TUGAS KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADREBERDIK DAN ANTI ADRENERGIK

OLEH : NI LUH PUTU ARIASIH NI LUH GEDE LISNIAWATI NI KOMANG ENNY WAHYUNI 0808505020 0808505021 0808505025

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2011

dibagi menjadi 2 : a. Reseptor alfa adrenergik. menaikkan kontraksi jantung alfa 1-adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polosvaskuler. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin. Reseptor beta adrenergik. Alfa-1 adrenergik Menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah. dan sel adiposity. ADRENERGIK Senyawa adrenergik disebut juga dengan adrenomimetik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan respon akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. otot miokardial. kontraksi spincher pada gastro intestinal 2. 2008). platelet. . saluran gastrointestinal. Alfa-2 adrenergik Fungsi dari reseptor ini dapat menginhibisi pelepasan insulin. 2008). otot polos bronkus relaksasi otot polos di gastro intestinal dan bronkus. glukoneogenesis. ginjal. pankreas. adiposit. induksi pelepasan glukagon. Beta 2: terdapat di pembuluh darah. Alfa 2-adrenoreseptor prasinaptik terdapat pada semua organ yang sarafnya dikontrol oleh sistem saraf simpatetik. Alfa 2adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polos vascular. sel hepatosit. Obat adrenergik beraksi pada sel efektor melalui adrenoreseptor yang normalnya diaktifkan oleh norepinefrin atau beraksi pada neuron yang melepaskan neurotransmitter (Lemke. melanosit. Beta 1 : terdapat di jantungmenaikkan heart rate (jumlah denyut jantung per unit waktu).HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADRENERGIK DAN ANTI ADRENERGIK A. dibagi menjadi 2: a. b. dilatasi arteri. dan otot polos mata (Lemke. vasodilatasi otot bronkus (efeknya lebih kecil dibanding beta-2) b. Reseptor adrenergik dibagi menjadi: 1. otot polos skeletal.

2008) Hubungan Struktur dan Aktivitas Adrenergik Struktur Umum : HO HO CH CH R’ (Ruffly. Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut :  Struktur induk fenietilamin . Sisi biokimia yang berbeda untuk aksi obat dalam sistem saraf adrenergik (Lemke.Gambar 1. 2009) NH R 1.

Pada makalah ini akan dibahas HKSA dari imidazolin derivatif α-agonis. dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik..  Adanya substitusi gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan aktivitas afinitas senyawa terhadap β reseptor dan menurunkan aktivitasnya pada α-reseptor. Berdasarkan mekanisme kerjanya. senyawa adrenergik terbagi menjadi tiga kelompok. norepinefrin. oximetazolin). Contoh senyawanya yaitu β-feniletilamin derivatif (epinefrin. dan adrenomimetik yang bekerja campuran.  Pada β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip.  Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer. dan metaproterenol) dan imidazolin derivatif α-agonis (klonidin.  Adanya gugus amino. dapat mengikat reseptor secara serasi melaui ikatan hidrogen atau elektrostatik. yaitu adrenomimetik yang bekerja langsung. Sedangkan pada α-agonis dan α-antagonis kemungkinan mirip kecil karena mereka mengikat pada sisi reseptor yang berbeda. Reseptor yang terlibat disini adalah reseptor α-adrenergik dan β-adrenergik. Imidazolin mungkin . Tiap-tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan aktivitas adrenergik.  Penggantian gugus amino dengan OCH3 akan menghilangkan aktivitas adrenergik.  Substituen 3-hidroksi fenolat pada cincinatau yang lebih baikadalah substituen 3. Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung.4 dihidroksifenolat pada cincin Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil) 2.  Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik. naphazolin. 1. isoproterenol. Adrenomimetik yang bekerja secara langsung mekanisme aksinya yaitu obat ini membentuk kompleks reseptor khas.

2010) . Gambar 2 . Contoh senyawa : Klonidin Hubungan Struktur Aktivitas Klonidin . 2009) Hubungan Sruktur Aktivitas Imidazolin derivatif α-agonis   Optimum jembatan unit (X) biasanya merupakan suatu amino tunggal atau gugus metilen Aktivitas agonis pada α1 dan α2 reseptor ditingkatkan ketika cincin aromatic disubstitusi dengan atom halogen seperti klorida atau gugus alkil lipofilik seperti metil khususnya ketika gugus ini diposisikan pada 2 posisi orto  Gugus lipofilik menyerang cincin fenil pada posisi meta atau para memberikan selektivitas terhadap α1-reseptor dengan mengurangi afinitas pada α2-reseptor. Srtuktur umum imidazolin (Ruffly. Secara struktur imidazolin sebagian besar strukturnya memiliki inti imidazolin heterosiklik yang berhubungan dengan substitusi gugus aromatic melalui beberapa jenis unit jembatan (Nicholls.tidak selektif atau mungkin selektif baik pada α1 atau α2-adrenoreseptor.

klonidin ada dalam bentuk tak terionkan sehingga klonidin dapat melewati SSP (Moffat.Gambar 3. Tekanan darah awalnya akan meningkat akibat aktivitas α1-agonis. Adanya gugus orto-klorida dapat memperbaiki aktivitas dibandingkan gugus orto-metil pada α2-reseptor.6) turun menjadi pKa 8. Obat ini selektif terhadap α2-agonis. Obat ini juga bekerja di reseptor imidazolin dalam SSP untuk mengontrol tekanan darah. Obat ini melati sawar darah otak dan berinteraksi dengan reseptor α2-agonis. akibat klonidin. Dilihat dari struktur klonidin. Klonidin juga memiliki beberapa aktibitas α1-agonis dalam perifer. Struktur klonidin (Ruffly. 2. tt). Adrenomimetik bekerja tidak langsung Mekanisme kerja adrenomimetik tidak langsung yaitu bekerja dengsn melepaskan katekolamin terutama norepinefrin dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik atau menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf.0 karena gugus amino menyerang langsung cincin orto-diklorofenil. Pada pH psikologi ini. Hubungan Struktur Aktivitas Adrenomimetik Bekerja Tidak Langsung Struktur umum : . Kehadiran gugus amino membuat cincin imidazolin bagian dari gugus guanidine. obat ini memiliki substituen lipofilik pada posisi orto di cincin fenil. 2009) Klonidin termasuk prototype dari kelas 2-aminoimidazolin (α2-agonist). pKa basa dari gugus guanidine (pKa 13. Sesungguhnya. Pada cincin aromatiknya disubstitusi oleh atom halogen yaitu klorida.

Mekanisme kerja dari obat ini meliputi .  Gugus hidroksi benzyl atau β-hidroksi alcohol. 2009)   Memiliki gugus fenil. dan oktopamin. Obat yang tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat kurang polar sehingga lebih mudah menembus sawar darah otak dan menunjukkan efek rangsangan saraf pusat yang lebih besar. ANTI ADRENERGIK Obat anti adrenergik atau adrenolitik merupakan golongan obat yang menghambat respon terhadap perangsangan saraf simpatetik. fenilpropanolamin. NH R’ B. yang dapat meningkatkan aktivitas pada pemberian secara oral karena menimbulkan efek halangan ruang terhadap gugus amin dari proses oksidasi oleh enzim monoamine oksidase.R CH β CH CH3 (Ruffly. Adrenomimetik bekerja campuran Adrenomimetik ini dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan adrenoreseptor dan melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau menghambat pemasukan katekolamin. mungkin ada atau tidak. Contoh senyawanya adalah efedrin.  Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik 3.  Kemungkinan mengandung gugus metil pada posisi Cα. Hal ini dapat meningkatkan absorpsi obat pada pemberial secara oral dan meningkatkan penetrasi obat dalam sistem saraf pusat. yang memungkinkan dapat diganti dengan gugus aromatik lain atau gugus alkil dan sikloalkil Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4.

2008) PEMBLOK α.  3. Contoh : reserpin. terazosin Arilsulfonamid : tamsulosin Alkaloid indol : indoramin Selektif α2-bloker Alkaloid indol : yohimbin Komponen tetrasiklik : mirtazapin Mekanisme kerja dari pemblok α-adrenergik sebagai berikut : .ADRENERGIK Pemblok α-adrenergik dibedakan menjadi 1.    4. Non selektif α-bloker    2. phentolamin Ergot alkaloid : ergotamine. (Siswandono. Misal obat yang menghambat enzim dopa-dekarboksilase dan alfa metil tirosin yang menghambat enzim tirosin dekarboksilase   Pelepasan norepinefrin dari tempat penyimpanan pada ujung saraf simpatetik. ergotoksin Miscellaneous : klorpromazin Βeta-haloetilamin : fenoksibenzamin Irreversible α-bloker Selektif α1-bloker Quinazolin : prazosin. Contoh : obat pemblok saraf adrenergik Mempengaruhi tempat penyimpanan katekolamin.   Imidazolin : tolazolin. Berinteraksi dengan reseptor khas yaitu obat pemblok α-adrenergik yang memblok efek rangsangan pada α-reseptor dan obat pemblok β-adrenergik yang memnlok efek rangsangan pada β-reseptor  Menghambat enzim yang terlibat pada proses biosintesis norepinefrin.

Mekanisme kerjanya diakibatkan sifat antagonis kompetitif terhadap katekolamin atau norepinefrin. seperti norepinefrin pada reseptor α-adrenergik. Contoh : turunan quinazolin 2. 3. Pada makalah ini hanya akan membahas mengenai selektif α1-bloker. turunan benzodioksan. Sebagai antagonis kompetitif terhadap amindiogenik. dan turunan quinanzolin Sebagai antagonis non kompetitif terhadap norepinefrin. 2008) . suatu α1-adrenoreseptoryang khas. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Quinazolin    Bagian 4-amino pada cincin quinazolin merupakan dasar dari afinitas α1reseptor Piperasin dapat digantikan dengan bagian heterosiklik lainnya tanpa kehilangan aktivitas Kelompok asil alami mempunyai pengaruh signifikan dalam menentukan farmakokinetiknya. Turunan Quinazolin Yang termasuk dalam selektif α1-bloker yaitu turunan quinozolin.1. dan memblok rangsangan α1reseptor. Cintoh : β-haloetilamin Relaksasi secra langsung otot polos arteriola. Contoh. turunan imidazol. (Siswandono. Alkaloid indoetilamin.

terazosin. Tabel 1. dan doxazosin. Ketiga senyawa ini digunakan sebagai antihipertensi. karena tetrahidrofuran lebih hidrofilik dibandingkan furan. Data farmakokinetika turunan quinazolin Cincin furan pada prazosin direduksi menjadi cincin tetrahidrofuran (teratozin). Pada doxazosin. dimana komponen ini menjadi lebih hidrofilik.Gambar 5. . Struktur Turunan quinazolin (Ruffly. 2009) Yang termasuk dalam turunan quinazolin yaitu prazosin. terdapat bulk substitusi R yang menyebabkan gangguan dalam metabolism menyebabkan durasi kerja lama.

PEMBLOK β-ADRENERGIK Senyawa pemblok β-adrenergik disebut juga beta bloker memiliki mekanisme kerja sebagai antagonis kompetitif terhadap noreepinefrin pada β-reseptor.4 dihidroksi katekol yang kaya elektron dengan gugus yang juga kaya akan elektron menghasilkan senyawa prometalol dengan aktivitas beta bloker lebih besar disbanding dikloroisopreterenol      Senyawa N. Modifikasi tersebut antara lain :   Mengganti gugus hidroksi katekol dengan Cl menghasilkan dikloroisoproterenol yang mempunyai aktivitas beta bloker Mengganti gugus 3. Turunan ariletanolamin Hubungan struktur dan aktivitas ariletanolamin Struktur umum : R CH OH CH2NH C CH3 R CH3 (Ruffly. 1. Golongan ini dibagi menjadi dua yaitu turunan ariletanolamin dan ariloksipropanolamin. hidroksi fenetil atau metoksi fenetil ditambahkan pada gugu amin Substituen alkil siklik pada gugus amin lebih baik dibandingkan dengan substituen rantai terbuka Panjang rantai substituen pada amin mungkin diperluas sampai sampai 4 aton C tanpa ujung fenil . Senyawa β-bloker strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat β-reseptor. 2009) Modifikasi tertentu telah digunakan menggunakan struktur dasar isoproterenol dalam usaha mendapatkan senyawa pemblok beta adrenergik yang kuat.N disubstitusi tidak aktif sebagai beta bloker Adanya gugus alfa metil menurunkan aktivitas beta bloker Aktivitas dipertahankan apabila gugus fenetil.

6-disubstitusi maupun 2.6-disubstitusi. Cl.    Penambahan atom C antara cincin naftil dengan gugus lain akan menurunkan aktivitas Perubahan dari posisi alfanafti ke beta naftil akan mempertahankan aktivitas Reduksi salah satu cincin menghasilkan dua analaog tetralin lqin tidqk mempengaruhi aktivitas Mengganti gugus aromatik fenatren dengan gugus antrasen akan menurunkan aktivitas (Siswandono. OCH3. 2009) Hubungan Struktur dan Aktivitas ariloksipropanolamin    Kebanyakan derivat seri ini memiliki variasi substitusi cincin fenil dibandingkan cincin naftil Substitusi CH3. Turunan ariloksipropanolamin Gambar 6. Diduga hal ini dikarenakan adanya efek halangan ruang terhadap rantai samping  Adanya gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil menunjukkan aktivitas yang cukup baik karena merupakan analog propranolol dengan cincin terbuka. atau NO2 pada cincin disukai pada posisi 2 dan 3 dan hanya sebagian kecil pada posisi 4 Turunan 3. 2008) 2. Struktur turunan ariloksipropanolamin (Ruffly.3.5-disubstitusi mempunyai aktivitas lebih besar dibandingkan turunan 2. .

5 dengan mengunakan software modeling molekuler SYBYL6. Hasil penelitian ini menunjukkan model pertama 3D-QSAR yang menggunakan 30 komponen pada set training menghasilkan nilai r2cv 0.67 dan non-cross validated r2ncv dengan nilai 0.583 dan non-cross validated r2ncv dengan nilai 0.993 dengan standar error 0. Seperti simpatomimetik.993 dengan standar error 0. pada studi ini hanya 33 sebagai set latihan yang strukturnya dan aktivitas biologinya dapat dilihat pada table 1.540) dan elektrostatik (0. Pada penelitian ini digunakan 47 agonis dan afinitas ikatannya (EC50) pada β3-AR.9 dari tripos. (Siswandono.069 dan jumlah komponen optimum 6. Sedangkat 14 komponen lainnya digunakan sebagai set tes untuk mengevaluasi prediksi kemampuan model pada penelitian. 3DQSAR dapat dikarakterisasi berhubungan dengah berubahnya dalam magnitude sterik atau elektrostastic sebagai fungsi dari sampel yang dipilih dari set data. Tiga dimensi struktur β3-AR belum ditemukan dan penyebabkan spesifisitasnya substrat yang luas dari β3 –AR agonis belum diketahui.074 dan jumlah komponen optimum 6. Beta(3) adrenoreseptor memiliki peranan dalam mediasi lipolosis jaringan putih adiposa (WAT) dan termogenesis pada jaringan coklat adipose (BAT). Sedangkan pada model IIdengan mengunakan 33 komponen nilai r2cv 0. Semua aktivitas biologi dalam penelitian ini dikonversi ke dalam pEC50 (-logEC50 x 109) dalam studi. steric (0.Sterik (0. Harus amina sekunder untuk aktivitas optimal. Semua teknik modeling molekuler dan studi 3D-OSAR ditunjukkan pada Silicon Graphics Fuel R1400 workstation dengan system operasi IRIX6.544) dan elektrostatik .460). Metode 3D-QSAR yang digunakan dalam studi ini berdasarkan Lennard-Jones dan Coulomb yang mengkalkulasi sterik dan property elektrostatik dari struktur 3D seri komponen. gugus bulk alifatik seperti tert-butil dan gugus isopropyl normal ditemukan pada fungsi amino. 2008) Contoh : Studi 3D-QSAR pada selektif β3-adrenoreseptor agonis manusia Beta(3)-adrenergik reseptor merupakan G-protein-coupled tujun trans membrane domain reseptor.. Inc.

16.sedangkangkan sebaliknya derivative yang tidak mengandung bul atau tidak ada substituent pada cincin aril menunjukkan aktivitas rendah. Komponen 9. Hal ini mengindikasikan substituent bulkypada posisi meta memiliki afinitas tinggi pada cincin ariloksipropanolamin terhadap aktivitas beta(3) agonis. Untuk contour map digunakan pemodelan II karena model I memiliki nilai prediksi yang rendah yaitu 0.swilayah merah kecil disamping kontur biru pada posisi para menunjukkan gugus elektronegatif yang esensial untuk aktivitasbiologinya.. Hai ini ditemukan pada komponen molekul 21 dan 32 yang memiliki gugus –NHSO2CH3. Hasil terbaik dalam 3D-QSAR yaitu diinterpretasikan bagus sebagai 3D-QSRA elektrostatik dan grafik sterik. 10. .(0. model derivasi menjelaskan dengan baik observasi varian dalam aktivitas dan juga isi penting dalam struktur variasi yang menuju desai baru dan potensi tinggi beta(3)-adrereseptor agonis (Rao. 2005). 17 and 18 (EC50 in the range 30-250 nM) masuk ke wilayah kuning yang mengindikasikan bahwa secara sterik rantai kurang panjang diperlukan untuk aktivitas biologi. Hasil dari peta contour sterik memperlihatkan wilayah hijau pada substituent cincin aril dalam aryloxypropanolamin mengindikasikan subtituen bulk lebih disukai pada posisi meta pada cincin aril yang menhasilkan bioaktivitas tinggi.456). 14.462. Wilayah biru dekat inti aril dari arilloksipropanolamin pada peta kontur memperlihatkan adanya substitusi gugus atau atom dengan elektronegatifan rendah pada posisi meta di cincin aril akan meningkatkan aktivitas. Kesimpulannya dengan 3D QSAR dapat mengidentifikasi wilayah yang penting untuk sterik dan interaksi elektronik. 15. Hal ini juga konsisten dengan fakta molekul 21 dan 32 dengan substituen NHSO2CH3 pada posis meta memperlihatkan aktivitas tinggi (EC50 1 nM) dari yang lain. akan memiliki aktivitas rendah apabila berikatan dengan atom klorida. Begitupula sebaliknya.

.. Anthony C. Surabaya : Airlangga University Press. Ruffly. Available at : http://repository. Med Chem 53. 2008. Conceptual Medicinal Chemistry Adrenergic and Anti-Adrenergic Drugs. 2008. David A. dan Brian Widdo. dan S. 2009. Philladelpia : Lippincott William & Wilkins. Antony et al. Victoria F Roche. Osselton.ac. Moffat.id/bitstream/123456789/21978/5/Chapter%20I. Molecular Shape and Medicinal Chemistry : a perspective.. William Zito. Thomas L.usu.. Serial online. ( cited 2011 November 7).DAFTAR PUSTAKA Lemke. United State : Pharmaceutical Press. Nicholls. Foye’s Principle of Medicinal Chemistry 6th Edition. Kimia Medisinal 2. J. a Wolters Kluwer Business. W. 2010.pdf Siswandono dan Bambang Soekardjo. 3862-3886. Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons Third Edition.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful