lippincott William & Wilkins. Med Chem 53. United State : Pharmaceutical Press. Osselton. Kimia Medisinal 2. Antony et al. dan S. Molecular Shape and Medicinal Chemistry : a perspective. Serial online.pdf Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Moffat. Available at : http://repository. Thomas L.. dan Brian Widdo. 2010. David A. Surabaya : Airlangga University Press.